药物组合物的制作方法
专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物。
背景技术：
瑞巴派特(Rebamipide)[化学名(士)-2_(4_氯苯甲酰基氨基)-3_(2_喹诺 酮-4-基)丙酸]已知是一种有用的抗溃疡药。此外，瑞巴派特具有增加眼中杯状细胞密度的作用、增加眼中粘液的作用以及增 加泪液的作用，并已知作为治疗干眼症即干眼综合症的试剂(W0 97/013515)。瑞巴派特可溶解于碱性水溶液，但瑞巴派特在中性溶液中的溶解度相当低。另一 方面，高PH值的滴眼剂并不适用于患角膜结膜(keratoconjunctiva)损伤如干眼症的患 者。此外，即使在含瑞巴派特的碱性溶液情况下，瑞巴派特晶体偶尔也会发生沉积，因此认 为开发瑞巴派特含水眼用产品是困难的。WO 97/013515公开了一种含瑞巴派特的中性含水悬浮液。然而，当长时间静置时， 该悬浮液会形成沉淀层。因而，所述悬浮液需要充分摇动以便再次分散。此外，这种悬浮液 产品可能被认为具有一些缺点，例如受到视力模糊的困扰并且当溢漏该悬浮液时在衣服上 留下一些白点，因为该悬浮液产品是一种白色的眼用悬浮液。WO 2008/050896公开了一种含瑞巴派特的含水悬浮液，其中瑞巴派特以细小颗 粒的状态被稳定地分散而且另外地该细小颗粒不会再次聚集。WO 2008/050896中所述含 瑞巴派特的含水悬浮液与上述WO 97/013515的产品相比在悬浮性方面得到改善。然而， WO 2008/050896中的含瑞巴派特的含水悬浮液也需要充分摇动以便再次分散，因为该WO 2008/050896中的悬浮液是一种白色的眼用悬浮液，其中瑞巴派特没有完全溶解，并且当长 期静置时其不能避免形成瑞巴派特的沉淀层。而且，所述缺点，例如受到视力模糊困扰和当 溢漏该悬浮液时在衣服上留下一些白点，在WO 2008/050896中仍然没有得到解决。WO 2006/052018公开了一种含有结晶瑞巴派特的含水悬浮液，其包括以下物质的 混合物选自水溶性聚合物和表面活性剂的至少一种化合物、酸性水溶液、和含瑞巴派特的 水溶性盐的水溶液，其无需被再次分散，具有足够的透明度，并且是不会损害干眼症患者的 角膜结膜的中性悬浮液。然而，WO 2006/052018中的含结晶瑞巴派特的含水悬浮液具有高生产成本的问 题，因为过程中需要一些昂贵的仪器，如高压均化器、胶体磨和声波处理仪，并且制造过程 麻烦、复杂且耗时。一般来说，向常规的眼用试剂添加防腐剂以防止微生物污染。然而，对于患有角膜 疾病如干眼症的患者而言，需要无防腐剂的眼用试剂，因为防腐剂有害于所述患者。已知用 于无防腐剂眼用试剂的容器包括一次性的塑料单剂量单元，以及装有能捕获滴注口周围细 菌的滤器的多次使用容器。然而，上述WO 2008/050896和WO 2006/052018中的含水悬浮液 难以通过所述滤器，因而不能使用所述多次使用容器，其必须使用相对较贵的单剂量单元。因此，希望开发含有瑞巴派特的药物组合物，其无需进行再次分散，具有足够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜(keratoconjimctiva)的中性到弱酸性pH， 以及无需使用昂贵设备、以低成本制备这种药物组合物的方法。
发明内容
(本发明要解决的问题)
本发明的一个目的是提供一种含有瑞巴派特的药物组合物，其无需再次分散，具有足 够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜的中性到弱酸性PH。详细来说，所述药 物组合物是一种眼用组合物(ophthalmic composition)。此外，本发明的一个目的是提供能够不使用昂贵设备、以低成本制备的药物组合 物。(解决问题的手段)
本发明的发明者们为达到上述目的进行了深入研究，之后发现包括(1)瑞巴派 特、⑵氨基糖、和⑶缓冲剂的药物组合物，其不含阳离子，具有良好的再分散性 (re-dispersibility)和提高的透明度。此外，本发明的发明者们还发现本发明的药物组合 物具有抗菌效果。基于所述新发现，完成了本发明。本发明提供药物组合物及其用途，如以下[1]到[8]中所示。[1]药物组合物，包括(1)瑞巴派特、(2)氨基糖(amino sugar)、和(3)缓冲剂， 其不含无机阳离子。[2] [1]的药物组合物，其中所述氨基糖是选自D-葡糖胺和葡甲胺(meglumine)中 的至少一种。