决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途的制作方法
专利名称：决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途的制作方法
决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物
中的用途本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备预防因心血管疾病住院 和/或死亡的药物中的用途。2-正丁基-3-[4-(3- 二 -正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并 呋喃，或决奈达隆，及其药学上可接受的盐在欧洲专利EP 0 471 609 Bl中描述。决奈达隆阻断钾、钠和钙通道，而且具有抗肾上腺素能性质。决奈达隆为抗心律失常药，其有效维持出现心房纤维性颤动或心房扑动的患者的
窦性心律。本申请人已经在临床上证明了决奈达隆显著降低具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史的患者的因心血管疾病住院和/或死亡，因为其以安全和有效的方式调节血钾水平 的能力。事实上，由专利申请WO 98/40067和WO 97/34597可知，苯并呋喃衍生物具有下述 用途，其降低下述患者梗塞后的死亡且没有需要抗心律失常治疗的任何节律紊乱，所述患 者为心肌梗塞后左心室功能降低的患者。然而，这些申请未公开也未建议决奈达隆降低具有心房纤维性颤动或心房扑动病 史的患者的因心血管疾病住院和死亡的用途，特别是通过其调节血钾水平的能力。钾是重要的细胞内离子，且在生理上起着重要的作用。具体地，该离子为重要的具有渗透压活性的细胞内离子，并在调节细胞内容量方 面起着重要的作用。恒定和稳定的钾浓度对酶系统的功能、良好的生长和细胞分裂至关重要。钾促进建立细胞膜的静息电位，因此，钾浓度的改变，尤其在细胞外室中钾浓度的 改变，对在神经、肌肉和心系中细胞兴奋性具有作用。已知钾浓度的降低将增加在心室水平的心脏兴奋性过度，其可导致严重的、可能 致命的节律紊乱。已经在不同的临床情况下证明了钾浓度降低的有害作用。例如，在罹患心力衰竭的患者中，钾浓度的降低可导致致命的节律紊乱；已经证明 具有"保钾"作用的利尿剂在该人群中的有益作用。剧烈的体育锻炼的突然停止后而发生的快速钾浓度降低还可成为某些猝死的原 因。在使用抗精神病药治疗的患者的猝死中和在急性戒酒综合征中，已经提到了钾浓 度降低的可能作用。具有低钾摄入的饮食习惯可能导致易感个体猝死，甚至没有任何结构性心脏病 状。致命的心脏兴奋性过度的风险在接受抗心律失常药如索他洛尔(Sotalex )治 疗的患者中尤其显著，所述药物延长了细胞复极化的持续时间。这些药物可能事实上诱导 扭转型室性心动过速(torsade de pointes)，其为严重的和可能致命的室性心动过速。扭转型室性心动过速通过钾浓度降低促发。最后，已经显示钾浓度的降低诱导心房纤维性颤动(Manoach M.，J. MoI. Cell. Cardiol. , 1998,30(6) :A4[8])。使用了利尿剂治疗的患者代表了另一个可能致命的心脏节律紊乱的高风险临床 情况，这些药物除了"保钾"利尿剂外，将患者暴露在钾浓度降低的风险中，且所述药物广 泛处方用于许多适应症，最常见的为动脉高血压，还可见于心力衰竭、肾功能不全、肾病综 合征、肝硬化和青光眼。使用了利尿剂治疗而继发的钾浓度降低并发症可为猝死，尤其在心脏收缩功能受 损或左心室功能紊乱或心肌梗塞后的患者中。因此调节钾浓度起到重要的有益作用，尤其在需要抗心律失常治疗(用于心房纤 维性颤动)和可能具有其它风险因子的患者人群中。至今，治疗中尚无抗心律失常药显示调节血钾水平的作用。心房纤维性颤动(AF)侵袭大约230万北美人群和450万欧盟人群，并因为人群的 老龄化而成为紧迫的日益增长的公众健康关注点。AF是这样的病症，其中心脏的上部心房跳动共济失调和紊乱，导致非常不规律和 快速的节律(即不规则的心跳)。当血液不能完全泵出心房时，其可能蓄积和结块。如果在 心房形成的血液结块离开心脏和阻断脑中动脉时，即导致中风。结果，大约15%的中风来自 AF。AF随着年龄增长愈加频繁，并通常由心脏中与年龄相关的变化、生理或心理压力、 刺激心脏的药物如咖啡因导致，或作为心血管疾病的结果。患者数量预期在接下来20年内 翻番。缺乏合适的管理，AF可导致严重的并发症，例如中风和充血性心力衰竭。已知心房纤维性颤动自身可导致已知为电重构的心脏电参数改变，以及已知为结 构重构的心室结构改变，其倾向于降低患者恢复正常窦性心律的机会。该恶性循环其中" 心房纤维性颤动导致心房纤维性颤动"已经从1990年代起得到了充分证明(Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrialfibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1 ；92 (7) :1%4-68)。其解释了为什么当患者长时间具有心房纤维性颤动时，会发展为 永久性心房纤维性颤动，且很小机会或没有机会从该成为慢性的心律失常中恢复。因此，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的 用途，其中所述的药物用于预防因心血管疾病住院和/或死亡。所述预防因心血管疾病住院和/或死亡是提供给具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史的患者。因此，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因心 血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的 患者中。本发明的一个主题特别为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于通过调节 血钾水平来预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤 动或心房扑动病史的患者中。需要特别注意心血管病死亡，和更需要特别注意猝死，也称为心源性猝死或因心血管原因猝死。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用 途，其每日两次，伴餐给药，用于预防死亡和/或因心血管疾病住院，尤其在具有心房纤维 性颤动或心房扑动病史的患者中。更特别的，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于通过 调节血钾水平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约的因心血 管疾病住院和/或死亡的药物中的用途。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备通过调节血钾水 平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约25%的因心血管疾病住院 和/或心血管病死亡的药物中的用途。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备通过调节血钾水 平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约26%的因心血管疾病住院 和/或猝死的药物中的用途。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐用于制备在具有心房纤 维性颤动或心房扑动病史的患者中预防以下情况的药物中的用途-预防因心血管疾病住院，更具体的预防大约25%因心血管疾病住院，和/或-预防死亡，具体的预防大约15%死亡，更特别的预防大约16%死亡，和/或-预防因心血管病死亡，更特别的预防大约30%因心血管病死亡，和/或-预防因心律失常死亡，更特别的预防大约45%因心律失常死亡，和/或-预防猝死，更特别的预防大约59%猝死。本发明的另一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因 心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有永久性心房纤维性颤动或心房扑 动的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 33%因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有永久性心房纤维性颤动或 心房扑动的患者中。本发明的另一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因 心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史 和结构性心脏病(特别是在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病)的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑
动病史和在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 因心血管疾病住院的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在
稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动
力学情况下的结构性心脏病的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约33%心血管病死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定 的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。所述结构性心脏病可为冠心病和/或局部缺血扩张的心肌病和/或非-局部缺血 扩张的心肌病和/或风湿性瓣膜心脏病和/或非-风湿性瓣膜心脏病和/或肥大性心肌病 和/或LVEF < 45%和/或充血性心力衰竭病史，其中充血性心力衰竭可定义为例如NYHA III级或减少的左心室射血分数低于0. 35。NYHA 是指纽约心脏病协会(New York Heart Association)。请注意充血性心力衰竭为心力衰竭的亚群。因此，本发明的主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因 心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史 和在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭的患者中。在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备 用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心 房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者 中。在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备 用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心 房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0. 35的充 血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 44%因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 32 %因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0. 35的充血性 心力衰竭的患者中。在一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于 预防死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动 力学情况下的充血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 34%死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动 力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 45%患者死亡的药物中的用途，所述患者具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的 血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0. 35的充血性心力衰竭。在一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于 预防充血性心力衰竭恶化或发展的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动 病史的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约22%的NYHA IV级充血性心力衰竭恶化 或发展的药物中的用途。在稳定的血液动力学情况下的心力衰竭患者可定义为在不稳定的血液动力学情 况下不具有心力衰竭的患者。一般而言，在不稳定的血液动力学情况下具有心力衰竭的患者可定义为具有严重 的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭可定义为以下任一项-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-上个月内NYHAIII级，-最近失代偿，其由通过需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利 尿剂治疗，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。因此，本发明还涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于在不具有严重的 心力衰竭的患者中治疗心房纤维性颤动或扑动或用于预防死亡和/或因心血管疾病住院 的药物中的用途。本发明的一个主题还涉及用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维 性颤动或扑动的决奈达隆或其药学上可接受的盐之一，给予治疗量的决奈达隆或其药学上 可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房 纤维性颤动或扑动的决奈达隆或其药学上可接受的盐之一，所述严重的心力衰竭由以下一 项或多项表示a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或 静脉内治疗来表示，g)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗 心力衰竭的住院或静脉内治疗。在另一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一用于治疗 在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动，所述严重的心力衰竭由患者因 NYHA IV级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一用于治疗 在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动，所述严重的心力衰竭由在上个 月内(即给予决奈达隆或其药学上可接受的盐之一前的一个月内)患者因NYHA III级心力衰竭住院来表示。本发明的另一个主题通过提供决奈达隆或其药学上可接受的盐而进行，其中所述 的决奈达隆或其药学上可接受的盐与信息一起提供，所述信息指示，决奈达隆或其药学上 可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动、并且 不具有严重的心力衰竭的患者。在一个实施方案中，所述信息指示，心房纤维性颤动或扑动是非永久性的。