噻吩或噻唑衍生物和其作为pi3k抑制剂的用途的制作方法
专利名称：噻吩或噻唑衍生物和其作为pi3k抑制剂的用途的制作方法
噻吩或噻唑衍生物和其作为P13K抑制剂的用途
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一个脂质激酶家族，其在肌醇环的3'位置处磷酸 化磷脂酰肌醇。PII包含数个类别的基因，包括IA类、IB类、II类和III类，并且这些类 别中的一些类别含有数个同种型(回顾于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述-遗传学 (Nature Review Genetics) 7 :606-619(2006)中)。PI3K 以杂二聚体(包含催化域和调控 域)形式起作用的事实增加了这一家族的复杂性。PI3K家族在结构上与称为磷脂酰肌醇 3-激酶样激酶(phosphatidylinositol 3-kinase like kinase, PIKK)的脂质和丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶的较大基团有关，所述家族还包括DNA-PK、ATM、ATR、mT0R、TRRAP和SMGl。PI3K在经受体酪氨酸激酶介导的各种促有丝分裂信号的下游活化，并且随后刺激 各种生物结果；包括增加细胞存活率、细胞周期进程、细胞生长、细胞代谢、细胞迁移和血管 生成(回顾于坎特利(Cantley)，科学(Science) 296 1655-57 (2002)；轩尼诗(Hennessy) 等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004(2005)；恩格尔 曼(Engelman)等人，自然综述-遗传学(Nature Review Genetics) 7 :606-619(2006)中)。 因此，PI3K过度活化与许多过度增生性、发炎性或心血管病症相关；包括癌症、炎症和心血 管疾病。存在许多导致组成性PII信号传导的遗传学畸变；包括PII自身(轩尼 诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)；回顾于巴德(Bader)等人，自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 5 921-9(2005)中)、RAS(回顾于唐恩瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)和上游受体酪氨酸激酶(回顾于兹威克(Zwick)等人，分子 医学趋势(Trends in Molecular Medicine) 8 17-23 (2002)中)的活化突变，以及肿瘤抑 制因子PTEN的失活突变(回顾于库利(Cully)等人，自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer)6 :184-92(2006)中)。这些基因类别中每一者的突变已证明是致癌的并且常见于 各种癌症中。本发明中所定义的分子抑制PII的活性，且因此可适用于治疗增生性、发炎性或 心血管病症。PII路径突变与增生性病症(本发明中所定义的分子可具有治疗性益处) 有关的病例包括良性和恶性肿瘤以及来自不同系的癌症，包括(但不限于)来源于以下 的癌症结肠(萨缪尔斯(Samuels)等人，科学(Science) 304 :5 ^)04)；回顾于凯拉克 斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、 肝(回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 455-59(2006)中)、肠道(回顾于轩尼诗(Hermessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004(2005)中)、胃(萨缪尔斯(Samuels)等人，科 学(Science) 304 =554(2004)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 :455-59 (2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，国际癌症 杂志(International Journal of Cancer) 118 :2644-6(2006))；胰脏(回顾于唐恩瓦德 (Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)；皮肤(回顾
12于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)中)、前列腺(回顾于轩尼诗(Hermessy)等人，自然综述-药物发现 (Nature Reviews Drug Discovery) 4 :988-1004(2005)中)、月市(萨乡f 尔斯(Samuels) 等人，科学(Science) 304 =554(2004)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志 (British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、乳房(萨缪尔斯(Samuels)等 人，科学(Science) 304 =554(2004)；埃萨科夫(Isakoff)等人，癌症研究(Can Res) 65 10992-1000(2005)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、子宫内膜(欧达(Oda)等人，癌症研究(Can Res)65 10669-73(2005)；回顾于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 =988-1004(2005)中)、子宫颈(回顾于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综 述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery) 4 :988-1004(2005)中)；卵巢(沙耶斯 特(Shayesteh)等人，自然遗传学(Nature Genetics) 21 :99-102(1999)；回顾于凯拉克斯 (Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 :455-59(2006)中)、睪丸 (莫尔(Moul)等人，基因、染色体和癌症(Genes Chromosomes Cancer) 5 109-18 (1992)；迪 维兹奥(Di Vizio)等人，致癌基因(Oncogene) 24 1882-94 (2005))、血液学细胞(回顾于凯 拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)； 轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)中)、胰脏(回顾于唐恩瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22 (2003)中)、甲状腺(回顾于唐恩瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 =11-22(2003)中；回顾于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现 (Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004Q005)中)；脑(萨缪尔斯(Samuels)等人， 科学(Science) 304 :5 O004)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 :455-59(2006)中)、膀胱(洛佩兹·诺尔斯(Lopez-Knowles)等 人，癌症研究(Cancer Research)66 :7401-7404(2006)；轩尼诗(Hennessy)等人，自然综 述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004Q005))；肾(回顾于唐恩 瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)和头颈 部(回顾于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述-遗传学(Nature Reviews Genetics) 7 606-619(2006)中)。 具有异常PI3K路径信号传导的其它类别的病症(本发明中所定义的分子可具有 治疗性益处)包括发炎性和心血管疾病，包括(但不限于)过敏/过敏反应((回顾于罗 密尔(Rommel)等人，自然综述-免疫学(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007) 中)、急性和慢性炎症(回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)5 :903-12(2006)中；回顾于罗密尔(Rommel)等人，自然综述-免 疫学(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007)中)、类风湿性关节炎(回顾于罗 密尔(Rommel)等人，自然综述-免疫学(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007) 中)；自体免疫病症(回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12(2006)中)、血栓形成(杰克逊(Jackson)等人，自然医学 (Nature Medicine) 11 :507-14(2005)；回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物 发现(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12 Q006)中)、高血压(回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12 (2006) 中)、心脏肥大(回顾于普罗德(ftOud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research) 63 403-13(2004)中)和心脏衰竭(回顾于莫卡努(Mocanu)等人，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)150 :833-8(2007)中)。显然，提供具有良好治疗性质、特别是用于治疗增生性、发炎性或心血管病症的新 颖PUK抑制剂将是有益的。
具体实施例方式1.本发明化合物的概述本发明提供是PII的抑制剂且因此适用于治疗增生性、发炎性或心血管病症的 化合物。本发明的化合物由式I表示或其医药学上可接受的盐，其中当L为C时，R1为H、-CN、卤素、-Z-R3、C1^6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中Z 选自任选经取代的 CV3 亚烷基链、-0-、-N(Rla)-, -S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-, -C(O) NRla-, -N(Rla)C(O)", -N(Rla) CO2-, -S(0)2NRla-、-N(Rla)S(O)2-, -OC(O) N (Rla) -、-N (Rla) C (0) NRla-, -N (Rla) S (0) 2N (Rla)-或-OC (0)-；Rla为氢或任选经取代的Cy脂肪族基，且R3为选自以下的任选经取代的基团脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个 独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R2 为 H、卤素、-W-R5 或-R5，其中:W 选自任选经取代的 CV3 亚烷基链、-0-、-NCR2a) _、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-、-C(O) NR2a-、-N(R2a)C(O)", -N (R2a) CO2-、-S (O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-, -OC(O) N (R2a) -、-N (R2a) C (0) NR2a-、-N (R2a) S (0) 2N (R2a)-或-OC (0)-。R2a为氢或任选经取代的Cy脂肪族基，且R5为选自以下的任选经取代的基团脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个 独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；X1^X2和&各独立地为N或CR6，其中每个出现的R6独立地为氢、_CN、卤素、_V_R7、 CV6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中V 选自任选经取代的 CV3 亚烷基链、-0-、-N(R6a)-, -S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-、-C(O) NR6a-、-N (R6a) C (0)-、-N (R6a) CO2-、-S (O)2NR6a-、-N(R6a)S(O)2-, -OC(O)N (R6a) -、-N (R6a) C (0) NR6a-、-N (R6a) S (0) 2N (R6a)-或-OC (0)-，R6a为氢或任选经取代的Cy脂肪族基，且R7为选自以下的任选经取代的基团脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个 独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；Y1为S、0、NR8，其中R8为氢或任选经取代的C^4脂肪族基；Y2 为 C、N,
n(R4)v~iim n(R4)vCY 为
权利要求
1. 一种式I化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中一个或一个以上取代基选自(B)Y1为 S ； (幻1为(；(C)R1为 CN或 H;(d)R2为任选经取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 5-10元杂芳基；(e)η 为 0-2 ；或(f)R4 为-R4a。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由以下表示