[3] [1]或[2]的药物组合物，其中所述缓冲剂是选自硼酸、磷酸和氨基酸中的至 少一种。[4] [1]到[3]任何一项的药物组合物，进一步包括pH调节剂。[5] [1]到[4]任何一项的药物组合物，进一步包括增溶剂。[6] [5]的药物组合物，其中所述增溶剂是选自聚乙烯吡咯烷酮和macrogol中的 至少一种。[7] [1]到[6]任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用药物组合物。[8] [1]到[7]任何一项的药物组合物通过向眼睛局部给药用于治疗干眼症的用 途。本发明的药物组合物是包括(1)瑞巴派特、( 氨基糖、和C3)缓冲剂的组合物， 其不含无机阳离子。所述药物组合物优选配制为含水液体制剂，并且更优选用作眼用药物组合物。本发明药物组合物中瑞巴派特的浓度为大约0. 1 % (W/V)到大约5 % (W/V)，优选 大约0.5 % (W/V)到大约3 % (W/V)，更优选大约1 % (W/V)到大约2 % (W/V)。例如，本 文所使用的"1 % (W/V) 〃是指1 g/100 mL的浓度。本文中使用的阳离子是指无机阳离子，包括例如，一价碱金属阳离子如锂离子、钠 离子、钾离子和铯离子；以及二价碱土金属阳离子如镁离子和钙离子。本文使用的术语“药物组合物不含无机阳离子”意思是“药物组合物基本上不含无 机阳离子”。更详细地说，其是指所述药物组合物中无机阳离子的量少于15 mEq，优选少于1. 5 mEq，更优选少于0. 3 mEq。本文使用的氨基糖包括，例如葡甲胺(即N-甲基-D-葡糖胺)、D-葡糖胺、D-半 乳糖胺、D-甘露糖胺、海藻糖胺(mycosamine)、卡糖胺(kanosamine)、新霉胺C (neosamine C)、N-甲基-L-葡糖胺、碳霉氨基糖(mycaminose)、胞壁酸和链霉胺。在这些氨基糖中，优选的氨基糖是葡甲胺、D-葡糖胺、D-半乳糖胺、D-甘露糖胺、 海藻糖胺、卡糖胺、新霉胺C、N-甲基-L-葡糖胺、碳霉氨基糖、胞壁酸和链霉胺；特别地葡甲 胺和D-葡糖胺是更为优选的。上述氨基糖可以作为单一成分或者由两种或更多种成分组 成的组合使用。本发明药物组合物中所述氨基糖的浓度为，例如大约0. 1 % (W/V)到大约15 % (W/V)，优选大约0. 5 % (W/V)到大约10 % (W/V)，更优选大约1 % (W/V)到大约8 % (W/ V)。本文中使用的缓冲剂包括，例如，酸(其不为阳离子形式)，例如硼酸、磷酸、氨基 酸，以及有机酸；优选使用硼酸和磷酸。上述缓冲剂可以作为单一成分或由两种或更多种成 分组成的组合使用。本发明药物组合物中所述缓冲剂的浓度为，例如大约0.01 % (W/V)到大约4 % (W/V)，优选大约0. 03 % (W/V)到大约3 % (W/V)，更优选大约0. 05 % (W/V)到大约2 % (W/V)。本发明的药物组合物可以任选地包含pH调节剂。所述pH调节剂包括例如，常规 酸(其为不含阳离子的形式)，例如盐酸、乳酸、醋酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸；优选 使用盐酸和柠檬酸。所述PH调节剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组合 使用。本发明的药物组合物可任选地包含等渗剂(isotonic agent)以使得所述药物组 合物与含水眼泪等渗。所述等渗剂优选为无阳离子的等渗剂，其包括用于眼用溶液的常规 试剂，例如甘露糖醇、甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、麦芽糖、蔗糖、山梨醇和葡萄糖，更优选使 用无阳离子的甘油和蔗糖。所述等渗剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组 合使用。本发明的药物组合物可任选地包含增溶剂(solubilizing agent) 0所述增溶 剂包括例如，无阳离子的增溶剂。所述无阳离子的增溶剂包括，例如，聚合物如聚乙烯吡 咯烷酮、macrogol (聚乙二醇)、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素；表面活性剂如聚山梨酯 (polysortate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯；多元醇如聚丙二醇；有机酸 如苯甲酸和山梨酸；氨基酸如藻酸、组氨酸、甘氨酸和赖氨酸；以及黄嘌呤衍生物如咖啡 因。