抗氧化剂炎症调节剂c-17同系化齐墩果酸衍生物的制作方法
专利名称：抗氧化剂炎症调节剂c-17同系化齐墩果酸衍生物的制作方法
技术领域：
本公开一般涉及生物学和医学领域。更加具体而言，其涉及用于治疗和预防疾病， 如氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物和方法。II.相关技术描述许多严重的和顽固的人疾病与炎性过程失调有关，包括疾病例如癌症、动脉粥样 硬化和糖尿病，传统上它们不被视为炎性病。类似地，自身免疫病例如类风湿性关节炎、狼 疮、银屑病和多发性硬化涉及受累组织中的炎性过程的不适当和慢性活化，这源于免疫系 统中的自身对非自身识别和应答机制的功能障碍。在神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和 帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS) 水平的提高相关。炎症的一个方面是炎症性前列腺素，例如前列腺素E的产生，前列腺素E的前体由 环加氧酶(C0X-2)产生。在发炎的组织中发现高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制 减少了炎症的许多症状，并且许多重要的抗炎性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制 C0X-2活性起作用。然而，最近的研究已经证明，一类环戊烯酮前列腺素(例如15-脱氧前 列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的消退中起作用。C0X-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相 关。因此，抑制C0X-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的保留 并且导致慢性的“郁积性”炎症。这种效果可能导致长时间阶段使用选择性C0X-2抑制剂的 患者中心血管病发病率增加。另一类重要的抗炎药皮质类固醇具有许多不良副作用并且常 常不适于慢性使用。更新的基于蛋白质的药物，例如抗TNF单克隆抗体已经证明对于治疗 某些自身免疫病如类风湿性关节炎是有效的。然而，这些化合物必须通过注射施用，不是在 所有的患者中有效并且可能具有严重的副作用。在许多严重形式的炎症中(例如脓毒病、 急性胰腺炎)，目前的药物是无效的。此外，当前可得到的药物不具有有效的抗氧化特性，并 且不能有效减少与活性氧簇和相关分子如过氧亚硝酸盐过多产生相关的氧化应激。因此， 急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治疗剂。已经证明一系列合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎性过程，例如在小 鼠巨噬细胞中的可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和0 -2被正^^的诱导的抑制剂。见Honda 等(2000a) ；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。例如，其 中之一 2-氰基-3，12-二氧齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)当前在临床试 验中用于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。这些分子的药理学是复杂的，因为 已经证明它们影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、细胞周期控制和炎症 相关的若干个重要细胞信号途径(例如Dinkova-Kostova等，2005 ；Ahmad等，2006 ；Ahmad等，2008;Liby等，2007)的功能。鉴于已知齐墩果酸衍生物的生物学活性谱不同并且考虑 到可以用具有强抗氧化和抗炎性效应的化合物治疗的疾病的广泛多样性，希望合成用于治 疗或预防疾病的新候选物。
发明内容
在一个方面中，本公开提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和 其使用方法。由下面一般式或特定式涵盖的或特别命名的化合物在本文中会称为“本发明 的化合物”、“本公开的化合物”或“齐墩果酸衍生物”。在一个方面中，本公开提供了下式化合物
权利要求
1.下式化合物
2.权利要求1的化合物，进一步定义为
3.权利要求2的化合物，进一步定义为
4.权利要求2的化合物，进一步定义为
5.权利要求2的化合物，进一步定义为
6.权利要求2的化合物，进一步定义为
7.权利要求2的化合物，进一步定义为
8.权利要求2的化合物，进一步定义为
9.权利要求2的化合物，进一步定义为Ra
10.权利要求2的化合物，进一步定义为(C 实⑵、StS1 (C^ 12)、 烷氧基 (C^ 12)、 烯氧基 (C^ 12)、 炔氧基 (C^ 12)、 芳氧基 (C^ 12)、 芳烷氧基 (C^ 12)、杂芳氧基 (C ^ 12)、 杂芳烷氧基 (C <12)、 酰氧基 (C^ 12) ^^(C ^ 12) ^ —^(C《12)、 烯基MS (C ( 12)、^(C ( 12)、^(C ( 12)、^*^(C ( 12)、5^^(C ( 12)、SMS (C^ 12)、 酰胺基 (C <12)、 芳基磺酰基 (C ^ 12)、 芳基亚硫酰基 (C ^ 12)、 烷基磷酸基 (C ^ 12) ^ ~‘ 烷基磷酸基 (C ^ 12) 或这些基团中任一种的取代形式；或其盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
11.权利要求2的化合物，进一步定义为
12.权利要求2的化合物，进一步定义为
13.权利要求2的化合物，进一步定义为
14.权利要求2的化合物，进一步定义为
15.根据权利要求1-5和8中任一项的化合物，其中Y是烷二基(C1_4)或取代烷二基(Cl-4)。
16.权利要求15的化合物，其中Y是-CH2-。
17.权利要求15的化合物，其中Y是-C(0H)HCH2-。
18.权利要求1的化合物，其中Y是-CΕ C-。
19.根据权利要求1、2、4和5中任一项的化合物，其中&是ORb并且Rb不存在。
20.根据权利要求1、2和4中任一项的化合物，其中是氢。
21.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-0H。
22.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-CN。
23.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-Cl。
24.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-Br。
25.根据权利要求1-13和18中任一项的化合物，其中Ra是-H。
26.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基(C1_6)或取代酰基(α_ 。
27.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基fc4_6)或取代酰基(。4_6)。
28.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基(C1_4>或取代酰基(α_4)。
29.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基(旧)或取代酰基(αι。
30.权利要求四的化合物，其中Ra选自_C(= 0)0H、-C( = 0)0CH3、-C( = 0) NHCH3、_C( = 0) NHCH2CH3 禾口 _C( = 0) NHCH2CF3。
31.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰氧基或取代酰氧基(α_3)。
32.权利要求31的化合物，其中Ιζ是取代酰氧基(cl-3)0
33.权利要求31的化合物，其中Ra是酰氧基(C2-8)。
34.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中Ra包含氟基。
35.权利要求34的化合物，其中Ra包含三氟甲基。
36.根据权利要求1-4和14中任一项的化合物，其中Ra是烷基氨基(“12)、二烷基氨S (0^12)^ ^ (C^ 12) ^ ^ ^ (C^ 12) ^^(C ^ 12) ^ ^*^(C ^ 12) ^ 5^^ (C ^ 12)、 杂芳烷基氨基 (C ^ 12)、 烷基磺酰氨基 (C ^ 12) 或酰胺基 (C ^ 12) 或这些基团中任一种的取代形式。
37.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是芳基磺酰基(拟)或芳基亚硫酰基fc<8)。
38.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是-OP(O)(OH)20
39.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是烷基磷酸基(Kia或二烷基磷酸基(《12)。
40.权利要求39的化合物，其中Ra是二烷基磷酸基fc<8)。
41.权利要求40的化合物，其中Ra是-OP(O)(OEt)20
42.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是1，3-二氧代异吲哚啉-2-基。
43.根据权利要求2-5中任一项的化合物，其中-Y-Ra是环氧乙烷-2-基。
44.根据权利要求2-5中任一项的化合物，其中-Y-Ra是1，3-二氧戊环-4-基。
45.根据权利要求1、2、4和5中任一项的化合物，其中R1是-H、-OH或-F。
46.权利要求45的化合物，其中R1是-H。
47.根据权利要求1-6和8中任一项的化合物，其中&是-CN。
48.根据权利要求1-6和8中任一项的化合物，其中&是-CF3。
49.根据权利要求1-6和8中任一项的化合物，其中&是取代酰基to』。
50.权利要求49的化合物，其中R2是_C(= 0)NHS( = 0)2CH3。
51.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3不存在。
52.根据权利要求1、2和4中任一项的化合物，其中R4是甲基。
53.根据权利要求1、2和4中任一项的化合物，其中R4是羟基甲基。
54.根据权利要求1或2的化合物，其中R4和&每一个是甲基。
55.根据权利要求1或2的化合物，其中&和R7每一个是氢。
56.权利要求1的化合物，其中&和&每一个是氢。
57.权利要求1的化合物，其中Rltl和R11每一个是甲基。
58.权利要求2的化合物，其中Y、Ra和碳编号13、17和18形成环，其中Y是烷二基(c =D或取代烷二基(c = D并且Ra是-0-。
59.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中碳9和碳11之间的键是单键。
60.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中碳9和碳11之间的键是双键。
61.根据权利要求1-7、15-20、26-30、45-47、51、52、54、55和60中任一项的化合物，进 一步定义为
62.权利要求61的化合物，进一步定义为