在另一 个实施方式中，所述信息指示，心房纤维性颤动或扑动与至少一种风险因子相关。在另一个 实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭 的症状来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由在上个月内因心力 衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由具有在静息状态 时充血性心力衰竭病史或当前症状来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心 力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严 重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式 中，所述信息指示，严重的心力衰竭由患者因心力衰竭住院来表示，所述心力衰竭伴随有最 近失代偿，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗所示。在本发明的一个实施方式中，所述信息包括印刷品，该印刷品告知决奈达隆或其 药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动的病史或当前的心房纤维性颤动或 扑动的患者，所述患者伴随有风险因子但不具有严重的心力衰竭。在另一个实施方式中，所 述印刷材料为标签。术语"提供"包括销售、分配、运输、许诺销售、进口等。请注意"用于治疗的决奈达隆"可理解为决奈达隆在制备用于治疗的药物中的 用途。使用决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗心房纤维性颤动或扑动可能禁忌用于 具有由以下任一项所示的严重的心力衰竭的患者-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-上个月内NYHAIII级，-最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂 治疗，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心房纤维性颤动 或扑动或用于预防死亡和/或因心血管疾病住院的药物中的用途，其中所述的药物禁忌用 于具有由下述任一项所示的严重的心力衰竭的患者-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-上个月内NYHAIII级，-最近失代偿，由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治 疗，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括 向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤(a)决奈达隆或其药学上可接受的盐应处方用于未被诊断为具有严重心力衰竭的 患者；(b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或当前症 状的患者；(C)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者；(d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内在最轻微活动时具有心 力衰竭的症状的患者；和(e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因心力衰竭住院的患 者，(f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因NYHA IV级心力衰竭住院的患 者，(g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因NYHA III级心力衰 竭住院的患者，(h)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力 衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心 剂或利尿剂治疗，(i)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力 衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括 向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次心血管原因住 院或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时 间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因心血管疾病死亡的时 间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因 住院的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和 其它室上性心律失常第一次住院的时间；
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为第一次因心力衰竭恶化 住院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因短暂性缺血事件或 脑中风第一次住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间；1)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组 合终点降低大约M% ；m)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组 合终点降低24. 2% ；η)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病 住院或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；和ο)在参加决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的患者中，有70%不具有心力衰竭。在一个实施方案中，所述信息提供在标签或包装说明书中。本发明还关注制造品，其包括a)包装材料；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐，和c)包含在包装材料中的标签或包装说明书，其指示，决奈达隆或其药学上可接受 的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。在一些实施方式中，所述包装材料指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用 于具有由以下一项或多项所示的严重的心力衰竭的患者a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿由需要住 院或静脉内治疗来表示，g)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿需要用于 治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包 括印刷声明，该印刷声明告知预期的使用者，决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具 有严重的心力衰竭的患者。在一些实施方式中，所述印刷材料告知预期的使用者以下一项或多项a)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由充血性心力衰竭病史或当前症状来表示；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状来表示；和c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由在上个月内因心力衰竭住院来表示，d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由IV级NHYA来表示，e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由上个月内NYHA III级来表示，f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由最近失代偿来表示，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静 脉注射强心剂或利尿剂治疗，g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力衰 竭伴随有最近失代偿，所述失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包 括至少一个选自以下的信息a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因 住院或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时 间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管疾病死亡的 时间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为第一次因心血管原因住 院的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和 其它室上性心律失常第一次住院的时间；g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶 化住院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因短暂性缺血事件或 脑中风第一次住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间，1)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组 合终点降低大约M% ；m)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2% ；η)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病 住院或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；和ο)在参加决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的患者中，有70%不具有心力衰竭。本发明的另一个方法包括治疗具有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者，或具 有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的决奈达 隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。在一个实施方案中，所述患者不具有由选自下述一项或多项所示的严重的心力衰 竭a)在休息时具有充血性心力衰竭病史或最近的症状；b)在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；和c)在上个月内因心力衰竭住院，d)NYHA IV 级，e)上个月内 NYHA III 级，f)最近失代偿，由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂 治疗，g)最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明的另一个方法涉及通过降低患者因心血管疾病住院或死亡的风险来来转 变具有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患 者，其包括给予所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者 不具有严重的心力衰竭。本发明的一个主题为在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中降低因心 血管疾病住院或死亡的风险的方法，所述方法包括向需要的患者伴餐给予决奈达隆或其药 学上可接受的盐，每日两次，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。在临床研究的术语中，预防"因心血管疾病住院或死亡"或"因心血管疾病住院 或因心血管病死亡"或"因心血管疾病住院或猝死"构成所谓的复合标准或组合终点。上文给出的所有百分率对应于平均值。由于利尿剂用于治疗各种病症有效，例如动脉高血压、充血性心力衰竭、肾功能不 全、肾病综合征、肝硬化或青光眼，而广泛处方使用。除了保钾利尿药外，根据利尿剂治疗的一个主要结果为钾排泄增加，其可导致低 钾血症。现在，已知低钾血症增加心脏兴奋性，导致某些患者中室性心律失常和猝死 (Cooper et al. , Circulation,1999,100, pages 1311-1315)。有利地，本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防 因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，所述药物用于具有心房纤维性颤动或心房 扑动病史并且接受利尿剂为基础的治疗的患者中，尤其基于非-保钾利尿药的治疗。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于调节血钾水 平的药物中的用途，尤其用于预防低钾血症，特别在具有心房纤维性颤动或心房扑动的病史的患者和/或接受利尿剂为基础的治疗的患者中。尤其基于非-保钾利尿药的治疗。所述利尿剂选自以Img/天至2g/天的治疗有效剂量给予。在决奈达隆的药学上可接受的盐之中，可注意其盐酸盐。术语"非-保钾利尿药"意指增加钾排泄的利尿剂。术语〃因心血管疾病住院〃是指通过至少一个以下病状导致的住院(Hohnloser et al.，Journal of cardiovascular electrophysiology, January 2008，vol. 19，No. 1， pages 69-73)-与动脉粥样硬化相关，-心肌梗塞或不稳定型心绞痛，-稳定型心绞痛或非典型胸痛，-晕厥，-短暂性缺血事件或脑中风(除了颅内出血)，-心房纤维性颤动和其它室上性心律失常，-非致命的心脏停搏，-室性心律失常，-心血管手术，除了心脏移植，-心脏移植，-植入心脏刺激器(起搏器)、可植入性除颤器(“I⑶〃)或其它心脏装置，-经皮的冠状血管、脑血管或外周血管介入手术，-动脉压的改变(低血压、高血压，除了晕厥)，-心血管感染，-大出血/出血(要求两个或更多血细胞块(bloodcell pellets)或任何颅内出 血)，-肺栓塞或深部静脉血栓形成，-充血性心力衰竭恶化，包括心源性急性肺水肿或呼吸困难。因此，预防因心血管疾病住院可理解为预防因至少一个上述病状的心血管疾病住院。可注意预防因心房纤维性颤动和/或其它室上性心律失常的心血管疾病住院。还可注意预防因短暂性缺血事件或脑中风的心血管疾病住院。因此，本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因 至少一个上述病状如心房纤维性颤动和/或其它室上性心律失常和/或中风的心血管疾病 住院的药物中的用途。术语〃死亡(mortality)“或〃死亡(death)“是等同的，并覆盖由于任何原因 的死亡，不论是因心血管或非-心血管或未知的原因。术语〃因心血管病死亡〃在本发明的上下文内覆盖由于任何心血管原因导致的 死亡(除了由于非-心血管原因死亡的任何死亡)，尤其由心律失常原因的死亡，也称为心 律失常死亡，且更特别地，由心血管原因的猝死，也称为猝死或心源性猝死。因心血管病死亡可由于例如-主动脉壁夹层形成/动脉瘤