优选的增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮、macrogol、聚乙烯醇、苯甲酸、山梨酸和藻酸；特别地， 更优选的增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮和macrogol。所述增溶剂可以作为单一成分或由两种或 更多种成分组成的组合使用。本文所使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量优选不大于200，000，更优选不大于 40，000。优选的聚乙烯吡咯烷酮包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF,等级 Kollidon 25) :PVP (K-25)，和聚乙烯吡咯烷酮(PVP, BASF,等级Kollidon 17PF) PVP (K-17PF)。瑞巴派特和聚乙烯吡咯烷酮的浓度比优选为20:1 - 1:20，更优选4:1 -1:6。
本文所使用的macrogol的分子量优选不大于50，000，更优选不大于10，000。优 ；^白勺 macrogol ^llf舌{M不P艮于 macrogol 1500>macrogol 4000>macrogol 6000 禾口 macrogol 20000。瑞巴派特和macrogol的浓度比优选为20:1 - 1:20，更优选4:1 - 1:6。在向本发明的组合物添加增溶剂的情况下，增溶剂的浓度范围大致为大约0.01 (W/V) % -大约15 (W/V) %，优选大约0.1 (W/V) % -大约10 (W/V) %，更优选大约0.5 (W/V) % -大约 6 (W/V) %。本发明的药物组合物可任选地包括常规的防腐剂例如季铵盐(例如苯扎氯铵和 苄索氯铵)，葡萄糖酸氯己定，对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙 酯)，以及醇化合物(例如氯丁醇和苯甲醇)；和/或稳定剂例如没有无机阳离子的抗坏血 酸和生育酚。在本发明的药物组合物为含水液体制剂的情况下，pH值为大约3-大约9，优选大 约7-大约9，最优选7. 7-9。本发明组合物中包含的(1)瑞巴派特和( 氨基糖之间的比率取决于在这里所使 用的成分的种类以及所述组合物的制剂类型。每1重量份的( 氨基糖，(1)瑞巴派特的 量是，但不限于，例如，大约0. 01-大约10重量份，优选大约0. 05-大约2重量份，更优选大 约0. 1-大约1. 5重量份，最优选0. 1-1重量份。本发明的一种优选药物组合物为包含(1)瑞巴派特、( 葡甲胺和( 硼酸的药 物组合物，其不包含无机阳离子。一种更优选的药物组合物是包括0.5 % (W/V)到3 % (W/ V)瑞巴派特、0.5 % (W/V)到10 % (W/V)葡甲胺和0.03 % (W/V)到3 % (W/V)硼酸的药 物组合物，其不含无机阳离子。甚至更优选的一种药物组合物是包含1 % (W/V)到2 % (W/ V)瑞巴派特、1 % (W/V)到8 % (W/V)葡甲胺、0.05 % (W/V)到2 % (W/V)硼酸、以及选自 由柠檬酸和盐酸构成的组的PH调节剂的药物组合物，其不含无机阳离子。最优选的药物组合物是上述药物组合物，进一步包含作为增溶剂的聚乙烯吡咯烷 酮。所述增溶剂的浓度优选为0. 5 (W/V) %到6 (W/V)。(本发明的效果)
包含(1)瑞巴派特、( 氨基糖和C3)缓冲剂的本发明药物组合物的透明度可以通过 不含任何无机阳离子而得以提高。本发明的药物组合物无需再次分散，此外其可以配制成 具有足够透明度且呈现中性至弱酸性PH的含水制剂。本发明的药物组合物具有antis印tic效果，因而预期表现出防腐效果。因此，本 发明的含水制剂不需要包含常规的防腐剂(例如季铵盐如苯扎氯铵和苄索氯铵，阳离子化 合物如葡萄糖酸氯己定，对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及 醇化合物如氯丁醇和苯甲醇)。此外，本发明的药物组合物非常稳定，因而无需向其中添加任何稳定剂(例如没 有无机阳离子的抗坏血酸和生育酚)。本发明药物组合物的制造过程可以以低成本实施，不经由任何麻烦的程序，不使 用任何特别的分散/悬浮装置，这在工业上是巨大的优点。本发明的含水眼用产品能够防止施用的患者的不希望的视力模糊，因而预计显著 增强干眼症患者的顺从性(compliance)，并且其使得能够采用在滴注口周围装有无菌滤器 的多次使用容器(其用于无防腐剂的眼用试剂)，因为其能够通过抗菌滤器。因而，本发明将提供很大的医药贡献。此外，本发明的药物组合物具有优异的透明度，因而在溢漏所述组合物时没有在 衣服上造成一些白点的烦恼。