63.根据权利要求1-7、15-30、45-47、51、52、M、55和60中任一项的化合物，进一步定 义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
64.权利要求63的化合物，进一步定义为或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
65.权利要求13的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
66.权利要求13的化合物，进一步定义为 或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
67.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-21、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一项的化合 物，进一步定义为
68.权利要求67的化合物，进一步定义为
69.权利要求23的化合物，进一步定义为
70.权利要求23的化合物，进一步定义为
71.权利要求70的化合物，进一步定义为
72.权利要求22的化合物，进一步定义为
73.权利要求43的化合物，进一步定义为
74.权利要求73的化合物，进一步定义为
75.权利要求44的化合物，进一步定义为
76.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、32、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一项的化合物，进一步定义为
77.权利要求76的化合物，进一步定义为
78.权利要求32的化合物，进一步定义为
79.权利要求31的化合物，进一步定义为
80.权利要求33的化合物，进一步定义为
81 ·根据权利要求1、2、10、15-21、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步 定义为
82.根据权利要求1、2、4、5、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
83.权利要求25的化合物，进一步定义为
84.根据权利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
85.根据权利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
86.根据权利要求1-5、8、9、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
87.根据权利要求1-4、14-20、36、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步 定义为
88.根据权利要求1-5、8、15、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
89.根据权利要求1、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步定义为
90.根据权利要求1-4、14-20、34-47、51、52、Μ、55和59中任一项的化合物，进一步定 义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
91.权利要求14的化合物，进一步定义为
92.根据权利要求1-5、8、9、13、15-20、34-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进 一步定义为
93.根据权利要求1-5、8-10、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
94.根据权利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
95.根据权利要求1-5、8-10、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
96.根据权利要求1-5、8-10、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
97.权利要求44的化合物，进一步定义为
98.根据权利要求1、2、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步定义为
99.权利要求41的化合物，进一步定义为
100.权利要求38的化合物，进一步定义为
101.根据权利要求l-5、8、9、14-20、45-47、51、52J4、55和59中任一项的化合物，进-步定义为
102.权利要求37的化合物，进一步定义为
103.权利要求102的化合物，进一步定义为
104.权利要求37的化合物，进一步定义为
105.根据权利要求 1_5、8、9、11、13、15-20、26-30、34、35、45-47、51、52、54、55 和 59 中 任一项的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
106.根据权利要求1-5、8、9、11、13、15-20、洸-29、34、45-47、51、52、54、55和59中任-项的化合物，进一步定义为
107.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一 项的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
108.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、洸-30、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一项
109.根据权利要求 1-7、11、13、15-20、洸-30、；34、35、45-47、51、52、54、55 和 60 中任一 项的化合物，进一步定义为
110.根据权利要求 1-7、11、13、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任 一项的化合物，进一步定义为
111.根据权利要求 1-7、11、13、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任 一项的化合物，进一步定义为
112.根据权利要求 1-7、11、13、15-20、洸-30、34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任一项的 化合物，进一步定义为
113.化合物，选自2-((4aR，6aR，6bS，8aR，12aS, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲基-10， 14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 14，14a, 14b_ 十八氢茜 _4a_基)乙酸 甲酯，2-((4aR，6aR，6bS，8aR，12aS, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲基-10， 14- 二氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 14，14a, 14b-十八氢茜-4a-基)乙 酸，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bR) -8a-(羟基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基乙酸酯，(6aR, 6bR, 8aR, 12aS, 12bR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二氧-8a-乙烯基-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b_ 二十氢茜-2-腈， (6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(氨基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，(6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(氨基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b_ 七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，三氟乙酸盐，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((氰基甲基氨基)甲基)-4，4，6a，6b， 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，N-(((4aS，6aR，6bR，12aR, 14aR, 14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)甲磺酰胺，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((R)-1，2- 二羟基乙基)-4，4，6a，6b， 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，N- (((4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)_2，2，2-三氟乙基磺酰胺，N-(((4aS，6aR，6bR，12aR, 14aR, 14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺，0aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-8a-(甲氧甲基)-4，4，6a，6b，11，11， 14b-七甲基-3，13- 二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氢茜-2-腈，(4aR,6aR,6bR,8aR, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a-(2-羟基乙基)-4，4，6a，6b，11，11， 14b-七甲基-3，13- 二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氢茜-2-腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-(((5-甲基异％唑-3-基)甲基氨基)甲基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7， 8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-(G2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基氨基)甲基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b， 7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3， 