-心脏压塞-心源性休克-充血性心力衰竭-心血管经皮介入手术过程或心血管外科手术过程中的死亡-出血(除了心脏压塞)-心肌梗塞或不稳定的心绞痛(包括心肌梗塞并发症，除了心律失常)-肺或外周栓塞-中风-心源性猝死(例如未察觉到的死亡或记录的心搏暂停)-室性心律失常，再分类为扭转型室性心动过速、室性早搏、心室纤维性颤动、室性 心动过速(非-持续性和持续性室性心动过速)，或其它室性心律失常-未知的原因术语"猝死"一般是指在出现新症状的小时内、或在出现新症状后少于1小时， 发生死亡，或无警告的意外死亡。还具体规定下述表述“具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者"、“具有 心房纤维性颤动或扑动病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者"或"具 有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者" 或"具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患者"或"具有阵发性或持续性心房 纤维性颤动或扑动病史的患者或具有当前的阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患 者"或"具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的阵发 性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患者"或"具有阵发性或间歇性心房纤维性颤动或 心房扑动并且具有心房纤维性颤动或心房扑动最近发作的患者，其为窦性心律或将复律 的"或"具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动并且心房纤维性颤动或心房扑 动最近发作的患者，其为窦性心律或将复律的"是指下述患者，所述患者在过去出现过一 次或多次心房纤维性颤动或扑动发作，和/或在使用决奈达隆或其药学上可接受的盐时， 正在罹患心房纤维性颤动或心房扑动。更具体地，该表述是指下述患者，有证据表明所述患 者在开始治疗之前6个月内，既具有心房纤维性颤动或扑动也具有窦性心律。在开始使用 决奈达隆或其药学上可接受的盐时，患者可能为窦性心律，或为心房纤维性颤动或扑动。还将特别规定术语〃持续性〃和〃间歇性〃是等同的。罹患"永久性心房纤维性颤动或扑动"的患者为，在整个给予决奈达隆或其药学 上可接受的盐的期间内，具有以该节律的所有预定的ECG(心电图)的患者。术语〃冠心病(coronary disease)“或〃冠心病(coronary heart disease)“ 是指1)冠状动脉疾病记录的急性心肌梗塞和/或显著(>=70% )冠状动脉狭窄的 病史和/或血管形成术(经皮冠状动脉腔内成形术、在冠状动脉支架植入、冠状动脉旁路搭 桥术等)和/或阳性运动测试和/或阳性心脏灌注的核素扫描(positive nuclear scan of cardiac perfusion)白勺病史2)缺血性扩张型心肌病继发于冠状动脉疾病的临床上显著的左心室扩张当然，可以理解为〃预防因心血管疾病住院和/或死亡〃导致因心血管疾病住院
22和/或死亡的风险降低，或因心血管疾病住院的需要和/或死亡降低。在具有心房纤维性颤动或心房扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤 动或心房扑动的患者中，可注意具有非永久性心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具 有当前的非永久性心房纤维性颤动或扑动的患者。在所述患者中，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中，还可注意 还表现出至少一种以下风险因子的患者-年龄尤其等于或超过70岁，或甚至超过75岁，-高血压，-糖尿病，-脑中风或全身性栓塞的病史，即，既往脑血管意外，-左心房直径大于或等于50mm，例如通过超声心动图测量，-左心室射血分数小于40%，例如通过二维超声图像测量。现在已经在临床上证明了决奈达隆在具有上述的相关风险因子的患者中降低因 心血管疾病住院或死亡的有效性。上述风险因子可定义为心血管风险因子，其与心房纤维性颤动相关。在所述患者，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中，还可注意还 表现出其它风险因子的患者，即至少一种以下病状-高血压，-潜在的结构性心脏病，-心动过速，-冠心病，-非风湿性心脏瓣膜疾病，-缺血导致的扩张型心肌病，-心房纤维性颤动或扑动的消融，例如导管消融或心内膜心肌消融，-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，-心脏瓣膜手术病史，-非-缺血性扩张型心肌病，-肥大性心肌病，-风湿性瓣膜疾病，-持续性室性心动过速，-先天性心脏病，-消融，例如用于心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融，-心室纤维性颤动，和/或至少一个心脏装置，其选自-心脏刺激器，-可植入性除颤器(“ICD")。表述"调节血钾水平"是指防止在所述水平的降低或可能的升高。非-保钾利尿药的主要分类为-噻嗪类利尿剂，
-髓袢利尿剂，-近端利尿剂(proximaldiuretics)(渗透性，碳酸酐酶抑制剂)。对于其治疗用途，决奈达隆和其药学上可接受的盐一般被置入药物组合物中。这些药物组合物包含有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，以及至少一种药 学上可接受的赋形剂。所述药物组合物可伴随食物每日给予一次或两次。决奈达隆每天口服给予的剂量可以达到800mg，分一次或多次服用，例如一次或两次。更具体地，决奈达隆给予的剂量可伴随食物而摄取。更具体地，决奈达隆每天口服给予的剂量可达到800mg，分两次伴餐服用。决奈达隆每天口服给予的剂量可以每天两次的速度，伴餐服用，例如伴随早餐和晚餐。更具体地，两次摄取可包括相同量的决奈达隆。可能存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的；这样的剂量不背离本发明的 内容。根据常规实践，医生根据给药方法、所述患者的体重、病状、体表面积、心输出量和响 应确定适合各患者的剂量。所述赋形剂根据药用剂型和所需的给药方法，从对本领域熟练技术人员已知的常 规赋形剂中选择。在所述用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉注射、局部(topical)、局部(local)、气 管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物，决奈达隆或其盐可以单位给药剂型给予，如与 常规的药用赋形剂混合，在上述情况下给予动物和人。合适的单位给药剂型包括用于口服给药如片剂、软和硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和 口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药剂型，通过吸入的给药剂型，局部、 经皮、皮下、肌内或静脉注射给药剂型，直肠给药剂型，和植入剂。对于局部给药，决奈达隆 和其药学上可接受的盐可用于霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。通过实施例的方式，以片剂形式的决奈达隆或其药学上可接受的盐的单位给药剂 型可对应于以下实施例之一
权利要求
1.决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物伴随食物而摄 入，用于预防死亡和/或因心血管疾病住院。
2.根据权利要求1的用途，其用于制备通过调节血钾水平预防具有心房纤维性颤动或 心房扑动病史的患者死亡和/或因心血管疾病住院的药物。
3.根据权利要求1和2中任一项的用途，其中所述预防死亡和/或因心血管疾病住院 是提供给具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者、或具有当前的心房纤维性颤动或心 房扑动的患者。
4.根据权利要求2和3中任一项的用途，其特征在于，所述患者具有非永久性心房纤维 性颤动或心房扑动病史，或具有当前的、非永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
5.根据权利要求2和3中任一项的用途，其特征在于，所述患者具有阵发性或持续性心 房纤维性颤动或心房扑动最近病史，或具有当前的、阵发性或持续性心房纤维性颤动或心 房扑动。
6.根据权利要求2、3、4和5中任一项的用途，其用于制备用于预防因心血管疾病住院 的药物。
7.根据权利要求2、3、4和5中任一项的用途，其用于制备用于预防死亡的药物。
8.根据权利要求2、3、4、6和7中任一项的用途，其特征在于所述死亡为因心血管病死亡。
9.根据权利要求2、3、4、6、7和8中任一项的用途，其特征在于所述死亡为猝死。
10.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有永久性心房纤维性颤动 或心房扑动。
11.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有结构性心脏病。
12.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有在稳定的血液动力学情 况下的充血性心力衰竭。
13.根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述的在稳定的血液动力学情况下的充 血性心力衰竭定义为NYHA III级。
14.根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述的在稳定的血液动力学情况下的充 血性心力衰竭定义为减少的左心室射血分数低于0. 35。
15.根据上述权利要求中任一项的用途，其用于制备用于预防在具有心房纤维性颤动 或心房扑动病史的患者中充血性心力衰竭恶化或发展的药物。
16.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者不具有严重的心力衰竭。
17.根据权利要求1的用途，其中所述药物禁忌用于具有以下任一项所示的严重心力 衰竭的患者-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即在开始治疗前一个月，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或-在上个月内即在开始治疗前一个月，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-在上个月内NYHA III级，-最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
18.根据上述权利要求中任一项的用途，其用于制备用于预防冠心病的药物。
19.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者接受利尿剂为基础的治疗。
20.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述利尿剂为非-保钾利尿药。
21.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出相关的风险因子。
22.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出至少一种以下 风险因子-年龄， -糖尿病，-脑中风或全身性栓塞的病史， -通过超声心动术测量，左心房直径大于或等于50mm， -通过二维超声术测量，左心室射血分数低于40 %。
23.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出另外的风险因 子，即还表现出至少一种以下病状-高血压，-潜在的结构性心脏病， -心动过速， -冠心病，-非-风湿性心脏瓣膜疾病，-缺血导致的扩张型心肌病，-心房纤维性颤动或扑动的导管消融，-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，-瓣膜手术病史，-非-缺血性扩张型心肌病，-肥大性心肌病，-风湿性瓣膜疾病，-持续性室性心动过速，-先天性心脏病，-心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融， -心室纤维性颤动， 和/或至少一种心脏装置，其选自 -心脏刺激器，-可植入性除颤器(“ICD")。
24.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于决奈达隆每天给予的口服剂量可 达800mg，分一次或多次服用。
25.药物组合物，其具有有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学 上可接受的赋形剂，其用于预防死亡和/或因心血管疾病住院，其中所述的组合物伴随食 物摄入。
26.决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其中所述的药物伴随 食物摄入，用于预防具有心房纤维性颤动或扑动病史的患者、或具有当前的心房纤维性颤 动或扑动的患者中的心房纤维性颤动/扑动。
27.决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其中所述的药物伴随 食物摄入，用于预防具有相关风险因子的患者中的心房纤维性颤动或扑动。
28.决奈达隆或其药学上可接受的盐，其通过给药有效量的决奈达隆或药学上可接受 的盐，用于治疗不具有严重的心力衰竭的患者中的心房纤维性颤动或扑动。
29.根据权利要求观的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭 通过以下一项或多项来表示a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHAIII级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉 内治疗来表示。
30.根据权利要求观的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭 由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
31.根据权利要求观的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭 由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
32.提供决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法，其中所述的决奈达隆或其药学上可 接受的盐与以下信息一起提供，该信息指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐适用于具有 心房纤维性颤动或扑动最近病史且不具有严重的心力衰竭的患者，或者具有当前的心房纤 维性颤动或扑动且不具有严重的心力衰竭的患者。
33.根据权利要求32的方法，其中所述信息指示所述心房纤维性颤动或扑动为非永久 性的。
34.根据权利要求32或权利要求33中任一项的方法，其中所述信息指示所述心房纤维 性颤动或扑动与至少一种风险因子相关。
35.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示严重的心力衰竭通过以 下一项或多项来表示a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHAIII级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉 内治疗来表示。
36.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示，严重的心力衰竭由患 者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
37.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示，严重的心力衰竭由患 者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