具体实施例方式通过以下实施例来更详细地说明本发明，但本发明不应被理解为限制于此。实施例权利要求
1.药物组合物，其包括(1)瑞巴派特、( 氨基糖、和C3)缓冲剂，其不含无机阳离子。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述氨基糖是选自D-葡糖胺和葡甲胺的至少一种。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述缓冲剂是选自硼酸、磷酸和氨基酸中的至 少一种。
4.权利要求1到3中任何一项的药物组合物，进一步包括pH调节剂。
5.权利要求1到4中任何一项的药物组合物，进一步包括增溶剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述增溶剂是选自聚乙烯吡咯烷酮和macrogol中 的至少一种。
7.权利要求1到6中任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用药物组合物。
8.权利要求1到7中任何一项的药物组合物通过向眼睛局部给药而用于治疗干眼症 的用途。
全文摘要
本发明的一个目的是提供一种含有瑞巴派特的药物组合物，其无需再次分散，具有足够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜的中性到弱酸性pH。本发明的药物组合物包括(1)瑞巴派特、(2)氨基糖、和(3)缓冲剂，其不含无机阳离子。
文档编号A61K47/26GK102099056SQ20098012287
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月19日
发明者石川真一, 角田俊一郎 申请人:大塚制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物。
背景技术：
瑞巴派特(Rebamipide)[化学名(士)-2_(4_氯苯甲酰基氨基)-3_(2_喹诺 酮-4-基)丙酸]已知是一种有用的抗溃疡药。此外，瑞巴派特具有增加眼中杯状细胞密度的作用、增加眼中粘液的作用以及增 加泪液的作用，并已知作为治疗干眼症即干眼综合症的试剂(W0 97/013515)。瑞巴派特可溶解于碱性水溶液，但瑞巴派特在中性溶液中的溶解度相当低。另一 方面，高PH值的滴眼剂并不适用于患角膜结膜(keratoconjunctiva)损伤如干眼症的患 者。此外，即使在含瑞巴派特的碱性溶液情况下，瑞巴派特晶体偶尔也会发生沉积，因此认 为开发瑞巴派特含水眼用产品是困难的。WO 97/013515公开了一种含瑞巴派特的中性含水悬浮液。然而，当长时间静置时， 该悬浮液会形成沉淀层。因而，所述悬浮液需要充分摇动以便再次分散。此外，这种悬浮液 产品可能被认为具有一些缺点，例如受到视力模糊的困扰并且当溢漏该悬浮液时在衣服上 留下一些白点，因为该悬浮液产品是一种白色的眼用悬浮液。WO 2008/050896公开了一种含瑞巴派特的含水悬浮液，其中瑞巴派特以细小颗 粒的状态被稳定地分散而且另外地该细小颗粒不会再次聚集。WO 2008/050896中所述含 瑞巴派特的含水悬浮液与上述WO 97/013515的产品相比在悬浮性方面得到改善。然而， WO 2008/050896中的含瑞巴派特的含水悬浮液也需要充分摇动以便再次分散，因为该WO 2008/050896中的悬浮液是一种白色的眼用悬浮液，其中瑞巴派特没有完全溶解，并且当长 期静置时其不能避免形成瑞巴派特的沉淀层。而且，所述缺点，例如受到视力模糊困扰和当 溢漏该悬浮液时在衣服上留下一些白点，在WO 2008/050896中仍然没有得到解决。WO 2006/052018公开了一种含有结晶瑞巴派特的含水悬浮液，其包括以下物质的 混合物选自水溶性聚合物和表面活性剂的至少一种化合物、酸性水溶液、和含瑞巴派特的 水溶性盐的水溶液，其无需被再次分散，具有足够的透明度，并且是不会损害干眼症患者的 角膜结膜的中性悬浮液。