13- 二氧-8a-(苯硫甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧27茜-4a_基)甲基二乙基磷酸酯，((4aS, 6aR, 6bR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14- 二 氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氢茜 _4a_ 基)甲 基氨基甲酸叔丁酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基亚硫酰基甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基磺酰甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a， 14b-二十氢茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)甲基磷酸二氢酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a，14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-((R)-环氧乙烷-2-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b，13，14，14a，14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((1，3- 二 氧代异吲哚啉 _2_ 基)甲 基)-4，4，6a，6b，11，11，14b_七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12， 12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((R) -2-溴 羟基乙基)_4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氢旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((R) -2-氯 羟基乙基)_4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氢旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((S)-1，3- 二氧戊环-4-基)-4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氢旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基亚硫酰基甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧茜-4a_基)甲基新戊酸酯，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)甲基苯甲酸酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- (2-氰基-1-羟基乙基)-4，4，6a, 6b, 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a-ethynyl-4,4,6a, 6b, 11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)乙酸2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)乙酸甲酯，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)-N-乙基乙酰胺，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N- (2-氟乙基)乙酰胺，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙酰胺，和2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺。
114.下式化合物29
115.权利要求114的化合物，进一步定义为
116.权利要求114的化合物，进一步定义为
117.下式化合物
118.权利要求117的化合物，其中R'是乙酰氧基。
119.权利要求117的化合物，其中R'是羟基。
120.权利要求119的化合物，进一步定义为
121.权利要求120的化合物，进一步定义为
122.下式化合物
123.权利要求122的化合物，进一步定义为或其盐、水合物、溶剂合物、互变异构体或旋光异构体。
124.权利要求123的化合物，进一步定义为基本上无它的其它旋光异构体。
125.根据权利要求1-77和82-112中任一项的化合物，其中化合物是可药用盐形式。
126.根据权利要求1-112中任一项的化合物，其中化合物不是盐。
127.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物是水合物。
128.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物不是水合物。
129.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物是溶剂合物。
130.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物不是溶剂合物。
131.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中化合物是其酯。
132.权利要求131的化合物，其中酯来自化学式中羟基与生物素羧酸基的缩合反应。
133.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中化合物不是其酯。
134.根据权利要求1_61、63、67、76和81-105中任一项的化合物，其中化合物作为立体 异构体混合物存在。
135.根据权利要求1_61、63、67、76和81-105中任一项的化合物，其中化合物主要作为 一种旋光异构体存在。
136.根据权利要求1_61、63、67、76和81-105中任一项的化合物，其中化合物主要作为 单一立体异构体存在。
137.权利要求1-113中任一项的化合物，其中化合物对于抑制巨噬细胞中IFN-γ-诱 导的NO产生是有效的，此外其中化合物具有小于0. 2 μ M的IC5tl值。
138.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-113任一项的化合物和可药用 载体。
139.权利要求138的药物组合物，其中组合物适用于通过选自经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠 内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部地、经黏 膜、经口、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经局部、经颊、经皮、经阴道、在乳剂内、在脂 质组合物内、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部 递送、通过局部灌注、直接浸浴靶细胞或其任意组合的途径施用。
140.权利要求139的组合物，其中组合物配制成用于经口递送。
141.权利要求140的组合物，其中组合物配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬 剂、扁囊剂或酏剂。
142.权利要求141的组合物，其中软胶囊是明胶胶囊。
143.权利要求140的组合物，还包含保护涂层。
144.权利要求140的组合物，还包含延缓吸收的试剂。
145.权利要求140的组合物，还包含增强溶解度或分散性的试剂。
146.权利要求138的组合物，其中化合物分散于脂质体、油和水乳剂或水和油乳剂。
147.治疗方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
148.权利要求147的方法，其中受试者是人。
149.权利要求147的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
150.治疗受试者癌症的方法，包括向受试者施用药物有效量的根据权利要求1-113任 一项的化合物。
151.权利要求150的方法，其中癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发 性骨髓瘤或精原细胞瘤。
152.权利要求150的方法，其中癌症是膀胱、血液、骨、脑、乳腺、中枢神经系统、结肠、 子宫内膜、食道、泌尿生殖道、头、喉、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小肠、大肠、胃或睾丸癌症。
153.权利要求150的方法，其中受试者是灵长类动物。
154.权利要求150的方法，其中受试者是人。
155.权利要求150的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
156.权利要求155的方法，其中受试者具有癌症家族史或癌症病历。
157.权利要求150的方法，其中受试者具有癌症的症状。
158.权利要求150的方法，其中化合物局部施用。
159. 田权利要求158的方法，其中化合物通过直接瘤内注射或者注射入肿瘤脉管系统施
160.权利要求150的方法，其中化合物全身施用。
161. 田权利要求160的方法，其中化合物静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下或经口施
162.权利要求150的方法，其中所述药物有效量是0. l-1000mg/kgo
163.权利要求162的方法，其中药物有效量每天一次剂量施用。
164.权利要求162的方法，其中药物有效量每天两次或多次剂量施用。
165.权利要求150的方法，其中在离体清除过程中化合物通过与肿瘤细胞接触施用。
166.权利要求150的方法，其中方法包括a)诱导肿瘤细胞的细胞毒性；b)杀死肿瘤细胞；c)诱导肿瘤细胞的凋亡d)诱导肿瘤细胞的分化；或e)抑制肿瘤细胞的生长。
167.权利要求166的方法，其中肿瘤细胞是白血病细胞。
168.权利要求166的方法，其中肿瘤细胞是膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠 癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰癌细胞、胃癌细胞、睾丸癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细 胞、淋巴癌细胞、皮肤癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞或软组织癌细胞。
169.权利要求150的方法，还包括选自施用药物有效量的第二药物、放射疗法、基因疗 法和手术的治疗。
170.权利要求169的方法，还包括(1)在肿瘤细胞与第二药物接触之前使肿瘤细胞与 化合物接触，(2)在肿瘤细胞与化合物接触之前使肿瘤细胞与第二药物接触，或(3)同时使 肿瘤细胞与化合物和第二药物接触。
