肽衍生物以及含有肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物的制作方法
专利名称：肽衍生物以及含有肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及肽衍生物和含有所述肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物，所述组 合物用于治疗和/或预防降低的泪液分泌所伴随的眼病，即，干眼、角膜外层脱落、角膜炎、 角膜溃疡、结膜炎等。此外，本发明涉及药物递送系统(DDS)制剂、经皮肤吸收制剂、局部眼 用药剂(诸如滴眼剂、眼用软膏等)和用于隐形眼镜的组合物，该组合物含有促进泪液分泌 的组合物。
背景技术：
近年来，干眼患者随着隐形眼镜的普及和VDT-操作的增加而增加。干眼是一种表 现为诸如眼球干燥症、角膜充血、异物感、痒感等症状的疾病，其大体上由于降低的泪液分 泌的原因而导致角膜病。另外，据悉当干眼变得严重时，其还引起视觉异常和眼疲劳。据信泪液分泌降低的原因有赖利-戴(Riley-day)综合症、雪-德雷格 (Shy-Drager)综合症、斯耶格伦(Sjoegren’ s)综合征、肉样瘤病、淀粉样变性、放射治疗 的后遗症、兔眼、维生素A缺乏、史蒂文斯-约翰逊(Mevens-Johnson)综合征、眼类天疱 疮、睑缘炎、硷板腺炎、眼内手术后遗症、隐形眼镜病、糖尿病患者角膜外层疾病、VDT-操作、 长时间驾驶等(对于斯耶格伦综合征及其治疗方法参见PROGRESS IN MEDICINE, 26 (4) 853-856，2006，REFRACTORY DISEASES AND HOME-CARE, 9 (12) :61-64，2004)，以及 JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINE,199(5) :387-392,2001)。泪液存在于眼球与空气接触的边界部分，并构成具有约7 μ m的厚度的薄液体层， 所述薄液体层覆盖眼球的最外层。泪液具有三层结构，其从外部开始依次由油层、水层和粘 蛋白层构成，并且每一层都对防止眼球干燥起重要的作用。占大部分泪液厚度的水层通过 存在于油层与粘蛋白层之间而防止减少，从而保持眼球的湿润。油层通常由存在于眼睑周 围的称为睑板腺的腺体分泌，并通过覆盖整个水层来防止水分蒸发。因此，当油层的产生由 于睑板腺炎的原因而减少时，水层变得易于蒸发，并因此出现干眼症状。粘蛋白层覆盖憎水 性的角膜外层表面而将表面变成亲水性的，从而具有将水层保留在角膜外层表面的功能。泪液除了预防干眼之外还具有多种功能。泪液的其他功能包括，例如，保护角膜和 结膜，抑菌作用，防止细菌、真菌、病毒等的感染，向角膜供给氧和各种营养物质以及从其中 移除二氧化碳气体和代谢物，在角膜和结膜受伤的情况下稀释和移除有害的刺激物，向受 伤部分输送诸如参与伤口愈合的外皮生长因子等液体组分和诸如纤维粘连蛋白等血细胞 组分，保持角膜和结膜上皮细胞，调节伤口愈合等。目前，已经销售了用于治疗降低的泪液分泌的各种人造泪液型滴眼剂。但是，它们 当中的许多是包含无机盐和/或金属螯合剂的制剂，用于补充泪液，因此，尽管它们暂时有 效解决了由降低的泪液分泌引起的眼睛的干涩感，但是效果不能保持，因为它们对泪液分 泌本身并没有影响。另外，难以持续地消除因佩戴隐形眼镜而引起的诸如异物感和痒感、由 于干眼的原因引起的眼部灼热感等不适。此外，当由睑板腺分泌的油量降低的人增加用滴 眼剂治疗频率时，由于油层和粘蛋白层被洗掉，使眼部的干涩感变得更强烈。这归因于使用泪液组分补充疗法而不是增加泪液分泌自身的泪液分泌促进疗法的问题。如上所述，眼科医生和干眼患者都希望开发用于促进泪液分泌的组合物，其可以 安全并有效地在泪液分泌促进疗法中使用而不是在传统泪液组分补充疗法中使用。例如，JP2001-181208A 公开了具有 Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH2 的氨基酸序列 的肽激活PAR-2的发明，所述PAR-2是PAR (蛋白酶活化受体)的亚型，并因此促进泪液分 泌。另外，JP 2001-181208A公开了一种包含作为良好的泪液分泌促进作用的活化中 心的肽组分的组合物，所述肽组分由异亮氨酸(He)、甘氨酸(Gly)、精氨酸(Arg)和亮氨酸 (Leu)中连续的三种或四种氨基酸构成，所述组合物通过作用于副交感神经来促进泪液分 泌。
发明内容
根据以上现有技术来完成本发明，并且本发明的目的在于提供一种促进泪液分泌 的组合物，所述组合物长时间具有药效。即，本发明的目的在于提供一种具有长时间促进泪液分泌作用的组合物，其可以 解决用于补充泪液组分的现有人造泪液型滴眼剂等引起的副作用问题。具体而言，本发明的目的在于提供一种通过作用于副交感神经来长时间促进泪液 分泌的组合物。为了开发用于促进泪液分泌的组合物形式的优选药物，本发明人已经进行了研 究，结果发现通过通式(I)表示的肽衍生物长时间引起泪液分泌
权利要求
1. 一种由式(I)表示的肽衍生物
2.一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物包含权利要求1所述的肽衍生物，并且将 所述组合物制剂化成药理学可接受的或药物学可接受的。
3.如权利要求2所述的促进泪液分泌的组合物，所述组合物还包括抑制所述肽衍生物 的失活或降解的物质。