然而，WO 2006/052018中的含结晶瑞巴派特的含水悬浮液具有高生产成本的问 题，因为过程中需要一些昂贵的仪器，如高压均化器、胶体磨和声波处理仪，并且制造过程 麻烦、复杂且耗时。一般来说，向常规的眼用试剂添加防腐剂以防止微生物污染。然而，对于患有角膜 疾病如干眼症的患者而言，需要无防腐剂的眼用试剂，因为防腐剂有害于所述患者。已知用 于无防腐剂眼用试剂的容器包括一次性的塑料单剂量单元，以及装有能捕获滴注口周围细 菌的滤器的多次使用容器。然而，上述WO 2008/050896和WO 2006/052018中的含水悬浮液 难以通过所述滤器，因而不能使用所述多次使用容器，其必须使用相对较贵的单剂量单元。因此，希望开发含有瑞巴派特的药物组合物，其无需进行再次分散，具有足够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜(keratoconjimctiva)的中性到弱酸性pH， 以及无需使用昂贵设备、以低成本制备这种药物组合物的方法。
发明内容
(本发明要解决的问题)
本发明的一个目的是提供一种含有瑞巴派特的药物组合物，其无需再次分散，具有足 够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜的中性到弱酸性PH。详细来说，所述药 物组合物是一种眼用组合物(ophthalmic composition)。此外，本发明的一个目的是提供能够不使用昂贵设备、以低成本制备的药物组合 物。(解决问题的手段)
本发明的发明者们为达到上述目的进行了深入研究，之后发现包括(1)瑞巴派 特、⑵氨基糖、和⑶缓冲剂的药物组合物，其不含阳离子，具有良好的再分散性 (re-dispersibility)和提高的透明度。此外，本发明的发明者们还发现本发明的药物组合 物具有抗菌效果。基于所述新发现，完成了本发明。本发明提供药物组合物及其用途，如以下[1]到[8]中所示。[1]药物组合物，包括(1)瑞巴派特、(2)氨基糖(amino sugar)、和(3)缓冲剂， 其不含无机阳离子。[2] [1]的药物组合物，其中所述氨基糖是选自D-葡糖胺和葡甲胺(meglumine)中 的至少一种。[3] [1]或[2]的药物组合物，其中所述缓冲剂是选自硼酸、磷酸和氨基酸中的至 少一种。[4] [1]到[3]任何一项的药物组合物，进一步包括pH调节剂。[5] [1]到[4]任何一项的药物组合物，进一步包括增溶剂。[6] [5]的药物组合物，其中所述增溶剂是选自聚乙烯吡咯烷酮和macrogol中的 至少一种。[7] [1]到[6]任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用药物组合物。[8] [1]到[7]任何一项的药物组合物通过向眼睛局部给药用于治疗干眼症的用 途。本发明的药物组合物是包括(1)瑞巴派特、( 氨基糖、和C3)缓冲剂的组合物， 其不含无机阳离子。所述药物组合物优选配制为含水液体制剂，并且更优选用作眼用药物组合物。本发明药物组合物中瑞巴派特的浓度为大约0. 1 % (W/V)到大约5 % (W/V)，优选 大约0.5 % (W/V)到大约3 % (W/V)，更优选大约1 % (W/V)到大约2 % (W/V)。例如，本 文所使用的"1 % (W/V) 〃是指1 g/100 mL的浓度。本文中使用的阳离子是指无机阳离子，包括例如，一价碱金属阳离子如锂离子、钠 离子、钾离子和铯离子；以及二价碱土金属阳离子如镁离子和钙离子。本文使用的术语“药物组合物不含无机阳离子”意思是“药物组合物基本上不含无 机阳离子”。更详细地说，其是指所述药物组合物中无机阳离子的量少于15 mEq，优选少于1. 5 mEq，更优选少于0. 3 mEq。本文使用的氨基糖包括，例如葡甲胺(即N-甲基-D-葡糖胺)、D-葡糖胺、D-半 乳糖胺、D-甘露糖胺、海藻糖胺(mycosamine)、卡糖胺(kanosamine)、新霉胺C (neosamine C)、N-甲基-L-葡糖胺、碳霉氨基糖(mycaminose)、胞壁酸和链霉胺。在这些氨基糖中，优选的氨基糖是葡甲胺、D-葡糖胺、D-半乳糖胺、D-甘露糖胺、 海藻糖胺、卡糖胺、新霉胺C、N-甲基-L-葡糖胺、碳霉氨基糖、胞壁酸和链霉胺；特别地葡甲 胺和D-葡糖胺是更为优选的。上述氨基糖可以作为单一成分或者由两种或更多种成分组 成的组合使用。本发明药物组合物中所述氨基糖的浓度为，例如大约0. 