171.权利要求169的方法，其中所述第二药物是抗生素、抗炎药、抗肿瘤药、抗增生药、 抗病毒药、免疫调节药或免疫抑制药。
172.权利要求169的方法，其中第二药物是烷基化剂、雄激素受体调节剂、细胞骨架 破坏剂、雌激素受体调节剂、组蛋白-去乙酰化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二 烯基-蛋白质转移酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、拓扑异构酶抑制剂、或酪氨酸激酶抑制 剂。
173.权利要求169的方法，其中第二药物是5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、9-顺式-视黄 酸、放线菌素D、阿利维A酸、全反式视黄酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、贝伐单抗、蓓 萨罗丁、博舒替尼、白消安、卡培他滨、碳钼、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁 酸氮芥、顺钼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、多西他塞、多 拉司他汀-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表阿霉素、埃罗替尼、表鬼白毒素、表鬼白毒素、 吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗奥唑米星、六甲密胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立 替康、异维甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、罗莫司丁、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、 丝裂霉素、米托蒽醌、MS-275、来那替尼、尼罗替尼、亚硝基脲、草酸钼、紫杉醇、普卡霉素、丙 卡巴胼、司马沙尼、司莫司汀、丁酸钠、苯乙酸钠、链脲佐菌素、辛二酰苯胺异羟肟酸、舒尼替 尼、他莫昔芬、替尼泊苷、塞替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、TRAIL、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑 菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
174.治疗或预防受试者中具有炎性成分的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量 的权利要求1-113中任一项的化合物。
175.权利要求174的方法，其中疾病是狼疮或类风湿性关节炎。
176.权利要求174的方法，其中疾病是炎症性肠病。
177.权利要求176的方法，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
178.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是心血管病。
179.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是糖尿病。
180.权利要求179的方法，其中糖尿病是1型糖尿病。
181.权利要求179的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
182.权利要求179的方法，其中方法还有效治疗一种或多种糖尿病相关并发症。
183.权利要求182的方法，其中并发症选自肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中 风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。
184.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是代谢综合征(X综合征)。
185.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是皮肤疾病。
186.权利要求185的方法，其中施用是局部或口服施用。
187.权利要求185的方法，其中皮肤疾病是银屑病、痤疮或特应性皮炎。
188.治疗或预防受试者中心血管病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求 1-113任一项的化合物。
189.权利要求188的方法，其中心血管病是动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏病、充 血性心力衰竭、心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、冠状动脉病、心内膜炎或心肌梗死。
190.权利要求188的方法，还包含施用药物有效量的第二药物。
191.权利要求190的方法，其中第二药物是降胆固醇药、降脂药、钙通道阻滞剂、降压 药或HMG-CoA还原酶抑制剂。
192.权利要求191的方法，其中第二药物是氨氯地平、阿司匹林、依泽替米贝、非洛地 平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。
193.权利要求191的方法，其中第二药物是阿替洛尔、布新洛尔、卡维地洛、可乐定、多 沙唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔、甲基多巴、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、酚苄明、酚妥拉明、 吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、特拉唑嗪、噻吗洛尔或妥拉唑啉。
194.权利要求190的方法，其中第二药物是他汀类。
195.权利要求194的方法，其中他汀类是托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
196.治疗或预防受试者中神经变性疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利 要求1-113任一项的化合物。
197.权利要求196的方法，其中所述神经变性疾病选自帕金森病、阿尔茨海默病、多发 性硬化(MQ、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。
198.权利要求197的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
199.权利要求197的方法，其中所述神经变性疾病是MS。
200.权利要求199的方法，其中MS是原发进展型、复发-缓和型、继发进展型或进展复 发型。
201.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元脱髓鞘。
202.权利要求201的方法，其中治疗抑制炎症性脱髓鞘。
203.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元轴突横断。
204.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经突横断。
205.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元凋亡。
206.权利要求199的方法，其中治疗刺激受试者脑或脊髓中神经元轴突的髓鞘再生。
207.权利要求199的方法，其中治疗恢复MS发作后丧失的功能。
208.权利要求199的方法，其中治疗预防新的MS发作。
209.权利要求199的方法，其中治疗预防源于MS发作的残疾。
210.权利要求199的方法，其中受试者是灵长类动物。
211.权利要求210的方法，其中灵长类动物是人。
212.治疗或预防受试者中特征在于iNOS基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施 用药物有效量的根据权利要求1-113任一项的化合物。
213.抑制受试者细胞中IFN-γ-诱导的一氧化氮产生的方法，包括向所述受试者施用 药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
214.治疗或预防受试者中特征在于C0X-2基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
215.治疗受试者中肾/肾脏疾病(RKD)的方法，包括向所述受试者施用药物有效量的权利要求1-113任--项的化合物。
216.权利要求215的方法，其中RKD源自毒性损伤。
217.权利要求216的方法，其中毒性损伤源自显像剂或药物。
218.权利要求217的方法，其中药物是化学治疗剂。
219.权利要求215的方法，其中RKD源自缺血/再灌注损伤。
220.权利要求215的方法，其中RKD源自糖尿病或高血压。
221.权利要求215的方法，其中RKD源自自身免疫病。
222.权利要求215的方法，其中RKD是慢性RKD。
223.权利要求215的方法，其中RKD是急性RKD。
224.权利要求215的方法，其中受试者已经经历或者正在经历透析。
225.权利要求215的方法，其中受试者已经经历肾移植或者是进行肾移植的候选人。
226.权利要求215的方法，其中受试者是灵长类动物。
227.权利要求226的方法，其中灵长类动物是人。
228.权利要求215的方法，其中受试者是牛、马、狗、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。
229.改善受试者中肾小球滤过率或肌酸酐清除率的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
230.制造下式目的化合物的方法
231.试剂盒，包含权利要求1-113任一项的化合物；和说明书，其包含选自下列的一种或一种以上形式的信息指示待施用化合物的疾病状 态、化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用化合物的说明。
232.根据权利要求231的试剂盒，其中试剂盒包含多次剂量形式的化合物。
233.制品，包含权利要求1-113任一项的化合物；和 包装材料。
234.根据权利要求233的制品，其中包装材料包含用于容纳化合物的容器。
235.根据权利要求234的制品，其中容器包含标签，所述标签指示选自下列的一种或 多种信息待施用化合物针对的疾病状态、化合物的储存信息、剂量信息和/或关于如何施 用化合物的说明。
236.根据权利要求233的制品，其中制品包含多次剂量形式的化合物。
全文摘要
本发明提供，但不限于具有下式(I)的新的齐墩果酸衍生物其中变量如文中所定义。还提供包含此类化合物的制造的药物组合物、试剂盒和制品、用于制造化合物的方法和中间体、以及使用化合物和组合物的方法。
文档编号A61P35/00GK102066398SQ200980123243
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月18日
发明者刘晓峰, 斯蒂芬·S·苏克斯, 杰克·格雷纳, 江昕, 麦琳·维斯尼克 申请人:里亚塔医药公司
技术领域：