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选 自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或 硫的杂原子的5-10元杂芳基，其任选经1-4个独立出现的R9取代，其中R9为_R9a、-T2-R9d 或-V2-T2-R9d，且每个出现的 R9a 独立地为卤素、-CN、-NO2, -R9。、-N(R9b)2, _0R9b、-SR9c, -S(O)2R9c, _C( 0) R9\ -C(O)OR9b, -C (O)N (R9b) 2、-S (O)2N (R9b) 2、-OC(O)N(R9b)2, -N (R9e) C (0) R9b、-N (R9e) SO2R9c^-N(R9e) C (0) 0R9\-N(R9e) C (0) N(R9b) 2 或-N(R9e) SO2N(R9b)2,或两个出现的 R9b 连同其所 键结的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选经取代的4-7元杂 环基环；每个出现的R9b独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元 脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具 有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的俨独立地为选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元脂环 族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R9d独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团3-10元脂环族基，具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R96独立地为氢或任选经取代的Cp6脂肪族基；每个出现的 V2 独立地为-N (R9e) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) N (R9e) -、-S (0) 2N (R9e) -,-OC (0) N (R9e) -、-N (R9e) C (0) -、-N (R9e) SO2-、-N (R9e) C (0) 0_、-NR9eC (0)N (R9e) -、-N (R9e) SO2N (R9e) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9e) -0-；且T2为任选经取代WC1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选杂有-N(R7a)-、-0-、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C (0)0-、-C(O)N(R7a)", -S(O)2N(R7a)-, -OC(O) N (R7a) -、-N (R7a) C(O)-, -N (R7a) SO2-, -N (R7a) C (0) 0-、-NR7aC (0) N (R7a) -、-N (R7a) S (0) 2N (R7a) -、-OC (0)-或-C (0) N (R7a) _0_，或其中T3或其一部分任选地形成任选经取代的 3-7元脂环族或杂环基环的一部分。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1为S，t为C且所述化合物由式II表示
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为任选经取代的3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳 基；η为0-2 ；且R4 为-R4a0
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由以下表示
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为任选经取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元 杂芳基环；其中R2任选经1-4个独立出现的R9取代，其中R9为_R9a、-T2-R9d或-V2-T2-R9d, 且每个出现的 P 独立地为卤素、-CN、-NO2, -R7。、-N(R7b)2, _0R7b、-SR7c, -S(O)2R9c, _C( 0) R9\ -C(O)OR9b, -C (O)N (R9b) 2、-S (O)2N (R9b) 2、-OC(O)N(R9b)2, -N (R9e) C (0) R9b、-N (R9e) SO2R9c, -N (R9e) C (0) OR9b、-N (R9e) C (0) N (R9b) 2 或-N (R9e) SO2N (R9b) 2 ；每个出现的R9b独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元 脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具 有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或两个出现的R9b连同其所键结 的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选经取代的4-7元杂环基 环；每个出现的俨独立地为选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元脂环 族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R9d独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团3-10元脂环族基，具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R96独立地为氢或任选经取代的Cp6脂肪族基；每个出现的 V2 独立地为-N (R7e) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) N (R9e) -、-S (0) 2N (R9e) -,-OC (0) N (R9e) -、-N (R9e) C (0) -、-N (R9e) SO2-、-N (R9e) C (0) 0_、-NR9eC (0) N (R9e) -、-N (R9e) SO2N (R9e) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9e) -0-；且T2为任选经取代WC1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选杂有-N(R9a)-、-0-、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C (0)0-、-C(O)N(R9a)", -S(O)2N(R9a)-, -OC(O) N (R9a) -、-N (R9a) C(O)-, -N (R9a) SO2-, -N (R9a) C (0) 0-、-NR9aC (0) N (R9a) -、-N (R9a) S (0) 2N (R9a) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9a) _0_，或其中T2或其一部分任选地形成任选经取代的 3-7元脂环族或杂环基环的一部分；且 η 为 0-2。