作为hdl-胆固醇升高剂的3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物的制作方法
专利名称：作为hdl-胆固醇升高剂的3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物的制作方法
作为HDL-胆固醇升高剂的3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰
胺衍生物本发明涉及3-三氟甲基_吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药 物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的化合物特别可以用作HDL-胆固醇升高剂。具体而言，本发明涉及式I化合物，
权利要求
通式I的化合物，其中R1是未取代的或被羟基或低级羟烷基取代的环烷基，或 CH2 CR9R10 环烷基，R9是氢或低级烷基；R10是氢或羟基；R2是氢；R3选自由下列组成的组低级环烷基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单 或二 取代的，和未取代或被卤素单 或二 取代的苯基；R4和R8彼此独立地是氢或卤素；R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基；及其药用盐。FPA00001230801700011.tif
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3选自由下列组成的组低级环烷基烷基，低级 卤代烷基和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单_或二 _取代的。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级卤代烷基。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级环烷基烷基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是 未取代的或被低级烷基单_或二-取代的。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是苯基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R1是被羟基取代的环烷基。
8.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R1是-CH2-CR9Rltl-环烷基并且 其中R9是甲基且Rki是羟基。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自 由下列组成的组低级烷基，商素，低级商代烷基，低级商代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和 氰基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自卤素或低级烷基磺酰基氨基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R6是卤素或低级烷基磺酰基 氨基，并且R5和R7是氢。
12.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R5和R6是卤素并且R7是氢。
13.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由下列组成的组6_ (4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环 己基)_酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6-(3_氯-苯基)-5-(2，2，2_三氟-乙氧基)-3_三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6-(3_氯-苯基)-5-(2，2，2_三氟-乙氧基)-3_三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环 己基)_酰胺，6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6- (3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环己 基)_酰胺，6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙 基)_酰胺，6- (3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟 基-环己基)-酰胺，6_ (3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪_2_甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪_2_甲酸(2-环 丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟 基-环己基)-酰胺，6- (3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环 己基)_酰胺，6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙 基)_酰胺，6-(3，4- 二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 ((1R，2R) -2-羟基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 (2-环丙基-2-羟基-丙基)_酰胺，6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5_环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟 基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基_苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 ((1R，2R) -2-羟基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 (2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺， 及其药用盐。
14. 一种用于制备如权利要求1至13中任何一项中定义的式I化合物的方法，所述方 法包括在适宜碱存在下，将式II化合物，其中X是卤素并且R1，R2和R4至R8如权利要求1中定义， 与式III的醇偶联， R3-OH III其中R3如在权利要求1中定义，并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
15.用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的药物组合物，其包含一 种以上根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物。
16.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物。
17.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α 脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、 缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、和糖尿病的血管并 发症、肥胖症或内毒素血症。
18.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物，所述治疗活性物 质用于治疗和/或预防异常脂血症。
19.一种用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包 括将根据权利要求1至13中任何一项的化合物向人或动物给药。
20.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治 疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
21.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡嗪衍生物，其中R1至R8如说明书和权利要求中定义，所述的吡嗪衍生物用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，如优选异常脂血症。
文档编号A61K31/4965GK101981015SQ200980110553
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月23日 优先权日2008年3月31日
发明者保罗·哈巴森, 康斯坦丁诺斯·G·帕努西斯, 斯蒂芬·勒韦尔, 马修·赖特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
作为HDL-胆固醇升高剂的3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰
胺衍生物本发明涉及3-三氟甲基_吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药 物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的化合物特别可以用作HDL-胆固醇升高剂。具体而言，本发明涉及式I化合物，
权利要求
通式I的化合物，其中R1是未取代的或被羟基或低级羟烷基取代的环烷基，或 CH2 CR9R10 环烷基，R9是氢或低级烷基；R10是氢或羟基；R2是氢；R3选自由下列组成的组低级环烷基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单 或二 取代的，和未取代或被卤素单 或二 取代的苯基；R4和R8彼此独立地是氢或卤素；R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基；及其药用盐。FPA00001230801700011.tif
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3选自由下列组成的组低级环烷基烷基，低级 卤代烷基和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单_或二 _取代的。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级卤代烷基。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级环烷基烷基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是 未取代的或被低级烷基单_或二-取代的。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是苯基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R1是被羟基取代的环烷基。
8.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R1是-CH2-CR9Rltl-环烷基并且 其中R9是甲基且Rki是羟基。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自 由下列组成的组低级烷基，商素，低级商代烷基，低级商代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和 氰基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自卤素或低级烷基磺酰基氨基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R6是卤素或低级烷基磺酰基 氨基，并且R5和R7是氢。
12.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R5和R6是卤素并且R7是氢。
13.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由下列组成的组6_ (4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环 己基)_酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6-(3_氯-苯基)-5-(2，2，2_三氟-乙氧基)-3_三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6-(3_氯-苯基)-5-(2，2，2_三氟-乙氧基)-3_三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环 己基)_酰胺，6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6- (3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环己 基)_酰胺，6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙 基)_酰胺，6- (3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟 基-环己基)-酰胺，6_ (3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪_2_甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪_2_甲酸(2-环 丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟 基-环己基)-酰胺，6- (3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟基-环 己基)_酰胺，6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙 基)_酰胺，6-(3，4- 二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6- (3,4- 二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 ((1R，2R) -2-羟基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 (2-环丙基-2-羟基-丙基)_酰胺，6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5_环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R， 2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙 基-2-羟基-丙基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R) -2-羟 基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基_苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟 基-丙基)_酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 ((1R，2R) -2-羟基-环己基)-酰胺，6- (4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸 (2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺， 及其药用盐。
14. 一种用于制备如权利要求1至13中任何一项中定义的式I化合物的方法，所述方 法包括在适宜碱存在下，将式II化合物，其中X是卤素并且R1，R2和R4至R8如权利要求1中定义， 与式III的醇偶联， R3-OH III其中R3如在权利要求1中定义，并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
15.用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的药物组合物，其包含一 种以上根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物。
16.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物。
17.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α 脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、 缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、和糖尿病的血管并 发症、肥胖症或内毒素血症。
18.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物，所述治疗活性物 质用于治疗和/或预防异常脂血症。
19.一种用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包 括将根据权利要求1至13中任何一项的化合物向人或动物给药。
20.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治 疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
21.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡嗪衍生物，其中R1至R8如说明书和权利要求中定义，所述的吡嗪衍生物用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，如优选异常脂血症。
文档编号A61K31/4965GK101981015SQ200980110553
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月23日 优先权日2008年3月31日
发明者保罗·哈巴森, 康斯坦丁诺斯·G·帕努西斯, 斯蒂芬·勒韦尔, 马修·赖特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
最新回复(0)