本公开一般涉及生物学和医学领域。更加具体而言，其涉及用于治疗和预防疾病， 如氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物和方法。II.相关技术描述许多严重的和顽固的人疾病与炎性过程失调有关，包括疾病例如癌症、动脉粥样 硬化和糖尿病，传统上它们不被视为炎性病。类似地，自身免疫病例如类风湿性关节炎、狼 疮、银屑病和多发性硬化涉及受累组织中的炎性过程的不适当和慢性活化，这源于免疫系 统中的自身对非自身识别和应答机制的功能障碍。在神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和 帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS) 水平的提高相关。炎症的一个方面是炎症性前列腺素，例如前列腺素E的产生，前列腺素E的前体由 环加氧酶(C0X-2)产生。在发炎的组织中发现高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制 减少了炎症的许多症状，并且许多重要的抗炎性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制 C0X-2活性起作用。然而，最近的研究已经证明，一类环戊烯酮前列腺素(例如15-脱氧前 列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的消退中起作用。C0X-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相 关。因此，抑制C0X-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的保留 并且导致慢性的“郁积性”炎症。这种效果可能导致长时间阶段使用选择性C0X-2抑制剂的 患者中心血管病发病率增加。另一类重要的抗炎药皮质类固醇具有许多不良副作用并且常 常不适于慢性使用。更新的基于蛋白质的药物，例如抗TNF单克隆抗体已经证明对于治疗 某些自身免疫病如类风湿性关节炎是有效的。然而，这些化合物必须通过注射施用，不是在 所有的患者中有效并且可能具有严重的副作用。在许多严重形式的炎症中(例如脓毒病、 急性胰腺炎)，目前的药物是无效的。此外，当前可得到的药物不具有有效的抗氧化特性，并 且不能有效减少与活性氧簇和相关分子如过氧亚硝酸盐过多产生相关的氧化应激。因此， 急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治疗剂。已经证明一系列合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎性过程，例如在小 鼠巨噬细胞中的可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和0 -2被正^^的诱导的抑制剂。见Honda 等(2000a) ；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。例如，其 中之一 2-氰基-3，12-二氧齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)当前在临床试 验中用于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。这些分子的药理学是复杂的，因为 已经证明它们影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、细胞周期控制和炎症 相关的若干个重要细胞信号途径(例如Dinkova-Kostova等，2005 ；Ahmad等，2006 ；Ahmad等，2008;Liby等，2007)的功能。鉴于已知齐墩果酸衍生物的生物学活性谱不同并且考虑 到可以用具有强抗氧化和抗炎性效应的化合物治疗的疾病的广泛多样性，希望合成用于治 疗或预防疾病的新候选物。
发明内容
在一个方面中，本公开提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和 其使用方法。由下面一般式或特定式涵盖的或特别命名的化合物在本文中会称为“本发明 的化合物”、“本公开的化合物”或“齐墩果酸衍生物”。在一个方面中，本公开提供了下式化合物
权利要求
1.下式化合物
2.权利要求1的化合物，进一步定义为
3.权利要求2的化合物，进一步定义为
4.权利要求2的化合物，进一步定义为
5.权利要求2的化合物，进一步定义为
6.权利要求2的化合物，进一步定义为
7.权利要求2的化合物，进一步定义为
8.权利要求2的化合物，进一步定义为
9.权利要求2的化合物，进一步定义为Ra
10.权利要求2的化合物，进一步定义为(C 实⑵、StS1 (C^ 12)、 烷氧基 (C^ 12)、 烯氧基 (C^ 12)、 炔氧基 (C^ 12)、 芳氧基 (C^ 12)、 芳烷氧基 (C^ 12)、杂芳氧基 (C ^ 12)、 杂芳烷氧基 (C <12)、 酰氧基 (C^ 12) ^^(C ^ 12) ^ —^(C《12)、 烯基MS (C ( 12)、^(C ( 12)、^(C ( 12)、^*^(C ( 12)、5^^(C ( 12)、SMS (C^ 12)、 酰胺基 (C <12)、 芳基磺酰基 (C ^ 12)、 芳基亚硫酰基 (C ^ 12)、 烷基磷酸基 (C ^ 12) ^ ~‘ 烷基磷酸基 (C ^ 12) 或这些基团中任一种的取代形式；或其盐、酯、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
11.权利要求2的化合物，进一步定义为
12.权利要求2的化合物，进一步定义为
13.权利要求2的化合物，进一步定义为
14.权利要求2的化合物，进一步定义为
15.根据权利要求1-5和8中任一项的化合物，其中Y是烷二基(C1_4)或取代烷二基(Cl-4)。
16.权利要求15的化合物，其中Y是-CH2-。
17.权利要求15的化合物，其中Y是-C(0H)HCH2-。
18.权利要求1的化合物，其中Y是-CΕ C-。
19.根据权利要求1、2、4和5中任一项的化合物，其中&是ORb并且Rb不存在。
20.根据权利要求1、2和4中任一项的化合物，其中是氢。
21.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-0H。
22.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-CN。
23.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-Cl。
24.根据权利要求1-13和17中任一项的化合物，其中Ra是-Br。
25.根据权利要求1-13和18中任一项的化合物，其中Ra是-H。
26.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基(C1_6)或取代酰基(α_ 。
27.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基fc4_6)或取代酰基(。4_6)。
28.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基(C1_4>或取代酰基(α_4)。
29.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰基(旧)或取代酰基(αι。
30.权利要求四的化合物，其中Ra选自_C(= 0)0H、-C( = 0)0CH3、-C( = 0) NHCH3、_C( = 0) NHCH2CH3 禾口 _C( = 0) NHCH2CF3。
31.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中Ra是酰氧基或取代酰氧基(α_3)。
32.权利要求31的化合物，其中Ιζ是取代酰氧基(cl-3)0
33.权利要求31的化合物，其中Ra是酰氧基(C2-8)。
34.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中Ra包含氟基。
35.权利要求34的化合物，其中Ra包含三氟甲基。
36.根据权利要求1-4和14中任一项的化合物，其中Ra是烷基氨基(“12)、二烷基氨S (0^12)^ ^ (C^ 12) ^ ^ ^ (C^ 12) ^^(C ^ 12) ^ ^*^(C ^ 12) ^ 5^^ (C ^ 12)、 杂芳烷基氨基 (C ^ 12)、 烷基磺酰氨基 (C ^ 12) 或酰胺基 (C ^ 12) 或这些基团中任一种的取代形式。
37.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是芳基磺酰基(拟)或芳基亚硫酰基fc<8)。
38.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是-OP(O)(OH)20
39.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是烷基磷酸基(Kia或二烷基磷酸基(《12)。
40.权利要求39的化合物，其中Ra是二烷基磷酸基fc<8)。
41.权利要求40的化合物，其中Ra是-OP(O)(OEt)20
42.根据权利要求1-10的化合物，其中Ra是1，3-二氧代异吲哚啉-2-基。
43.根据权利要求2-5中任一项的化合物，其中-Y-Ra是环氧乙烷-2-基。
44.根据权利要求2-5中任一项的化合物，其中-Y-Ra是1，3-二氧戊环-4-基。
45.根据权利要求1、2、4和5中任一项的化合物，其中R1是-H、-OH或-F。
46.权利要求45的化合物，其中R1是-H。
47.根据权利要求1-6和8中任一项的化合物，其中&是-CN。
48.根据权利要求1-6和8中任一项的化合物，其中&是-CF3。
49.根据权利要求1-6和8中任一项的化合物，其中&是取代酰基to』。
50.权利要求49的化合物，其中R2是_C(= 0)NHS( = 0)2CH3。
51.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3不存在。
52.根据权利要求1、2和4中任一项的化合物，其中R4是甲基。
53.根据权利要求1、2和4中任一项的化合物，其中R4是羟基甲基。
54.根据权利要求1或2的化合物，其中R4和&每一个是甲基。
55.根据权利要求1或2的化合物，其中&和R7每一个是氢。
56.权利要求1的化合物，其中&和&每一个是氢。
57.权利要求1的化合物，其中Rltl和R11每一个是甲基。
58.权利要求2的化合物，其中Y、Ra和碳编号13、17和18形成环，其中Y是烷二基(c =D或取代烷二基(c = D并且Ra是-0-。
59.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中碳9和碳11之间的键是单键。
60.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中碳9和碳11之间的键是双键。
61.根据权利要求1-7、15-20、26-30、45-47、51、52、54、55和60中任一项的化合物，进 一步定义为
62.权利要求61的化合物，进一步定义为
63.根据权利要求1-7、15-30、45-47、51、52、M、55和60中任一项的化合物，进一步定 义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
64.权利要求63的化合物，进一步定义为或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