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为经1-3个独立出现的以下基团取代的苯基滷素、-CN、-N02、-R9。、-N(R9b) 2、-0R9b、-S R9c、-S (0) 2R9c、-C (0) R9\ -C (0) OR9b、-C (0) N (Ri3b) 2、-S (0) 2N (R9b)2, -OC (0) N (Ri3b) 2、-N (R9e) C (0) R9\ -N (R9e) SO2R9c, -N (R9e) C (0) ORi3b、-N (R9e) C (0) N (R9b) 2 或-N (R9e) SO2N (R9b) 2 ； R3为氢、CV4烷基或Ch氟烷基；且 η为O。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为经1-3个独立出现的卤基、CV3烷基、CN、C1^3卤烷基、-OC^烷基、-OCV3卤烷 基、-NHC (0) C1^3 烷基、-NHC (0) NHCV3 烷基、NHS (0) 烷基或-COH 取代的苯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
12.—种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
13.一种治疗患者的增生性病症的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的根据权 利要求1所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述增生性病症是乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经 胶质瘤、胶质母细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫 颈癌、胰脏癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
15.一种治疗患者的发炎性或心血管病症的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量 的根据权利要求1所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述发炎性或心血管病症选自过敏/过敏反 应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎；自体免疫病症、血栓形成、高血压、心脏肥大和心脏 衰竭。
17.—种抑制患者的PlI活性的方法，其包含投与包含有效抑制所述患者的PlI活性 的量的根据权利要求1所述的化合物的组合物。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物，其中R1、R2、CY、Y1、Y2、X1、X2和X3如说明书中所述。所述化合物是PI3K的抑制剂且因此适用于治疗增生性、发炎性或心血管病症。
文档编号A61K31/4196GK102066365SQ200980123004
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月19日
发明者保罗·D·格林斯潘, 克里斯泰勒·C·勒努, 徐天林, 戴维·P·加丁, 斯捷潘·维斯科奇尔, 杰弗里·L·戈兰 申请人:米伦纽姆医药公司
噻吩或噻唑衍生物和其作为P13K抑制剂的用途
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一个脂质激酶家族，其在肌醇环的3'位置处磷酸 化磷脂酰肌醇。PII包含数个类别的基因，包括IA类、IB类、II类和III类，并且这些类 别中的一些类别含有数个同种型(回顾于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述-遗传学 (Nature Review Genetics) 7 :606-619(2006)中)。PI3K 以杂二聚体(包含催化域和调控 域)形式起作用的事实增加了这一家族的复杂性。PI3K家族在结构上与称为磷脂酰肌醇 3-激酶样激酶(phosphatidylinositol 3-kinase like kinase, PIKK)的脂质和丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶的较大基团有关，所述家族还包括DNA-PK、ATM、ATR、mT0R、TRRAP和SMGl。PI3K在经受体酪氨酸激酶介导的各种促有丝分裂信号的下游活化，并且随后刺激 各种生物结果；包括增加细胞存活率、细胞周期进程、细胞生长、细胞代谢、细胞迁移和血管 生成(回顾于坎特利(Cantley)，科学(Science) 296 1655-57 (2002)；轩尼诗(Hennessy) 等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004(2005)；恩格尔 曼(Engelman)等人，自然综述-遗传学(Nature Review Genetics) 7 :606-619(2006)中)。 因此，PI3K过度活化与许多过度增生性、发炎性或心血管病症相关；包括癌症、炎症和心血 管疾病。存在许多导致组成性PII信号传导的遗传学畸变；包括PII自身(轩尼 诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)；回顾于巴德(Bader)等人，自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 5 921-9(2005)中)、RAS(回顾于唐恩瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)和上游受体酪氨酸激酶(回顾于兹威克(Zwick)等人，分子 医学趋势(Trends in Molecular Medicine) 8 17-23 (2002)中)的活化突变，以及肿瘤抑 制因子PTEN的失活突变(回顾于库利(Cully)等人，自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer)6 :184-92(2006)中)。这些基因类别中每一者的突变已证明是致癌的并且常见于 各种癌症中。本发明中所定义的分子抑制PII的活性，且因此可适用于治疗增生性、发炎性或 心血管病症。PII路径突变与增生性病症(本发明中所定义的分子可具有治疗性益处) 有关的病例包括良性和恶性肿瘤以及来自不同系的癌症，包括(但不限于)来源于以下 的癌症结肠(萨缪尔斯(Samuels)等人，科学(Science) 304 :5 ^)04)；回顾于凯拉克 斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、 肝(回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 455-59(2006)中)、肠道(回顾于轩尼诗(Hermessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004(2005)中)、胃(萨缪尔斯(Samuels)等人，科 学(Science) 304 =554(2004)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 :455-59 (2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，国际癌症 杂志(International Journal of Cancer) 118 :2644-6(2006))；胰脏(回顾于唐恩瓦德 (Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)；皮肤(回顾