1 % (W/V)到大约15 % (W/V)，优选大约0. 5 % (W/V)到大约10 % (W/V)，更优选大约1 % (W/V)到大约8 % (W/ V)。本文中使用的缓冲剂包括，例如，酸(其不为阳离子形式)，例如硼酸、磷酸、氨基 酸，以及有机酸；优选使用硼酸和磷酸。上述缓冲剂可以作为单一成分或由两种或更多种成 分组成的组合使用。本发明药物组合物中所述缓冲剂的浓度为，例如大约0.01 % (W/V)到大约4 % (W/V)，优选大约0. 03 % (W/V)到大约3 % (W/V)，更优选大约0. 05 % (W/V)到大约2 % (W/V)。本发明的药物组合物可以任选地包含pH调节剂。所述pH调节剂包括例如，常规 酸(其为不含阳离子的形式)，例如盐酸、乳酸、醋酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸；优选 使用盐酸和柠檬酸。所述PH调节剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组合 使用。本发明的药物组合物可任选地包含等渗剂(isotonic agent)以使得所述药物组 合物与含水眼泪等渗。所述等渗剂优选为无阳离子的等渗剂，其包括用于眼用溶液的常规 试剂，例如甘露糖醇、甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、麦芽糖、蔗糖、山梨醇和葡萄糖，更优选使 用无阳离子的甘油和蔗糖。所述等渗剂可以作为单一成分或由两种或更多种成分组成的组 合使用。本发明的药物组合物可任选地包含增溶剂(solubilizing agent) 0所述增溶 剂包括例如，无阳离子的增溶剂。所述无阳离子的增溶剂包括，例如，聚合物如聚乙烯吡 咯烷酮、macrogol (聚乙二醇)、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素；表面活性剂如聚山梨酯 (polysortate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯；多元醇如聚丙二醇；有机酸 如苯甲酸和山梨酸；氨基酸如藻酸、组氨酸、甘氨酸和赖氨酸；以及黄嘌呤衍生物如咖啡 因。优选的增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮、macrogol、聚乙烯醇、苯甲酸、山梨酸和藻酸；特别地， 更优选的增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮和macrogol。所述增溶剂可以作为单一成分或由两种或 更多种成分组成的组合使用。本文所使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量优选不大于200，000，更优选不大于 40，000。优选的聚乙烯吡咯烷酮包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF,等级 Kollidon 25) :PVP (K-25)，和聚乙烯吡咯烷酮(PVP, BASF,等级Kollidon 17PF) PVP (K-17PF)。瑞巴派特和聚乙烯吡咯烷酮的浓度比优选为20:1 - 1:20，更优选4:1 -1:6。
本文所使用的macrogol的分子量优选不大于50，000，更优选不大于10，000。优 ；^白勺 macrogol ^llf舌{M不P艮于 macrogol 1500>macrogol 4000>macrogol 6000 禾口 macrogol 20000。瑞巴派特和macrogol的浓度比优选为20:1 - 1:20，更优选4:1 - 1:6。在向本发明的组合物添加增溶剂的情况下，增溶剂的浓度范围大致为大约0.01 (W/V) % -大约15 (W/V) %，优选大约0.1 (W/V) % -大约10 (W/V) %，更优选大约0.5 (W/V) % -大约 6 (W/V) %。本发明的药物组合物可任选地包括常规的防腐剂例如季铵盐(例如苯扎氯铵和 苄索氯铵)，葡萄糖酸氯己定，对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙 酯)，以及醇化合物(例如氯丁醇和苯甲醇)；和/或稳定剂例如没有无机阳离子的抗坏血 酸和生育酚。在本发明的药物组合物为含水液体制剂的情况下，pH值为大约3-大约9，优选大 约7-大约9，最优选7. 