38.根据权利要求32至37中任一项的方法，其中所述信息包括印刷品，其告知决奈达 隆或其药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动最近病史且具有相关风险因 子但不具有严重的心力衰竭的患者，或具有当前的心房纤维性颤动或扑动且具有风险因子 但不具有严重的心力衰竭的患者。
39.根据权利要求38的方法，其中所述的印刷品为标签。
40.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达 至少一个以下信息的步骤(a)决奈达隆或其药学上可接受的盐应处方用于未被诊断为具有严重的心力衰竭的患者；(b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或当前症状的 患者；(c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者；(d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内在最轻微活动时具有心力衰 竭的症状的患者；和(e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因心力衰竭住院的患者，(f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因NYHAIV级心力衰竭住院的患者，(g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因NYHAIII级心力衰竭住 院的患者，(h)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，该心力衰竭 伴随有最近失代偿，该最近失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，(i)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，该心力衰竭 伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
41.制造品，其包括a)包装材料；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐，和c)包含在包装材料内的标签或包装说明书，其指示决奈达隆或其药学上可接受的盐禁 忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
42.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的 盐禁忌用于具有以下一项或多项所示的严重心力衰竭的患者a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHAIII级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉 内治疗来表示，g)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
43.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的 盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭 住院来表示。
44.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的 盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III 级心力衰竭住院来表示。
45.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括印刷声明，其 告知预期的使用者决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
46.根据权利要求45的药物包，其中所述印刷声明告知预期的使用者以下一项或多项a)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由充血性心力衰竭病史或当前症状来表示；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状来表示；和c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由在上个月内因心力衰竭住院来表示，d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由IV级NHYA来表示，e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由在上个月内NYHA III级来表示，f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由最近失代偿来表示，该失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，该心力衰竭伴随 有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
47.降低患者风险的方法，所述风险为死亡、因心脏疾病住院或其组合，所述方法包括 向所述患者伴随食物给药有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47的方法，其中所述的患者具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前 的心房纤维性颤动或扑动。
49.调节具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动的患者的血 钾水平的方法，所述方法包括向所述患者伴随食物给药决奈达隆或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求47至49中任一项的方法，其中所述的患者具有非永久性心房纤维性 颤动或心房扑动病史，或当前的非永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
51.根据权利要求47至49中任一项的方法，其中所述的患者具有阵发性或持续性心房 纤维性颤动或心房扑动的最近病史，或当前的、阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑 动。
52.根据权利要求47至51中任一项的方法，其中决奈达隆或其药学上可接受的盐的给 药预防因心血管疾病住院。
53.根据权利要求47至51中任一项的方法，其中所述死亡为因心血管病死亡。
54.根据权利要求47至51和53中任一项的方法，其中所述死亡为猝死。
55.根据权利要求47至49和52至M中任一项的方法，其中所述的患者具有永久性心 房纤维性颤动或心房扑动。
56.根据权利要求47至55中任一项的方法，其中所述的患者具有结构性心脏病。
57.根据权利要求47至56中任一项的方法，其中所述的患者具有在稳定的血液动力学 情况下的充血性心力衰竭。
58.根据权利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定义为在稳定的血液动力学情 况下的NYHA III级。
59.根据权利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定义为在稳定的血液动力学情 况下的减少的左心室射血分数低于0. 35。
60.预防在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或当前的心房纤维性颤动或心 房扑动的患者中的充血性心力衰竭恶化或发展的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有 效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
61.预防在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或当前的心房纤维性颤动或心 房扑动的患者中的冠心病的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其 药学上可接受的盐。
62.根据权利要求47至61中任一项的方法，其中所述的患者还接受以利尿剂为基础的治疗。
63.根据权利要求62的方法，其中所述的利尿剂为非-保钾利尿药。
64.根据权利要求47至63中任一项的方法，其中所述患者还表现出相关的风险因子。
65.根据权利要求47至64中任一项的方法，其中所述患者还表现出至少一种选自以下 的风险因子-年龄， -糖尿病，-脑中风或全身性栓塞的病史，-通过超声心动术测量，左心房直径大于或等于50mm，和 -通过二维超声术测量，左心室射血分数低于40 %。
66.根据权利要求47至65中任一项的方法，其中所述患者还表现出至少一种选自以下 的风险因子-高血压，-潜在的结构性心脏病， -心动过速， -冠心病，-非风湿性心脏瓣膜疾病，-缺血导致的扩张型心肌病，-心房纤维性颤动或扑动的导管消融，-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，-瓣膜手术病史，-非-缺血性扩张型心肌病，-肥大性心肌病， -风湿性瓣膜疾病， -持续性室性心动过速， -先天性心脏病，-心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融，和 -心室纤维性颤动， 和/或至少一种心脏装置，其选自 -心脏刺激器，-和可植入除颤器(“ICD")。
67.根据权利要求47至66中任一项的方法，其中以碱形式测量，决奈达隆每天口服给 药的剂量小于或等于800mg，且分一次或多次服用。
68.治疗具有心房纤维性颤动或心房扑动最近病史的患者或当前的心房纤维性颤动或 心房扑动的患者的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可 接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
69.根据权利要求68的方法，其中所述的严重的心脏病通过以下一项或多项来表示a)具有在静息状态时充血性心力衰竭病史，或当前的症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；和c)在上个月内因心力衰竭住院，d)NYHAIV 级，e)上个月内NYHAIII级，f)最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，g)最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
70.通过降低具有心房纤维性颤动或扑动的最近病史的患者或具有当前的心房纤维性 颤动或扑动的患者的因心血管疾病住院或死亡的风险来转变所述患者的方法，该方法包括 给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重 的心力衰竭。
71.降低患者的因心血管疾病住院或死亡的风险的方法，所述患者具有心房纤维性颤 动或扑动病史，所述方法包括向需要的患者伴餐给予决奈达隆或其药学上可接受的盐，每 日两次，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
72.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达 至少一个选自以下的信息的步骤a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因住院 或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管疾病死亡的时间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因住院 的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它 室上性心律失常第一次住院的时间；g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶化住 院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因短暂性缺血事件 或脑中风住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间。
73.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达 至少一个选自以下的信息的步骤a.决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低大约；b.决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低24. 2% ；c.决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院 或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；d.当与使用安慰剂相比较时，使用决奈达隆的住院总持续时间较短；e.具有基线水平的NYHAIII级心力衰竭的患者显示，因心血管疾病住院或死亡降低；f.当与安慰剂组相比较时，决奈达隆或其药学上可接受的盐组因心力衰竭住院的风险 较低。
74.根据权利要求72或73中的方法，其中所述信息在标签或包装说明书中提供。
75.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括至少一个选 自以下的信息a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因住院 或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管死亡的时间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因住院 的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它 室上性心律失常第一次住院的时间；g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶化住 院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因短暂性缺血事件 或脑中风住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间。
76.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括至少一个选 自以下的信息a)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低大约；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低24. 2% ；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院 或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；d)当与使用安慰剂相比较时，使用决奈达隆的住院总持续时间较短；e)具有基线水平的NYHAIII级心力衰竭的患者显示，因心血管疾病住院或死亡降低；f)当与安慰剂组相比较时，决奈达隆或其药学上可接受的盐组因心力衰竭住院的风险 较低。
全文摘要
决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途。
文档编号A61K31/343GK102065855SQ200980122924
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月16日 优先权日2008年4月17日
发明者克里斯托夫·高丁, 戴维·拉德齐克, 纳西拉·哈姆达尼, 马丁·范艾克尔斯 申请人:赛诺菲-安万特
决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物