12于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)中)、前列腺(回顾于轩尼诗(Hermessy)等人，自然综述-药物发现 (Nature Reviews Drug Discovery) 4 :988-1004(2005)中)、月市(萨乡f 尔斯(Samuels) 等人，科学(Science) 304 =554(2004)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志 (British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、乳房(萨缪尔斯(Samuels)等 人，科学(Science) 304 =554(2004)；埃萨科夫(Isakoff)等人，癌症研究(Can Res) 65 10992-1000(2005)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)中)、子宫内膜(欧达(Oda)等人，癌症研究(Can Res)65 10669-73(2005)；回顾于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 =988-1004(2005)中)、子宫颈(回顾于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综 述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery) 4 :988-1004(2005)中)；卵巢(沙耶斯 特(Shayesteh)等人，自然遗传学(Nature Genetics) 21 :99-102(1999)；回顾于凯拉克斯 (Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 :455-59(2006)中)、睪丸 (莫尔(Moul)等人，基因、染色体和癌症(Genes Chromosomes Cancer) 5 109-18 (1992)；迪 维兹奥(Di Vizio)等人，致癌基因(Oncogene) 24 1882-94 (2005))、血液学细胞(回顾于凯 拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94 :455-59(2006)； 轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 988-1004(2005)中)、胰脏(回顾于唐恩瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22 (2003)中)、甲状腺(回顾于唐恩瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 =11-22(2003)中；回顾于轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述-药物发现 (Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004Q005)中)；脑(萨缪尔斯(Samuels)等人， 科学(Science) 304 :5 O004)；回顾于凯拉克斯(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94 :455-59(2006)中)、膀胱(洛佩兹·诺尔斯(Lopez-Knowles)等 人，癌症研究(Cancer Research)66 :7401-7404(2006)；轩尼诗(Hennessy)等人，自然综 述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4 :988-1004Q005))；肾(回顾于唐恩 瓦德(Downward)自然综述-癌症(Nature Reviews Cancer) 3 :11-22(2003)中)和头颈 部(回顾于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述-遗传学(Nature Reviews Genetics) 7 606-619(2006)中)。 具有异常PI3K路径信号传导的其它类别的病症(本发明中所定义的分子可具有 治疗性益处)包括发炎性和心血管疾病，包括(但不限于)过敏/过敏反应((回顾于罗 密尔(Rommel)等人，自然综述-免疫学(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007) 中)、急性和慢性炎症(回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)5 :903-12(2006)中；回顾于罗密尔(Rommel)等人，自然综述-免 疫学(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007)中)、类风湿性关节炎(回顾于罗 密尔(Rommel)等人，自然综述-免疫学(Nature Reviews Immunology) 7 :191-201(2007) 中)；自体免疫病症(回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12(2006)中)、血栓形成(杰克逊(Jackson)等人，自然医学 (Nature Medicine) 11 :507-14(2005)；回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物 发现(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12 Q006)中)、高血压(回顾于吕克勒(Ruckle)等人，自然综述-药物发现(Nature Reviews Drug Discovery) 5 :903-12 (2006) 中)、心脏肥大(回顾于普罗德(ftOud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research) 63 403-13(2004)中)和心脏衰竭(回顾于莫卡努(Mocanu)等人，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)150 :833-8(2007)中)。显然，提供具有良好治疗性质、特别是用于治疗增生性、发炎性或心血管病症的新 颖PUK抑制剂将是有益的。