4.如权利要求3所述的促进泪液分泌的组合物，其中抑制所述肽衍生物的失活或降解 的所述物质是肽酶抑制剂。
5.如权利要求4所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述肽酶抑制剂是抑氨肽酶A素。
6.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成 药物递送系统(DDQ制剂。
7.如权利要求2至6中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成 经皮肤吸收制剂。
8.如权利要求2至6中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成 经粘膜吸收制剂。
9.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，所述组合物是眼用组合物。
10.如权利要求9所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有洗眼液、滴 眼剂、眼用软膏或眼用凝胶的形式。
11.如权利要求9所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有隐形眼镜 用滴眼剂、隐形眼镜保存溶液或隐形眼镜洗液的形式。
12.一种隐形眼镜，所述隐形眼镜保持和/或含有如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物。
13.如权利要求12所述的隐形眼镜，所述隐形眼镜保持和/或含有促进泪液分泌的所 述组合物，以使所述组合物持续释放。
14.一种治疗或预防眼部疾病的药剂，所述药剂包含如权利要求2至5中任一项所述的 促进泪液分泌的组合物。
15.如权利要求14所述的治疗或预防眼部疾病的药剂，其中所述眼部疾病是干眼、角 膜外层脱落、角膜炎、角膜溃疡或结膜炎。
全文摘要
本发明提供一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物可以安全有效地用于泪液分泌促进治疗中，而不是补充泪液组分的传统治疗，并且所述组合物可以长时间显示出其效果。具体公开了一种促进泪液分泌的组合物，其特征在于包含由式(I)表示的肽衍生物；以及一种保持和/或含有这种组合物的隐形眼镜。
文档编号A61P27/04GK102066402SQ200980123019
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月19日
发明者川畑笃史, 河合健蔵, 西川裕之 申请人:学校法人近畿大学, 扶桑药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及肽衍生物和含有所述肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物，所述组 合物用于治疗和/或预防降低的泪液分泌所伴随的眼病，即，干眼、角膜外层脱落、角膜炎、 角膜溃疡、结膜炎等。此外，本发明涉及药物递送系统(DDS)制剂、经皮肤吸收制剂、局部眼 用药剂(诸如滴眼剂、眼用软膏等)和用于隐形眼镜的组合物，该组合物含有促进泪液分泌 的组合物。
背景技术：
近年来，干眼患者随着隐形眼镜的普及和VDT-操作的增加而增加。干眼是一种表 现为诸如眼球干燥症、角膜充血、异物感、痒感等症状的疾病，其大体上由于降低的泪液分 泌的原因而导致角膜病。另外，据悉当干眼变得严重时，其还引起视觉异常和眼疲劳。据信泪液分泌降低的原因有赖利-戴(Riley-day)综合症、雪-德雷格 (Shy-Drager)综合症、斯耶格伦(Sjoegren’ s)综合征、肉样瘤病、淀粉样变性、放射治疗 的后遗症、兔眼、维生素A缺乏、史蒂文斯-约翰逊(Mevens-Johnson)综合征、眼类天疱 疮、睑缘炎、硷板腺炎、眼内手术后遗症、隐形眼镜病、糖尿病患者角膜外层疾病、VDT-操作、 长时间驾驶等(对于斯耶格伦综合征及其治疗方法参见PROGRESS IN MEDICINE, 26 (4) 853-856，2006，REFRACTORY DISEASES AND HOME-CARE, 9 (12) :61-64，2004)，以及 JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINE,199(5) :387-392,2001)。泪液存在于眼球与空气接触的边界部分，并构成具有约7 μ m的厚度的薄液体层， 所述薄液体层覆盖眼球的最外层。泪液具有三层结构，其从外部开始依次由油层、水层和粘 蛋白层构成，并且每一层都对防止眼球干燥起重要的作用。占大部分泪液厚度的水层通过 存在于油层与粘蛋白层之间而防止减少，从而保持眼球的湿润。油层通常由存在于眼睑周 围的称为睑板腺的腺体分泌，并通过覆盖整个水层来防止水分蒸发。因此，当油层的产生由 于睑板腺炎的原因而减少时，水层变得易于蒸发，并因此出现干眼症状。粘蛋白层覆盖憎水 性的角膜外层表面而将表面变成亲水性的，从而具有将水层保留在角膜外层表面的功能。泪液除了预防干眼之外还具有多种功能。泪液的其他功能包括，例如，保护角膜和 结膜，抑菌作用，防止细菌、真菌、病毒等的感染，向角膜供给氧和各种营养物质以及从其中 移除二氧化碳气体和代谢物，在角膜和结膜受伤的情况下稀释和移除有害的刺激物，向受 伤部分输送诸如参与伤口愈合的外皮生长因子等液体组分和诸如纤维粘连蛋白等血细胞 组分，保持角膜和结膜上皮细胞，调节伤口愈合等。