中的用途本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备预防因心血管疾病住院 和/或死亡的药物中的用途。2-正丁基-3-[4-(3- 二 -正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并 呋喃，或决奈达隆，及其药学上可接受的盐在欧洲专利EP 0 471 609 Bl中描述。决奈达隆阻断钾、钠和钙通道，而且具有抗肾上腺素能性质。决奈达隆为抗心律失常药，其有效维持出现心房纤维性颤动或心房扑动的患者的
窦性心律。本申请人已经在临床上证明了决奈达隆显著降低具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史的患者的因心血管疾病住院和/或死亡，因为其以安全和有效的方式调节血钾水平 的能力。事实上，由专利申请WO 98/40067和WO 97/34597可知，苯并呋喃衍生物具有下述 用途，其降低下述患者梗塞后的死亡且没有需要抗心律失常治疗的任何节律紊乱，所述患 者为心肌梗塞后左心室功能降低的患者。然而，这些申请未公开也未建议决奈达隆降低具有心房纤维性颤动或心房扑动病 史的患者的因心血管疾病住院和死亡的用途，特别是通过其调节血钾水平的能力。钾是重要的细胞内离子，且在生理上起着重要的作用。具体地，该离子为重要的具有渗透压活性的细胞内离子，并在调节细胞内容量方 面起着重要的作用。恒定和稳定的钾浓度对酶系统的功能、良好的生长和细胞分裂至关重要。钾促进建立细胞膜的静息电位，因此，钾浓度的改变，尤其在细胞外室中钾浓度的 改变，对在神经、肌肉和心系中细胞兴奋性具有作用。已知钾浓度的降低将增加在心室水平的心脏兴奋性过度，其可导致严重的、可能 致命的节律紊乱。已经在不同的临床情况下证明了钾浓度降低的有害作用。例如，在罹患心力衰竭的患者中，钾浓度的降低可导致致命的节律紊乱；已经证明 具有"保钾"作用的利尿剂在该人群中的有益作用。剧烈的体育锻炼的突然停止后而发生的快速钾浓度降低还可成为某些猝死的原 因。在使用抗精神病药治疗的患者的猝死中和在急性戒酒综合征中，已经提到了钾浓 度降低的可能作用。具有低钾摄入的饮食习惯可能导致易感个体猝死，甚至没有任何结构性心脏病 状。致命的心脏兴奋性过度的风险在接受抗心律失常药如索他洛尔(Sotalex )治 疗的患者中尤其显著，所述药物延长了细胞复极化的持续时间。这些药物可能事实上诱导 扭转型室性心动过速(torsade de pointes)，其为严重的和可能致命的室性心动过速。扭转型室性心动过速通过钾浓度降低促发。最后，已经显示钾浓度的降低诱导心房纤维性颤动(Manoach M.，J. MoI. Cell. Cardiol. , 1998,30(6) :A4[8])。使用了利尿剂治疗的患者代表了另一个可能致命的心脏节律紊乱的高风险临床 情况，这些药物除了"保钾"利尿剂外，将患者暴露在钾浓度降低的风险中，且所述药物广 泛处方用于许多适应症，最常见的为动脉高血压，还可见于心力衰竭、肾功能不全、肾病综 合征、肝硬化和青光眼。使用了利尿剂治疗而继发的钾浓度降低并发症可为猝死，尤其在心脏收缩功能受 损或左心室功能紊乱或心肌梗塞后的患者中。因此调节钾浓度起到重要的有益作用，尤其在需要抗心律失常治疗(用于心房纤 维性颤动)和可能具有其它风险因子的患者人群中。至今，治疗中尚无抗心律失常药显示调节血钾水平的作用。心房纤维性颤动(AF)侵袭大约230万北美人群和450万欧盟人群，并因为人群的 老龄化而成为紧迫的日益增长的公众健康关注点。AF是这样的病症，其中心脏的上部心房跳动共济失调和紊乱，导致非常不规律和 快速的节律(即不规则的心跳)。当血液不能完全泵出心房时，其可能蓄积和结块。如果在 心房形成的血液结块离开心脏和阻断脑中动脉时，即导致中风。结果，大约15%的中风来自 AF。AF随着年龄增长愈加频繁，并通常由心脏中与年龄相关的变化、生理或心理压力、 刺激心脏的药物如咖啡因导致，或作为心血管疾病的结果。患者数量预期在接下来20年内 翻番。缺乏合适的管理，AF可导致严重的并发症，例如中风和充血性心力衰竭。已知心房纤维性颤动自身可导致已知为电重构的心脏电参数改变，以及已知为结 构重构的心室结构改变，其倾向于降低患者恢复正常窦性心律的机会。该恶性循环其中" 心房纤维性颤动导致心房纤维性颤动"已经从1990年代起得到了充分证明(Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrialfibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1 ；92 (7) :1%4-68)。其解释了为什么当患者长时间具有心房纤维性颤动时，会发展为 永久性心房纤维性颤动，且很小机会或没有机会从该成为慢性的心律失常中恢复。因此，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的 用途，其中所述的药物用于预防因心血管疾病住院和/或死亡。所述预防因心血管疾病住院和/或死亡是提供给具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史的患者。因此，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因心 血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的 患者中。本发明的一个主题特别为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于通过调节 血钾水平来预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤 动或心房扑动病史的患者中。需要特别注意心血管病死亡，和更需要特别注意猝死，也称为心源性猝死或因心血管原因猝死。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用 途，其每日两次，伴餐给药，用于预防死亡和/或因心血管疾病住院，尤其在具有心房纤维 性颤动或心房扑动病史的患者中。更特别的，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于通过 调节血钾水平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约的因心血 管疾病住院和/或死亡的药物中的用途。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备通过调节血钾水 平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约25%的因心血管疾病住院 和/或心血管病死亡的药物中的用途。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备通过调节血钾水 平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约26%的因心血管疾病住院 和/或猝死的药物中的用途。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐用于制备在具有心房纤 维性颤动或心房扑动病史的患者中预防以下情况的药物中的用途-预防因心血管疾病住院，更具体的预防大约25%因心血管疾病住院，和/或-预防死亡，具体的预防大约15%死亡，更特别的预防大约16%死亡，和/或-预防因心血管病死亡，更特别的预防大约30%因心血管病死亡，和/或-预防因心律失常死亡，更特别的预防大约45%因心律失常死亡，和/或-预防猝死，更特别的预防大约59%猝死。本发明的另一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因 心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有永久性心房纤维性颤动或心房扑 动的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 33%因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有永久性心房纤维性颤动或 心房扑动的患者中。本发明的另一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因 心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史 和结构性心脏病(特别是在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病)的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑
动病史和在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 因心血管疾病住院的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在
稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动
力学情况下的结构性心脏病的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约33%心血管病死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定 的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。所述结构性心脏病可为冠心病和/或局部缺血扩张的心肌病和/或非-局部缺血 扩张的心肌病和/或风湿性瓣膜心脏病和/或非-风湿性瓣膜心脏病和/或肥大性心肌病 和/或LVEF < 45%和/或充血性心力衰竭病史，其中充血性心力衰竭可定义为例如NYHA III级或减少的左心室射血分数低于0. 35。NYHA 是指纽约心脏病协会(New York Heart Association)。请注意充血性心力衰竭为心力衰竭的亚群。因此，本发明的主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因 心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史 和在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭的患者中。在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备 用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心 房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者 中。在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备 用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心 房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0. 35的充 血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 44%因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 32 %因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑 动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0. 35的充血性 心力衰竭的患者中。在一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于 预防死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动 力学情况下的充血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 34%死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动 力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约 45%患者死亡的药物中的用途，所述患者具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的 血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0. 35的充血性心力衰竭。在一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于 预防充血性心力衰竭恶化或发展的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动 病史的患者中。更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约22%的NYHA IV级充血性心力衰竭恶化 或发展的药物中的用途。在稳定的血液动力学情况下的心力衰竭患者可定义为在不稳定的血液动力学情 况下不具有心力衰竭的患者。一般而言，在不稳定的血液动力学情况下具有心力衰竭的患者可定义为具有严重 的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭可定义为以下任一项-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-上个月内NYHAIII级，-最近失代偿，其由通过需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利 尿剂治疗，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。因此，本发明还涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于在不具有严重的 心力衰竭的患者中治疗心房纤维性颤动或扑动或用于预防死亡和/或因心血管疾病住院 的药物中的用途。本发明的一个主题还涉及用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维 性颤动或扑动的决奈达隆或其药学上可接受的盐之一，给予治疗量的决奈达隆或其药学上 可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房 纤维性颤动或扑动的决奈达隆或其药学上可接受的盐之一，所述严重的心力衰竭由以下一 项或多项表示a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或 静脉内治疗来表示，g)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗 心力衰竭的住院或静脉内治疗。在另一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一用于治疗 在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动，所述严重的心力衰竭由患者因 NYHA IV级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一用于治疗 在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动，所述严重的心力衰竭由在上个 月内(即给予决奈达隆或其药学上可接受的盐之一前的一个月内)患者因NYHA III级心力衰竭住院来表示。本发明的另一个主题通过提供决奈达隆或其药学上可接受的盐而进行，其中所述 的决奈达隆或其药学上可接受的盐与信息一起提供，所述信息指示，决奈达隆或其药学上 可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动、并且 不具有严重的心力衰竭的患者。在一个实施方案中，所述信息指示，心房纤维性颤动或扑动是非永久性的。在另一 个实施方式中，所述信息指示，心房纤维性颤动或扑动与至少一种风险因子相关。