65.权利要求13的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
66.权利要求13的化合物，进一步定义为 或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
67.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-21、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一项的化合 物，进一步定义为
68.权利要求67的化合物，进一步定义为
69.权利要求23的化合物，进一步定义为
70.权利要求23的化合物，进一步定义为
71.权利要求70的化合物，进一步定义为
72.权利要求22的化合物，进一步定义为
73.权利要求43的化合物，进一步定义为
74.权利要求73的化合物，进一步定义为
75.权利要求44的化合物，进一步定义为
76.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、32、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一项的化合物，进一步定义为
77.权利要求76的化合物，进一步定义为
78.权利要求32的化合物，进一步定义为
79.权利要求31的化合物，进一步定义为
80.权利要求33的化合物，进一步定义为
81 ·根据权利要求1、2、10、15-21、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步 定义为
82.根据权利要求1、2、4、5、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
83.权利要求25的化合物，进一步定义为
84.根据权利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
85.根据权利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
86.根据权利要求1-5、8、9、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
87.根据权利要求1-4、14-20、36、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步 定义为
88.根据权利要求1-5、8、15、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
89.根据权利要求1、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步定义为
90.根据权利要求1-4、14-20、34-47、51、52、Μ、55和59中任一项的化合物，进一步定 义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
91.权利要求14的化合物，进一步定义为
92.根据权利要求1-5、8、9、13、15-20、34-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进 一步定义为
93.根据权利要求1-5、8-10、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
94.根据权利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
95.根据权利要求1-5、8-10、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
96.根据权利要求1-5、8-10、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一 步定义为
97.权利要求44的化合物，进一步定义为
98.根据权利要求1、2、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一项的化合物，进一步定义为
99.权利要求41的化合物，进一步定义为
100.权利要求38的化合物，进一步定义为
101.根据权利要求l-5、8、9、14-20、45-47、51、52J4、55和59中任一项的化合物，进-步定义为
102.权利要求37的化合物，进一步定义为
103.权利要求102的化合物，进一步定义为
104.权利要求37的化合物，进一步定义为
105.根据权利要求 1_5、8、9、11、13、15-20、26-30、34、35、45-47、51、52、54、55 和 59 中 任一项的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
106.根据权利要求1-5、8、9、11、13、15-20、洸-29、34、45-47、51、52、54、55和59中任-项的化合物，进一步定义为
107.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一 项的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、或旋光异构体。
108.根据权利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、洸-30、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一项
109.根据权利要求 1-7、11、13、15-20、洸-30、；34、35、45-47、51、52、54、55 和 60 中任一 项的化合物，进一步定义为
110.根据权利要求 1-7、11、13、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任 一项的化合物，进一步定义为
111.根据权利要求 1-7、11、13、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任 一项的化合物，进一步定义为
112.根据权利要求 1-7、11、13、15-20、洸-30、34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任一项的 化合物，进一步定义为
113.化合物，选自2-((4aR，6aR，6bS，8aR，12aS, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲基-10， 14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 14，14a, 14b_ 十八氢茜 _4a_基)乙酸 甲酯，2-((4aR，6aR，6bS，8aR，12aS, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲基-10， 14- 二氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 14，14a, 14b-十八氢茜-4a-基)乙 酸，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bR) -8a-(羟基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基乙酸酯，(6aR, 6bR, 8aR, 12aS, 12bR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二氧-8a-乙烯基-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b_ 二十氢茜-2-腈， (6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(氨基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，(6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(氨基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b_ 七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，三氟乙酸盐，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((氰基甲基氨基)甲基)-4，4，6a，6b， 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，N-(((4aS，6aR，6bR，12aR, 14aR, 14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)甲磺酰胺，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((R)-1，2- 二羟基乙基)-4，4，6a，6b， 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，N- (((4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)_2，2，2-三氟乙基磺酰胺，N-(((4aS，6aR，6bR，12aR, 14aR, 14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺，0aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-8a-(甲氧甲基)-4，4，6a，6b，11，11， 14b-七甲基-3，13- 二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氢茜-2-腈，(4aR,6aR,6bR,8aR, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a-(2-羟基乙基)-4，4，6a，6b，11，11， 14b-七甲基-3，13- 二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氢茜-2-腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-(((5-甲基异％唑-3-基)甲基氨基)甲基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7， 8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-(G2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基氨基)甲基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b， 7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3， 13- 二氧-8a-(苯硫甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧27茜-4a_基)甲基二乙基磷酸酯，((4aS, 6aR, 6bR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14- 