7-9。本发明组合物中包含的(1)瑞巴派特和( 氨基糖之间的比率取决于在这里所使 用的成分的种类以及所述组合物的制剂类型。每1重量份的( 氨基糖，(1)瑞巴派特的 量是，但不限于，例如，大约0. 01-大约10重量份，优选大约0. 05-大约2重量份，更优选大 约0. 1-大约1. 5重量份，最优选0. 1-1重量份。本发明的一种优选药物组合物为包含(1)瑞巴派特、( 葡甲胺和( 硼酸的药 物组合物，其不包含无机阳离子。一种更优选的药物组合物是包括0.5 % (W/V)到3 % (W/ V)瑞巴派特、0.5 % (W/V)到10 % (W/V)葡甲胺和0.03 % (W/V)到3 % (W/V)硼酸的药 物组合物，其不含无机阳离子。甚至更优选的一种药物组合物是包含1 % (W/V)到2 % (W/ V)瑞巴派特、1 % (W/V)到8 % (W/V)葡甲胺、0.05 % (W/V)到2 % (W/V)硼酸、以及选自 由柠檬酸和盐酸构成的组的PH调节剂的药物组合物，其不含无机阳离子。最优选的药物组合物是上述药物组合物，进一步包含作为增溶剂的聚乙烯吡咯烷 酮。所述增溶剂的浓度优选为0. 5 (W/V) %到6 (W/V)。(本发明的效果)
包含(1)瑞巴派特、( 氨基糖和C3)缓冲剂的本发明药物组合物的透明度可以通过 不含任何无机阳离子而得以提高。本发明的药物组合物无需再次分散，此外其可以配制成 具有足够透明度且呈现中性至弱酸性PH的含水制剂。本发明的药物组合物具有antis印tic效果，因而预期表现出防腐效果。因此，本 发明的含水制剂不需要包含常规的防腐剂(例如季铵盐如苯扎氯铵和苄索氯铵，阳离子化 合物如葡萄糖酸氯己定，对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及 醇化合物如氯丁醇和苯甲醇)。此外，本发明的药物组合物非常稳定，因而无需向其中添加任何稳定剂(例如没 有无机阳离子的抗坏血酸和生育酚)。本发明药物组合物的制造过程可以以低成本实施，不经由任何麻烦的程序，不使 用任何特别的分散/悬浮装置，这在工业上是巨大的优点。本发明的含水眼用产品能够防止施用的患者的不希望的视力模糊，因而预计显著 增强干眼症患者的顺从性(compliance)，并且其使得能够采用在滴注口周围装有无菌滤器 的多次使用容器(其用于无防腐剂的眼用试剂)，因为其能够通过抗菌滤器。因而，本发明将提供很大的医药贡献。此外，本发明的药物组合物具有优异的透明度，因而在溢漏所述组合物时没有在 衣服上造成一些白点的烦恼。
具体实施例方式通过以下实施例来更详细地说明本发明，但本发明不应被理解为限制于此。实施例权利要求
1.药物组合物，其包括(1)瑞巴派特、( 氨基糖、和C3)缓冲剂，其不含无机阳离子。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述氨基糖是选自D-葡糖胺和葡甲胺的至少一种。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述缓冲剂是选自硼酸、磷酸和氨基酸中的至 少一种。
4.权利要求1到3中任何一项的药物组合物，进一步包括pH调节剂。
5.权利要求1到4中任何一项的药物组合物，进一步包括增溶剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述增溶剂是选自聚乙烯吡咯烷酮和macrogol中 的至少一种。
7.权利要求1到6中任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物是眼用药物组合物。
8.权利要求1到7中任何一项的药物组合物通过向眼睛局部给药而用于治疗干眼症 的用途。
全文摘要
本发明的一个目的是提供一种含有瑞巴派特的药物组合物，其无需再次分散，具有足够的透明度，并呈现不会损伤干眼症患者的角膜结膜的中性到弱酸性pH。本发明的药物组合物包括(1)瑞巴派特、(2)氨基糖、和(3)缓冲剂，其不含无机阳离子。
文档编号A61K47/26GK102099056SQ20098012287
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月19日
发明者石川真一, 角田俊一郎 申请人:大塚制药株式会社
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