在另一个 实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭 的症状来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由在上个月内因心力 衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由具有在静息状态 时充血性心力衰竭病史或当前症状来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心 力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严 重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式 中，所述信息指示，严重的心力衰竭由患者因心力衰竭住院来表示，所述心力衰竭伴随有最 近失代偿，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗所示。在本发明的一个实施方式中，所述信息包括印刷品，该印刷品告知决奈达隆或其 药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动的病史或当前的心房纤维性颤动或 扑动的患者，所述患者伴随有风险因子但不具有严重的心力衰竭。在另一个实施方式中，所 述印刷材料为标签。术语"提供"包括销售、分配、运输、许诺销售、进口等。请注意"用于治疗的决奈达隆"可理解为决奈达隆在制备用于治疗的药物中的 用途。使用决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗心房纤维性颤动或扑动可能禁忌用于 具有由以下任一项所示的严重的心力衰竭的患者-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-上个月内NYHAIII级，-最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂 治疗，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心房纤维性颤动 或扑动或用于预防死亡和/或因心血管疾病住院的药物中的用途，其中所述的药物禁忌用 于具有由下述任一项所示的严重的心力衰竭的患者-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-上个月内NYHAIII级，-最近失代偿，由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治 疗，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括 向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤(a)决奈达隆或其药学上可接受的盐应处方用于未被诊断为具有严重心力衰竭的 患者；(b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或当前症 状的患者；(C)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者；(d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内在最轻微活动时具有心 力衰竭的症状的患者；和(e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因心力衰竭住院的患 者，(f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因NYHA IV级心力衰竭住院的患 者，(g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因NYHA III级心力衰 竭住院的患者，(h)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力 衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心 剂或利尿剂治疗，(i)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力 衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括 向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次心血管原因住 院或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时 间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因心血管疾病死亡的时 间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因 住院的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和 其它室上性心律失常第一次住院的时间；
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为第一次因心力衰竭恶化 住院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因短暂性缺血事件或 脑中风第一次住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间；1)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组 合终点降低大约M% ；m)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组 合终点降低24. 2% ；η)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病 住院或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；和ο)在参加决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的患者中，有70%不具有心力衰竭。在一个实施方案中，所述信息提供在标签或包装说明书中。本发明还关注制造品，其包括a)包装材料；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐，和c)包含在包装材料中的标签或包装说明书，其指示，决奈达隆或其药学上可接受 的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。在一些实施方式中，所述包装材料指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用 于具有由以下一项或多项所示的严重的心力衰竭的患者a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿由需要住 院或静脉内治疗来表示，g)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿需要用于 治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包 括印刷声明，该印刷声明告知预期的使用者，决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具 有严重的心力衰竭的患者。在一些实施方式中，所述印刷材料告知预期的使用者以下一项或多项a)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由充血性心力衰竭病史或当前症状来表示；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状来表示；和c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由在上个月内因心力衰竭住院来表示，d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由IV级NHYA来表示，e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由上个月内NYHA III级来表示，f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严 重的心力衰竭由最近失代偿来表示，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静 脉注射强心剂或利尿剂治疗，g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力衰 竭伴随有最近失代偿，所述失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明还涉及包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包 括至少一个选自以下的信息a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因 住院或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时 间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管疾病死亡的 时间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为第一次因心血管原因住 院的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和 其它室上性心律失常第一次住院的时间；g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶 化住院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住 院的时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因短暂性缺血事件或 脑中风第一次住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间，1)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组 合终点降低大约M% ；m)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2% ；η)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病 住院或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；和ο)在参加决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的患者中，有70%不具有心力衰竭。本发明的另一个方法包括治疗具有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者，或具 有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的决奈达 隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。在一个实施方案中，所述患者不具有由选自下述一项或多项所示的严重的心力衰 竭a)在休息时具有充血性心力衰竭病史或最近的症状；b)在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；和c)在上个月内因心力衰竭住院，d)NYHA IV 级，e)上个月内 NYHA III 级，f)最近失代偿，由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂 治疗，g)最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。本发明的另一个方法涉及通过降低患者因心血管疾病住院或死亡的风险来来转 变具有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患 者，其包括给予所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者 不具有严重的心力衰竭。本发明的一个主题为在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中降低因心 血管疾病住院或死亡的风险的方法，所述方法包括向需要的患者伴餐给予决奈达隆或其药 学上可接受的盐，每日两次，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。在临床研究的术语中，预防"因心血管疾病住院或死亡"或"因心血管疾病住院 或因心血管病死亡"或"因心血管疾病住院或猝死"构成所谓的复合标准或组合终点。上文给出的所有百分率对应于平均值。由于利尿剂用于治疗各种病症有效，例如动脉高血压、充血性心力衰竭、肾功能不 全、肾病综合征、肝硬化或青光眼，而广泛处方使用。除了保钾利尿药外，根据利尿剂治疗的一个主要结果为钾排泄增加，其可导致低 钾血症。现在，已知低钾血症增加心脏兴奋性，导致某些患者中室性心律失常和猝死 (Cooper et al. , Circulation,1999,100, pages 1311-1315)。有利地，本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防 因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，所述药物用于具有心房纤维性颤动或心房 扑动病史并且接受利尿剂为基础的治疗的患者中，尤其基于非-保钾利尿药的治疗。本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于调节血钾水 平的药物中的用途，尤其用于预防低钾血症，特别在具有心房纤维性颤动或心房扑动的病史的患者和/或接受利尿剂为基础的治疗的患者中。尤其基于非-保钾利尿药的治疗。所述利尿剂选自以Img/天至2g/天的治疗有效剂量给予。在决奈达隆的药学上可接受的盐之中，可注意其盐酸盐。术语"非-保钾利尿药"意指增加钾排泄的利尿剂。术语〃因心血管疾病住院〃是指通过至少一个以下病状导致的住院(Hohnloser et al.，Journal of cardiovascular electrophysiology, January 2008，vol. 19，No. 1， pages 69-73)-与动脉粥样硬化相关，-心肌梗塞或不稳定型心绞痛，-稳定型心绞痛或非典型胸痛，-晕厥，-短暂性缺血事件或脑中风(除了颅内出血)，-心房纤维性颤动和其它室上性心律失常，-非致命的心脏停搏，-室性心律失常，-心血管手术，除了心脏移植，-心脏移植，-植入心脏刺激器(起搏器)、可植入性除颤器(“I⑶〃)或其它心脏装置，-经皮的冠状血管、脑血管或外周血管介入手术，-动脉压的改变(低血压、高血压，除了晕厥)，-心血管感染，-大出血/出血(要求两个或更多血细胞块(bloodcell pellets)或任何颅内出 血)，-肺栓塞或深部静脉血栓形成，-充血性心力衰竭恶化，包括心源性急性肺水肿或呼吸困难。因此，预防因心血管疾病住院可理解为预防因至少一个上述病状的心血管疾病住院。可注意预防因心房纤维性颤动和/或其它室上性心律失常的心血管疾病住院。还可注意预防因短暂性缺血事件或脑中风的心血管疾病住院。因此，本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因 至少一个上述病状如心房纤维性颤动和/或其它室上性心律失常和/或中风的心血管疾病 住院的药物中的用途。术语〃死亡(mortality)“或〃死亡(death)“是等同的，并覆盖由于任何原因 的死亡，不论是因心血管或非-心血管或未知的原因。术语〃因心血管病死亡〃在本发明的上下文内覆盖由于任何心血管原因导致的 死亡(除了由于非-心血管原因死亡的任何死亡)，尤其由心律失常原因的死亡，也称为心 律失常死亡，且更特别地，由心血管原因的猝死，也称为猝死或心源性猝死。因心血管病死亡可由于例如-主动脉壁夹层形成/动脉瘤