具体实施例方式1.本发明化合物的概述本发明提供是PII的抑制剂且因此适用于治疗增生性、发炎性或心血管病症的 化合物。本发明的化合物由式I表示或其医药学上可接受的盐，其中当L为C时，R1为H、-CN、卤素、-Z-R3、C1^6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中Z 选自任选经取代的 CV3 亚烷基链、-0-、-N(Rla)-, -S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-, -C(O) NRla-, -N(Rla)C(O)", -N(Rla) CO2-, -S(0)2NRla-、-N(Rla)S(O)2-, -OC(O) N (Rla) -、-N (Rla) C (0) NRla-, -N (Rla) S (0) 2N (Rla)-或-OC (0)-；Rla为氢或任选经取代的Cy脂肪族基，且R3为选自以下的任选经取代的基团脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个 独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R2 为 H、卤素、-W-R5 或-R5，其中:W 选自任选经取代的 CV3 亚烷基链、-0-、-NCR2a) _、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-、-C(O) NR2a-、-N(R2a)C(O)", -N (R2a) CO2-、-S (O)2NR2a-、-N(R2a)S(O)2-, -OC(O) N (R2a) -、-N (R2a) C (0) NR2a-、-N (R2a) S (0) 2N (R2a)-或-OC (0)-。R2a为氢或任选经取代的Cy脂肪族基，且R5为选自以下的任选经取代的基团脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个 独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；X1^X2和&各独立地为N或CR6，其中每个出现的R6独立地为氢、_CN、卤素、_V_R7、 CV6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中V 选自任选经取代的 CV3 亚烷基链、-0-、-N(R6a)-, -S-、-S(O)-, -S(O)2-, _C(0 )-、-CO2-、-C(O) NR6a-、-N (R6a) C (0)-、-N (R6a) CO2-、-S (O)2NR6a-、-N(R6a)S(O)2-, -OC(O)N (R6a) -、-N (R6a) C (0) NR6a-、-N (R6a) S (0) 2N (R6a)-或-OC (0)-，R6a为氢或任选经取代的Cy脂肪族基，且R7为选自以下的任选经取代的基团脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个 独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自 氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；Y1为S、0、NR8，其中R8为氢或任选经取代的C^4脂肪族基；Y2 为 C、N,
n(R4)v~iim n(R4)vCY 为
权利要求
1. 一种式I化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中一个或一个以上取代基选自(B)Y1为 S ； (幻1为(；(C)R1为 CN或 H;(d)R2为任选经取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 5-10元杂芳基；(e)η 为 0-2 ；或(f)R4 为-R4a。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由以下表示
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选 自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或 硫的杂原子的5-10元杂芳基，其任选经1-4个独立出现的R9取代，其中R9为_R9a、-T2-R9d 或-V2-T2-R9d，且每个出现的 R9a 独立地为卤素、-CN、-NO2, -R9。、-N(R9b)2, _0R9b、-SR9c, -S(O)2R9c, _C( 0) R9\ -C(O)OR9b, -C (O)N (R9b) 2、-S (O)2N (R9b) 2、-OC(O)N(R9b)2, -N (R9e) C (0) R9b、-N (R9e) SO2R9c^-N(R9e) C (0) 0R9\-N(R9e) C (0) N(R9b) 2 或-N(R9e) SO2N(R9b)2,或两个出现的 R9b 连同其所 键结的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选经取代的4-7元杂 环基环；每个出现的R9b独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元 脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具 有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的俨独立地为选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元脂环 族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R9d独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团3-10元脂环族基，具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R96独立地为氢或任选经取代的Cp6脂肪族基；每个出现的 V2 独立地为-N (R9e) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) N (R9e) -、-S (0) 2N (R9e) -,-OC (0) N (R9e) -、-N (R9e) C (0) -、-N (R9e) SO2-、-N (R9e) C (0) 0_、-NR9eC (0)N (R9e) -、-N (R9e) SO2N (R9e) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9e) -0-；且T2为任选经取代WC1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选杂有-N(R7a)-、-0-、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C (0)0-、-C(O)N(R7a)", -S(O)2N(R7a)-, -OC(O) N (R7a) -、-N (R7a) C(O)-, -N (R7a) SO2-, -N (R7a) C (0) 0-、-NR7aC (0) N (R7a) -、-N (R7a) S (0) 2N (R7a) -、-OC (0)-或-C (0) N (R7a) _0_，或其中T3或其一部分任选地形成任选经取代的 3-7元脂环族或杂环基环的一部分。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1为S，t为C且所述化合物由式II表示