二 氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氢茜 _4a_ 基)甲 基氨基甲酸叔丁酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基亚硫酰基甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基磺酰甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a， 14b-二十氢茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)甲基磷酸二氢酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a，14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-((R)-环氧乙烷-2-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b，13，14，14a，14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((1，3- 二 氧代异吲哚啉 _2_ 基)甲 基)-4，4，6a，6b，11，11，14b_七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12， 12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氢茜 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((R) -2-溴 羟基乙基)_4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氢旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((R) -2-氯 羟基乙基)_4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氢旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((S)-1，3- 二氧戊环-4-基)-4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氢旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基亚硫酰基甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧茜-4a_基)甲基新戊酸酯，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)甲基苯甲酸酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- (2-氰基-1-羟基乙基)-4，4，6a, 6b, 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氢茜-2-腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a-ethynyl-4,4,6a, 6b, 11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)乙酸2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)乙酸甲酯，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)-N-乙基乙酰胺，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N- (2-氟乙基)乙酰胺，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙酰胺，和2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺。
114.下式化合物29
115.权利要求114的化合物，进一步定义为
116.权利要求114的化合物，进一步定义为
117.下式化合物
118.权利要求117的化合物，其中R'是乙酰氧基。
119.权利要求117的化合物，其中R'是羟基。
120.权利要求119的化合物，进一步定义为
121.权利要求120的化合物，进一步定义为
122.下式化合物
123.权利要求122的化合物，进一步定义为或其盐、水合物、溶剂合物、互变异构体或旋光异构体。
124.权利要求123的化合物，进一步定义为基本上无它的其它旋光异构体。
125.根据权利要求1-77和82-112中任一项的化合物，其中化合物是可药用盐形式。
126.根据权利要求1-112中任一项的化合物，其中化合物不是盐。
127.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物是水合物。
128.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物不是水合物。
129.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物是溶剂合物。
130.根据权利要求1_61、63、67、76和81-112中任一项的化合物，其中化合物不是溶剂合物。
131.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中化合物是其酯。
132.权利要求131的化合物，其中酯来自化学式中羟基与生物素羧酸基的缩合反应。
133.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中化合物不是其酯。
134.根据权利要求1_61、63、67、76和81-105中任一项的化合物，其中化合物作为立体 异构体混合物存在。
135.根据权利要求1_61、63、67、76和81-105中任一项的化合物，其中化合物主要作为 一种旋光异构体存在。
136.根据权利要求1_61、63、67、76和81-105中任一项的化合物，其中化合物主要作为 单一立体异构体存在。
137.权利要求1-113中任一项的化合物，其中化合物对于抑制巨噬细胞中IFN-γ-诱 导的NO产生是有效的，此外其中化合物具有小于0. 2 μ M的IC5tl值。
138.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-113任一项的化合物和可药用 载体。
139.权利要求138的药物组合物，其中组合物适用于通过选自经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠 内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部地、经黏 膜、经口、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经局部、经颊、经皮、经阴道、在乳剂内、在脂 质组合物内、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部 递送、通过局部灌注、直接浸浴靶细胞或其任意组合的途径施用。
140.权利要求139的组合物，其中组合物配制成用于经口递送。
141.权利要求140的组合物，其中组合物配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬 剂、扁囊剂或酏剂。
142.权利要求141的组合物，其中软胶囊是明胶胶囊。
143.权利要求140的组合物，还包含保护涂层。
144.权利要求140的组合物，还包含延缓吸收的试剂。
145.权利要求140的组合物，还包含增强溶解度或分散性的试剂。
146.权利要求138的组合物，其中化合物分散于脂质体、油和水乳剂或水和油乳剂。
147.治疗方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
148.权利要求147的方法，其中受试者是人。
149.权利要求147的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
150.治疗受试者癌症的方法，包括向受试者施用药物有效量的根据权利要求1-113任 一项的化合物。
151.权利要求150的方法，其中癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发 性骨髓瘤或精原细胞瘤。
152.权利要求150的方法，其中癌症是膀胱、血液、骨、脑、乳腺、中枢神经系统、结肠、 子宫内膜、食道、泌尿生殖道、头、喉、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小肠、大肠、胃或睾丸癌症。
153.权利要求150的方法，其中受试者是灵长类动物。
154.权利要求150的方法，其中受试者是人。
155.权利要求150的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
156.权利要求155的方法，其中受试者具有癌症家族史或癌症病历。
157.权利要求150的方法，其中受试者具有癌症的症状。
158.权利要求150的方法，其中化合物局部施用。
159. 田权利要求158的方法，其中化合物通过直接瘤内注射或者注射入肿瘤脉管系统施
160.权利要求150的方法，其中化合物全身施用。
161. 田权利要求160的方法，其中化合物静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下或经口施
162.权利要求150的方法，其中所述药物有效量是0. l-1000mg/kgo
163.权利要求162的方法，其中药物有效量每天一次剂量施用。
164.权利要求162的方法，其中药物有效量每天两次或多次剂量施用。
165.权利要求150的方法，其中在离体清除过程中化合物通过与肿瘤细胞接触施用。
166.权利要求150的方法，其中方法包括a)诱导肿瘤细胞的细胞毒性；b)杀死肿瘤细胞；c)诱导肿瘤细胞的凋亡d)诱导肿瘤细胞的分化；或e)抑制肿瘤细胞的生长。
167.权利要求166的方法，其中肿瘤细胞是白血病细胞。
168.权利要求166的方法，其中肿瘤细胞是膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠 癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰癌细胞、胃癌细胞、睾丸癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细 胞、淋巴癌细胞、皮肤癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞或软组织癌细胞。
169.权利要求150的方法，还包括选自施用药物有效量的第二药物、放射疗法、基因疗 法和手术的治疗。
170.权利要求169的方法，还包括(1)在肿瘤细胞与第二药物接触之前使肿瘤细胞与 化合物接触，(2)在肿瘤细胞与化合物接触之前使肿瘤细胞与第二药物接触，或(3)同时使 肿瘤细胞与化合物和第二药物接触。
171.权利要求169的方法，其中所述第二药物是抗生素、抗炎药、抗肿瘤药、抗增生药、 抗病毒药、免疫调节药或免疫抑制药。