-心脏压塞-心源性休克-充血性心力衰竭-心血管经皮介入手术过程或心血管外科手术过程中的死亡-出血(除了心脏压塞)-心肌梗塞或不稳定的心绞痛(包括心肌梗塞并发症，除了心律失常)-肺或外周栓塞-中风-心源性猝死(例如未察觉到的死亡或记录的心搏暂停)-室性心律失常，再分类为扭转型室性心动过速、室性早搏、心室纤维性颤动、室性 心动过速(非-持续性和持续性室性心动过速)，或其它室性心律失常-未知的原因术语"猝死"一般是指在出现新症状的小时内、或在出现新症状后少于1小时， 发生死亡，或无警告的意外死亡。还具体规定下述表述“具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者"、“具有 心房纤维性颤动或扑动病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者"或"具 有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者" 或"具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患者"或"具有阵发性或持续性心房 纤维性颤动或扑动病史的患者或具有当前的阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患 者"或"具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的阵发 性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患者"或"具有阵发性或间歇性心房纤维性颤动或 心房扑动并且具有心房纤维性颤动或心房扑动最近发作的患者，其为窦性心律或将复律 的"或"具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动并且心房纤维性颤动或心房扑 动最近发作的患者，其为窦性心律或将复律的"是指下述患者，所述患者在过去出现过一 次或多次心房纤维性颤动或扑动发作，和/或在使用决奈达隆或其药学上可接受的盐时， 正在罹患心房纤维性颤动或心房扑动。更具体地，该表述是指下述患者，有证据表明所述患 者在开始治疗之前6个月内，既具有心房纤维性颤动或扑动也具有窦性心律。在开始使用 决奈达隆或其药学上可接受的盐时，患者可能为窦性心律，或为心房纤维性颤动或扑动。还将特别规定术语〃持续性〃和〃间歇性〃是等同的。罹患"永久性心房纤维性颤动或扑动"的患者为，在整个给予决奈达隆或其药学 上可接受的盐的期间内，具有以该节律的所有预定的ECG(心电图)的患者。术语〃冠心病(coronary disease)“或〃冠心病(coronary heart disease)“ 是指1)冠状动脉疾病记录的急性心肌梗塞和/或显著(>=70% )冠状动脉狭窄的 病史和/或血管形成术(经皮冠状动脉腔内成形术、在冠状动脉支架植入、冠状动脉旁路搭 桥术等)和/或阳性运动测试和/或阳性心脏灌注的核素扫描(positive nuclear scan of cardiac perfusion)白勺病史2)缺血性扩张型心肌病继发于冠状动脉疾病的临床上显著的左心室扩张当然，可以理解为〃预防因心血管疾病住院和/或死亡〃导致因心血管疾病住院
22和/或死亡的风险降低，或因心血管疾病住院的需要和/或死亡降低。在具有心房纤维性颤动或心房扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤 动或心房扑动的患者中，可注意具有非永久性心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具 有当前的非永久性心房纤维性颤动或扑动的患者。在所述患者中，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中，还可注意 还表现出至少一种以下风险因子的患者-年龄尤其等于或超过70岁，或甚至超过75岁，-高血压，-糖尿病，-脑中风或全身性栓塞的病史，即，既往脑血管意外，-左心房直径大于或等于50mm，例如通过超声心动图测量，-左心室射血分数小于40%，例如通过二维超声图像测量。现在已经在临床上证明了决奈达隆在具有上述的相关风险因子的患者中降低因 心血管疾病住院或死亡的有效性。上述风险因子可定义为心血管风险因子，其与心房纤维性颤动相关。在所述患者，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中，还可注意还 表现出其它风险因子的患者，即至少一种以下病状-高血压，-潜在的结构性心脏病，-心动过速，-冠心病，-非风湿性心脏瓣膜疾病，-缺血导致的扩张型心肌病，-心房纤维性颤动或扑动的消融，例如导管消融或心内膜心肌消融，-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，-心脏瓣膜手术病史，-非-缺血性扩张型心肌病，-肥大性心肌病，-风湿性瓣膜疾病，-持续性室性心动过速，-先天性心脏病，-消融，例如用于心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融，-心室纤维性颤动，和/或至少一个心脏装置，其选自-心脏刺激器，-可植入性除颤器(“ICD")。表述"调节血钾水平"是指防止在所述水平的降低或可能的升高。非-保钾利尿药的主要分类为-噻嗪类利尿剂，
-髓袢利尿剂，-近端利尿剂(proximaldiuretics)(渗透性，碳酸酐酶抑制剂)。对于其治疗用途，决奈达隆和其药学上可接受的盐一般被置入药物组合物中。这些药物组合物包含有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，以及至少一种药 学上可接受的赋形剂。所述药物组合物可伴随食物每日给予一次或两次。决奈达隆每天口服给予的剂量可以达到800mg，分一次或多次服用，例如一次或两次。更具体地，决奈达隆给予的剂量可伴随食物而摄取。更具体地，决奈达隆每天口服给予的剂量可达到800mg，分两次伴餐服用。决奈达隆每天口服给予的剂量可以每天两次的速度，伴餐服用，例如伴随早餐和晚餐。更具体地，两次摄取可包括相同量的决奈达隆。可能存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的；这样的剂量不背离本发明的 内容。根据常规实践，医生根据给药方法、所述患者的体重、病状、体表面积、心输出量和响 应确定适合各患者的剂量。所述赋形剂根据药用剂型和所需的给药方法，从对本领域熟练技术人员已知的常 规赋形剂中选择。在所述用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉注射、局部(topical)、局部(local)、气 管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物，决奈达隆或其盐可以单位给药剂型给予，如与 常规的药用赋形剂混合，在上述情况下给予动物和人。合适的单位给药剂型包括用于口服给药如片剂、软和硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和 口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药剂型，通过吸入的给药剂型，局部、 经皮、皮下、肌内或静脉注射给药剂型，直肠给药剂型，和植入剂。对于局部给药，决奈达隆 和其药学上可接受的盐可用于霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。通过实施例的方式，以片剂形式的决奈达隆或其药学上可接受的盐的单位给药剂 型可对应于以下实施例之一
权利要求
1.决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物伴随食物而摄 入，用于预防死亡和/或因心血管疾病住院。
2.根据权利要求1的用途，其用于制备通过调节血钾水平预防具有心房纤维性颤动或 心房扑动病史的患者死亡和/或因心血管疾病住院的药物。
3.根据权利要求1和2中任一项的用途，其中所述预防死亡和/或因心血管疾病住院 是提供给具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者、或具有当前的心房纤维性颤动或心 房扑动的患者。
4.根据权利要求2和3中任一项的用途，其特征在于，所述患者具有非永久性心房纤维 性颤动或心房扑动病史，或具有当前的、非永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
5.根据权利要求2和3中任一项的用途，其特征在于，所述患者具有阵发性或持续性心 房纤维性颤动或心房扑动最近病史，或具有当前的、阵发性或持续性心房纤维性颤动或心 房扑动。
6.根据权利要求2、3、4和5中任一项的用途，其用于制备用于预防因心血管疾病住院 的药物。
7.根据权利要求2、3、4和5中任一项的用途，其用于制备用于预防死亡的药物。
8.根据权利要求2、3、4、6和7中任一项的用途，其特征在于所述死亡为因心血管病死亡。
9.根据权利要求2、3、4、6、7和8中任一项的用途，其特征在于所述死亡为猝死。
10.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有永久性心房纤维性颤动 或心房扑动。
11.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有结构性心脏病。
12.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有在稳定的血液动力学情 况下的充血性心力衰竭。
13.根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述的在稳定的血液动力学情况下的充 血性心力衰竭定义为NYHA III级。
14.根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述的在稳定的血液动力学情况下的充 血性心力衰竭定义为减少的左心室射血分数低于0. 35。
15.根据上述权利要求中任一项的用途，其用于制备用于预防在具有心房纤维性颤动 或心房扑动病史的患者中充血性心力衰竭恶化或发展的药物。
16.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者不具有严重的心力衰竭。
17.根据权利要求1的用途，其中所述药物禁忌用于具有以下任一项所示的严重心力 衰竭的患者-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或-在上个月内即在开始治疗前一个月，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或-在上个月内即在开始治疗前一个月，因心力衰竭住院，-NYHA IV 级，-在上个月内NYHA III级，-最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
18.根据上述权利要求中任一项的用途，其用于制备用于预防冠心病的药物。
19.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者接受利尿剂为基础的治疗。
20.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述利尿剂为非-保钾利尿药。
21.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出相关的风险因子。
22.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出至少一种以下 风险因子-年龄， -糖尿病，-脑中风或全身性栓塞的病史， -通过超声心动术测量，左心房直径大于或等于50mm， -通过二维超声术测量，左心室射血分数低于40 %。
23.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出另外的风险因 子，即还表现出至少一种以下病状-高血压，-潜在的结构性心脏病， -心动过速， -冠心病，-非-风湿性心脏瓣膜疾病，-缺血导致的扩张型心肌病，-心房纤维性颤动或扑动的导管消融，-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，-瓣膜手术病史，-非-缺血性扩张型心肌病，-肥大性心肌病，-风湿性瓣膜疾病，-持续性室性心动过速，-先天性心脏病，-心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融， -心室纤维性颤动， 和/或至少一种心脏装置，其选自 -心脏刺激器，-可植入性除颤器(“ICD")。
24.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于决奈达隆每天给予的口服剂量可 达800mg，分一次或多次服用。
25.药物组合物，其具有有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学 上可接受的赋形剂，其用于预防死亡和/或因心血管疾病住院，其中所述的组合物伴随食 物摄入。
26.决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其中所述的药物伴随 食物摄入，用于预防具有心房纤维性颤动或扑动病史的患者、或具有当前的心房纤维性颤 动或扑动的患者中的心房纤维性颤动/扑动。
27.决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其中所述的药物伴随 食物摄入，用于预防具有相关风险因子的患者中的心房纤维性颤动或扑动。
28.决奈达隆或其药学上可接受的盐，其通过给药有效量的决奈达隆或药学上可接受 的盐，用于治疗不具有严重的心力衰竭的患者中的心房纤维性颤动或扑动。
29.根据权利要求观的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭 通过以下一项或多项来表示a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHAIII级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉 内治疗来表示。
30.根据权利要求观的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭 由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
31.根据权利要求观的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭 由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
32.提供决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法，其中所述的决奈达隆或其药学上可 接受的盐与以下信息一起提供，该信息指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐适用于具有 心房纤维性颤动或扑动最近病史且不具有严重的心力衰竭的患者，或者具有当前的心房纤 维性颤动或扑动且不具有严重的心力衰竭的患者。
33.根据权利要求32的方法，其中所述信息指示所述心房纤维性颤动或扑动为非永久 性的。
34.根据权利要求32或权利要求33中任一项的方法，其中所述信息指示所述心房纤维 性颤动或扑动与至少一种风险因子相关。
35.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示严重的心力衰竭通过以 下一项或多项来表示a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHAIII级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉 内治疗来表示。
36.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示，严重的心力衰竭由患 者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
37.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示，严重的心力衰竭由患 者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
38.根据权利要求32至37中任一项的方法，其中所述信息包括印刷品，其告知决奈达 隆或其药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动最近病史且具有相关风险因 子但不具有严重的心力衰竭的患者，或具有当前的心房纤维性颤动或扑动且具有风险因子 但不具有严重的心力衰竭的患者。