目前，已经销售了用于治疗降低的泪液分泌的各种人造泪液型滴眼剂。但是，它们 当中的许多是包含无机盐和/或金属螯合剂的制剂，用于补充泪液，因此，尽管它们暂时有 效解决了由降低的泪液分泌引起的眼睛的干涩感，但是效果不能保持，因为它们对泪液分 泌本身并没有影响。另外，难以持续地消除因佩戴隐形眼镜而引起的诸如异物感和痒感、由 于干眼的原因引起的眼部灼热感等不适。此外，当由睑板腺分泌的油量降低的人增加用滴 眼剂治疗频率时，由于油层和粘蛋白层被洗掉，使眼部的干涩感变得更强烈。这归因于使用泪液组分补充疗法而不是增加泪液分泌自身的泪液分泌促进疗法的问题。如上所述，眼科医生和干眼患者都希望开发用于促进泪液分泌的组合物，其可以 安全并有效地在泪液分泌促进疗法中使用而不是在传统泪液组分补充疗法中使用。例如，JP2001-181208A 公开了具有 Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH2 的氨基酸序列 的肽激活PAR-2的发明，所述PAR-2是PAR (蛋白酶活化受体)的亚型，并因此促进泪液分 泌。另外，JP 2001-181208A公开了一种包含作为良好的泪液分泌促进作用的活化中 心的肽组分的组合物，所述肽组分由异亮氨酸(He)、甘氨酸(Gly)、精氨酸(Arg)和亮氨酸 (Leu)中连续的三种或四种氨基酸构成，所述组合物通过作用于副交感神经来促进泪液分 泌。
发明内容
根据以上现有技术来完成本发明，并且本发明的目的在于提供一种促进泪液分泌 的组合物，所述组合物长时间具有药效。即，本发明的目的在于提供一种具有长时间促进泪液分泌作用的组合物，其可以 解决用于补充泪液组分的现有人造泪液型滴眼剂等引起的副作用问题。具体而言，本发明的目的在于提供一种通过作用于副交感神经来长时间促进泪液 分泌的组合物。为了开发用于促进泪液分泌的组合物形式的优选药物，本发明人已经进行了研 究，结果发现通过通式(I)表示的肽衍生物长时间引起泪液分泌
权利要求
1. 一种由式(I)表示的肽衍生物
2.一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物包含权利要求1所述的肽衍生物，并且将 所述组合物制剂化成药理学可接受的或药物学可接受的。
3.如权利要求2所述的促进泪液分泌的组合物，所述组合物还包括抑制所述肽衍生物 的失活或降解的物质。
4.如权利要求3所述的促进泪液分泌的组合物，其中抑制所述肽衍生物的失活或降解 的所述物质是肽酶抑制剂。
5.如权利要求4所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述肽酶抑制剂是抑氨肽酶A素。
6.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成 药物递送系统(DDQ制剂。
7.如权利要求2至6中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成 经皮肤吸收制剂。
8.如权利要求2至6中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成 经粘膜吸收制剂。
9.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，所述组合物是眼用组合物。
10.如权利要求9所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有洗眼液、滴 眼剂、眼用软膏或眼用凝胶的形式。
11.如权利要求9所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有隐形眼镜 用滴眼剂、隐形眼镜保存溶液或隐形眼镜洗液的形式。
12.一种隐形眼镜，所述隐形眼镜保持和/或含有如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物。
13.如权利要求12所述的隐形眼镜，所述隐形眼镜保持和/或含有促进泪液分泌的所 述组合物，以使所述组合物持续释放。
14.一种治疗或预防眼部疾病的药剂，所述药剂包含如权利要求2至5中任一项所述的 促进泪液分泌的组合物。
15.如权利要求14所述的治疗或预防眼部疾病的药剂，其中所述眼部疾病是干眼、角 膜外层脱落、角膜炎、角膜溃疡或结膜炎。
全文摘要
本发明提供一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物可以安全有效地用于泪液分泌促进治疗中，而不是补充泪液组分的传统治疗，并且所述组合物可以长时间显示出其效果。具体公开了一种促进泪液分泌的组合物，其特征在于包含由式(I)表示的肽衍生物；以及一种保持和/或含有这种组合物的隐形眼镜。
文档编号A61P27/04GK102066402SQ200980123019
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年6月19日
发明者川畑笃史, 河合健蔵, 西川裕之 申请人:学校法人近畿大学, 扶桑药品工业株式会社
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