172.权利要求169的方法，其中第二药物是烷基化剂、雄激素受体调节剂、细胞骨架 破坏剂、雌激素受体调节剂、组蛋白-去乙酰化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二 烯基-蛋白质转移酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、拓扑异构酶抑制剂、或酪氨酸激酶抑制 剂。
173.权利要求169的方法，其中第二药物是5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、9-顺式-视黄 酸、放线菌素D、阿利维A酸、全反式视黄酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、贝伐单抗、蓓 萨罗丁、博舒替尼、白消安、卡培他滨、碳钼、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁 酸氮芥、顺钼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、多西他塞、多 拉司他汀-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表阿霉素、埃罗替尼、表鬼白毒素、表鬼白毒素、 吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗奥唑米星、六甲密胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立 替康、异维甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、罗莫司丁、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、 丝裂霉素、米托蒽醌、MS-275、来那替尼、尼罗替尼、亚硝基脲、草酸钼、紫杉醇、普卡霉素、丙 卡巴胼、司马沙尼、司莫司汀、丁酸钠、苯乙酸钠、链脲佐菌素、辛二酰苯胺异羟肟酸、舒尼替 尼、他莫昔芬、替尼泊苷、塞替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、TRAIL、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑 菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
174.治疗或预防受试者中具有炎性成分的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量 的权利要求1-113中任一项的化合物。
175.权利要求174的方法，其中疾病是狼疮或类风湿性关节炎。
176.权利要求174的方法，其中疾病是炎症性肠病。
177.权利要求176的方法，其中所述炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
178.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是心血管病。
179.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是糖尿病。
180.权利要求179的方法，其中糖尿病是1型糖尿病。
181.权利要求179的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
182.权利要求179的方法，其中方法还有效治疗一种或多种糖尿病相关并发症。
183.权利要求182的方法，其中并发症选自肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中 风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。
184.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是代谢综合征(X综合征)。
185.权利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是皮肤疾病。
186.权利要求185的方法，其中施用是局部或口服施用。
187.权利要求185的方法，其中皮肤疾病是银屑病、痤疮或特应性皮炎。
188.治疗或预防受试者中心血管病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求 1-113任一项的化合物。
189.权利要求188的方法，其中心血管病是动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏病、充 血性心力衰竭、心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、冠状动脉病、心内膜炎或心肌梗死。
190.权利要求188的方法，还包含施用药物有效量的第二药物。
191.权利要求190的方法，其中第二药物是降胆固醇药、降脂药、钙通道阻滞剂、降压 药或HMG-CoA还原酶抑制剂。
192.权利要求191的方法，其中第二药物是氨氯地平、阿司匹林、依泽替米贝、非洛地 平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。
193.权利要求191的方法，其中第二药物是阿替洛尔、布新洛尔、卡维地洛、可乐定、多 沙唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔、甲基多巴、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、酚苄明、酚妥拉明、 吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、特拉唑嗪、噻吗洛尔或妥拉唑啉。
194.权利要求190的方法，其中第二药物是他汀类。
195.权利要求194的方法，其中他汀类是托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
196.治疗或预防受试者中神经变性疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利 要求1-113任一项的化合物。
197.权利要求196的方法，其中所述神经变性疾病选自帕金森病、阿尔茨海默病、多发 性硬化(MQ、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。
198.权利要求197的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
199.权利要求197的方法，其中所述神经变性疾病是MS。
200.权利要求199的方法，其中MS是原发进展型、复发-缓和型、继发进展型或进展复 发型。
201.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元脱髓鞘。
202.权利要求201的方法，其中治疗抑制炎症性脱髓鞘。
203.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元轴突横断。
204.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经突横断。
205.权利要求199的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元凋亡。
206.权利要求199的方法，其中治疗刺激受试者脑或脊髓中神经元轴突的髓鞘再生。
207.权利要求199的方法，其中治疗恢复MS发作后丧失的功能。
208.权利要求199的方法，其中治疗预防新的MS发作。
209.权利要求199的方法，其中治疗预防源于MS发作的残疾。
210.权利要求199的方法，其中受试者是灵长类动物。
211.权利要求210的方法，其中灵长类动物是人。
212.治疗或预防受试者中特征在于iNOS基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施 用药物有效量的根据权利要求1-113任一项的化合物。
213.抑制受试者细胞中IFN-γ-诱导的一氧化氮产生的方法，包括向所述受试者施用 药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
214.治疗或预防受试者中特征在于C0X-2基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
215.治疗受试者中肾/肾脏疾病(RKD)的方法，包括向所述受试者施用药物有效量的权利要求1-113任--项的化合物。
216.权利要求215的方法，其中RKD源自毒性损伤。
217.权利要求216的方法，其中毒性损伤源自显像剂或药物。
218.权利要求217的方法，其中药物是化学治疗剂。
219.权利要求215的方法，其中RKD源自缺血/再灌注损伤。
220.权利要求215的方法，其中RKD源自糖尿病或高血压。
221.权利要求215的方法，其中RKD源自自身免疫病。
222.权利要求215的方法，其中RKD是慢性RKD。
223.权利要求215的方法，其中RKD是急性RKD。
224.权利要求215的方法，其中受试者已经经历或者正在经历透析。
225.权利要求215的方法，其中受试者已经经历肾移植或者是进行肾移植的候选人。
226.权利要求215的方法，其中受试者是灵长类动物。
227.权利要求226的方法，其中灵长类动物是人。
228.权利要求215的方法，其中受试者是牛、马、狗、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。
229.改善受试者中肾小球滤过率或肌酸酐清除率的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-113任一项的化合物。
230.制造下式目的化合物的方法
231.试剂盒，包含权利要求1-113任一项的化合物；和说明书，其包含选自下列的一种或一种以上形式的信息指示待施用化合物的疾病状 态、化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用化合物的说明。
232.根据权利要求231的试剂盒，其中试剂盒包含多次剂量形式的化合物。
233.制品，包含权利要求1-113任一项的化合物；和 包装材料。
234.根据权利要求233的制品，其中包装材料包含用于容纳化合物的容器。
235.根据权利要求234的制品，其中容器包含标签，所述标签指示选自下列的一种或 多种信息待施用化合物针对的疾病状态、化合物的储存信息、剂量信息和/或关于如何施 用化合物的说明。
236.根据权利要求233的制品，其中制品包含多次剂量形式的化合物。
全文摘要
本发明提供，但不限于具有下式(I)的新的齐墩果酸衍生物其中变量如文中所定义。还提供包含此类化合物的制造的药物组合物、试剂盒和制品、用于制造化合物的方法和中间体、以及使用化合物和组合物的方法。
文档编号A61P35/00GK102066398SQ200980123243
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月18日
发明者刘晓峰, 斯蒂芬·S·苏克斯, 杰克·格雷纳, 江昕, 麦琳·维斯尼克 申请人:里亚塔医药公司
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