39.根据权利要求38的方法，其中所述的印刷品为标签。
40.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达 至少一个以下信息的步骤(a)决奈达隆或其药学上可接受的盐应处方用于未被诊断为具有严重的心力衰竭的患者；(b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或当前症状的 患者；(c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者；(d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内在最轻微活动时具有心力衰 竭的症状的患者；和(e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因心力衰竭住院的患者，(f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因NYHAIV级心力衰竭住院的患者，(g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因NYHAIII级心力衰竭住 院的患者，(h)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，该心力衰竭 伴随有最近失代偿，该最近失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，(i)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，该心力衰竭 伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
41.制造品，其包括a)包装材料；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐，和c)包含在包装材料内的标签或包装说明书，其指示决奈达隆或其药学上可接受的盐禁 忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
42.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的 盐禁忌用于具有以下一项或多项所示的严重心力衰竭的患者a)充血性心力衰竭病史或当前症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；d)患者因NYHAIV级心力衰竭住院；e)在上个月内，患者因NYHAIII级心力衰竭住院，和f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉 内治疗来表示，g)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
43.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的 盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭 住院来表示。
44.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的 盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III 级心力衰竭住院来表示。
45.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括印刷声明，其 告知预期的使用者决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
46.根据权利要求45的药物包，其中所述印刷声明告知预期的使用者以下一项或多项a)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由充血性心力衰竭病史或当前症状来表示；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状来表示；和c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由在上个月内因心力衰竭住院来表示，d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由IV级NHYA来表示，e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由在上个月内NYHA III级来表示，f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心 力衰竭由最近失代偿来表示，该失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，该心力衰竭伴随 有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
47.降低患者风险的方法，所述风险为死亡、因心脏疾病住院或其组合，所述方法包括 向所述患者伴随食物给药有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47的方法，其中所述的患者具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前 的心房纤维性颤动或扑动。
49.调节具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动的患者的血 钾水平的方法，所述方法包括向所述患者伴随食物给药决奈达隆或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求47至49中任一项的方法，其中所述的患者具有非永久性心房纤维性 颤动或心房扑动病史，或当前的非永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
51.根据权利要求47至49中任一项的方法，其中所述的患者具有阵发性或持续性心房 纤维性颤动或心房扑动的最近病史，或当前的、阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑 动。
52.根据权利要求47至51中任一项的方法，其中决奈达隆或其药学上可接受的盐的给 药预防因心血管疾病住院。
53.根据权利要求47至51中任一项的方法，其中所述死亡为因心血管病死亡。
54.根据权利要求47至51和53中任一项的方法，其中所述死亡为猝死。
55.根据权利要求47至49和52至M中任一项的方法，其中所述的患者具有永久性心 房纤维性颤动或心房扑动。
56.根据权利要求47至55中任一项的方法，其中所述的患者具有结构性心脏病。
57.根据权利要求47至56中任一项的方法，其中所述的患者具有在稳定的血液动力学 情况下的充血性心力衰竭。
58.根据权利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定义为在稳定的血液动力学情 况下的NYHA III级。
59.根据权利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定义为在稳定的血液动力学情 况下的减少的左心室射血分数低于0. 35。
60.预防在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或当前的心房纤维性颤动或心 房扑动的患者中的充血性心力衰竭恶化或发展的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有 效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
61.预防在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或当前的心房纤维性颤动或心 房扑动的患者中的冠心病的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其 药学上可接受的盐。
62.根据权利要求47至61中任一项的方法，其中所述的患者还接受以利尿剂为基础的治疗。
63.根据权利要求62的方法，其中所述的利尿剂为非-保钾利尿药。
64.根据权利要求47至63中任一项的方法，其中所述患者还表现出相关的风险因子。
65.根据权利要求47至64中任一项的方法，其中所述患者还表现出至少一种选自以下 的风险因子-年龄， -糖尿病，-脑中风或全身性栓塞的病史，-通过超声心动术测量，左心房直径大于或等于50mm，和 -通过二维超声术测量，左心室射血分数低于40 %。
66.根据权利要求47至65中任一项的方法，其中所述患者还表现出至少一种选自以下 的风险因子-高血压，-潜在的结构性心脏病， -心动过速， -冠心病，-非风湿性心脏瓣膜疾病，-缺血导致的扩张型心肌病，-心房纤维性颤动或扑动的导管消融，-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，-瓣膜手术病史，-非-缺血性扩张型心肌病，-肥大性心肌病， -风湿性瓣膜疾病， -持续性室性心动过速， -先天性心脏病，-心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融，和 -心室纤维性颤动， 和/或至少一种心脏装置，其选自 -心脏刺激器，-和可植入除颤器(“ICD")。
67.根据权利要求47至66中任一项的方法，其中以碱形式测量，决奈达隆每天口服给 药的剂量小于或等于800mg，且分一次或多次服用。
68.治疗具有心房纤维性颤动或心房扑动最近病史的患者或当前的心房纤维性颤动或 心房扑动的患者的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可 接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
69.根据权利要求68的方法，其中所述的严重的心脏病通过以下一项或多项来表示a)具有在静息状态时充血性心力衰竭病史，或当前的症状；b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；和c)在上个月内因心力衰竭住院，d)NYHAIV 级，e)上个月内NYHAIII级，f)最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，g)最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
70.通过降低具有心房纤维性颤动或扑动的最近病史的患者或具有当前的心房纤维性 颤动或扑动的患者的因心血管疾病住院或死亡的风险来转变所述患者的方法，该方法包括 给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重 的心力衰竭。
71.降低患者的因心血管疾病住院或死亡的风险的方法，所述患者具有心房纤维性颤 动或扑动病史，所述方法包括向需要的患者伴餐给予决奈达隆或其药学上可接受的盐，每 日两次，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
72.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达 至少一个选自以下的信息的步骤a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因住院 或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管疾病死亡的时间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因住院 的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它 室上性心律失常第一次住院的时间；g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶化住 院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因短暂性缺血事件 或脑中风住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间。
73.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达 至少一个选自以下的信息的步骤a.决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低大约；b.决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低24. 2% ；c.决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院 或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；d.当与使用安慰剂相比较时，使用决奈达隆的住院总持续时间较短；e.具有基线水平的NYHAIII级心力衰竭的患者显示，因心血管疾病住院或死亡降低；f.当与安慰剂组相比较时，决奈达隆或其药学上可接受的盐组因心力衰竭住院的风险 较低。
74.根据权利要求72或73中的方法，其中所述信息在标签或包装说明书中提供。
75.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括至少一个选 自以下的信息a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因住院 或因任何原因死亡的时间；和b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管死亡的时间；e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因住院 的时间；f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它 室上性心律失常第一次住院的时间；g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶化住 院的时间；h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的 时间；j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因短暂性缺血事件 或脑中风住院的时间；和k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间。
76.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括至少一个选 自以下的信息a)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低大约；b)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终 点降低24. 2% ；c)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院 或因任何原因死亡的组合终点降低24. 2% ；d)当与使用安慰剂相比较时，使用决奈达隆的住院总持续时间较短；e)具有基线水平的NYHAIII级心力衰竭的患者显示，因心血管疾病住院或死亡降低；f)当与安慰剂组相比较时，决奈达隆或其药学上可接受的盐组因心力衰竭住院的风险 较低。
全文摘要
决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途。
文档编号A61K31/343GK102065855SQ200980122924
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月16日 优先权日2008年4月17日
发明者克里斯托夫·高丁, 戴维·拉德齐克, 纳西拉·哈姆达尼, 马丁·范艾克尔斯 申请人:赛诺菲-安万特
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