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为任选经取代的3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳 基；η为0-2 ；且R4 为-R4a0
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由以下表示
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为任选经取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元 杂芳基环；其中R2任选经1-4个独立出现的R9取代，其中R9为_R9a、-T2-R9d或-V2-T2-R9d, 且每个出现的 P 独立地为卤素、-CN、-NO2, -R7。、-N(R7b)2, _0R7b、-SR7c, -S(O)2R9c, _C( 0) R9\ -C(O)OR9b, -C (O)N (R9b) 2、-S (O)2N (R9b) 2、-OC(O)N(R9b)2, -N (R9e) C (0) R9b、-N (R9e) SO2R9c, -N (R9e) C (0) OR9b、-N (R9e) C (0) N (R9b) 2 或-N (R9e) SO2N (R9b) 2 ；每个出现的R9b独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元 脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具 有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或两个出现的R9b连同其所键结 的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选经取代的4-7元杂环基 环；每个出现的俨独立地为选自以下的任选经取代的基团=C1-C6脂肪族基，3-10元脂环 族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R9d独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团3-10元脂环族基，具有 1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R96独立地为氢或任选经取代的Cp6脂肪族基；每个出现的 V2 独立地为-N (R7e) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) N (R9e) -、-S (0) 2N (R9e) -,-OC (0) N (R9e) -、-N (R9e) C (0) -、-N (R9e) SO2-、-N (R9e) C (0) 0_、-NR9eC (0) N (R9e) -、-N (R9e) SO2N (R9e) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9e) -0-；且T2为任选经取代WC1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选杂有-N(R9a)-、-0-、-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C (0)0-、-C(O)N(R9a)", -S(O)2N(R9a)-, -OC(O) N (R9a) -、-N (R9a) C(O)-, -N (R9a) SO2-, -N (R9a) C (0) 0-、-NR9aC (0) N (R9a) -、-N (R9a) S (0) 2N (R9a) -、-OC (0)-或-C (0) N (R9a) _0_，或其中T2或其一部分任选地形成任选经取代的 3-7元脂环族或杂环基环的一部分；且 η 为 0-2。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为经1-3个独立出现的以下基团取代的苯基滷素、-CN、-N02、-R9。、-N(R9b) 2、-0R9b、-S R9c、-S (0) 2R9c、-C (0) R9\ -C (0) OR9b、-C (0) N (Ri3b) 2、-S (0) 2N (R9b)2, -OC (0) N (Ri3b) 2、-N (R9e) C (0) R9\ -N (R9e) SO2R9c, -N (R9e) C (0) ORi3b、-N (R9e) C (0) N (R9b) 2 或-N (R9e) SO2N (R9b) 2 ； R3为氢、CV4烷基或Ch氟烷基；且 η为O。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为经1-3个独立出现的卤基、CV3烷基、CN、C1^3卤烷基、-OC^烷基、-OCV3卤烷 基、-NHC (0) C1^3 烷基、-NHC (0) NHCV3 烷基、NHS (0) 烷基或-COH 取代的苯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
12.—种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
13.一种治疗患者的增生性病症的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量的根据权 利要求1所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述增生性病症是乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经 胶质瘤、胶质母细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫 颈癌、胰脏癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
15.一种治疗患者的发炎性或心血管病症的方法，其包含向所述患者投与治疗有效量 的根据权利要求1所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述发炎性或心血管病症选自过敏/过敏反 应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎；自体免疫病症、血栓形成、高血压、心脏肥大和心脏 衰竭。
17.—种抑制患者的PlI活性的方法，其包含投与包含有效抑制所述患者的PlI活性 的量的根据权利要求1所述的化合物的组合物。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物，其中R1、R2、CY、Y1、Y2、X1、X2和X3如说明书中所述。所述化合物是PI3K的抑制剂且因此适用于治疗增生性、发炎性或心血管病症。
文档编号A61K31/4196GK102066365SQ200980123004
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月19日
发明者保罗·D·格林斯潘, 克里斯泰勒·C·勒努, 徐天林, 戴维·P·加丁, 斯捷潘·维斯科奇尔, 杰弗里·L·戈兰 申请人:米伦纽姆医药公司
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