吲哚衍生物及其医药应用的制作方法
专利名称：吲哚衍生物及其医药应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型吲哚衍生物和其医药应用。
背景技术：
现在，鸦片样受体分为三类μ、δ和κ。这三类中，对δ鸦片样受体的研究滞后于其它类型受体。但是，最近开发了若干δ鸦片样受体的选择性配体，并且已经阐明了涉及δ鸦片样受体的药理作用。涉及δ鸦片样受体的已知药理作用实例包括止痛、镇咳、免疫抑制以及保护脑细胞的作用。
尽管以吗啡为代表的μ鸦片样激动剂已经用作止痛剂，但是μ激动剂具有严重的μ鸦片样能副作用，例如药物依赖性、抑制CNS、呼吸抑制或便秘。同样地，通常所说的典型镇咳剂可待因由于涉及μ鸦片样受体，前述副作用也受到严重关注。κ鸦片样激动剂的镇咳作用也是已知的，但κ鸦片样激动剂具有厌药或拟精神病作用等副作用。虽然已有δ鸦片样激动剂止痛作用的报道，但是它们与μ和κ鸦片样激动剂相比不太可能具有严重的副作用。
如上所述，已知关于δ鸦片样受体的几种药学作用。随着δ受体配体用作各种疾病的治疗药物，预料能够免于μ和κ鸦片样受体相关的副作用例如药物依赖性或拟精神病作用。在这样的情况下，已经在进行δ鸦片样受体的选择性配体的开发，并且需要对δ鸦片样受体具有更高亲合性以及更高选择性作用的药物。
已知的δ配体化合物为WO 97/11948等介绍的化合物。例如，WO 97/11948介绍了根据本发明通式(I)表示的化合物，其中R1为环丙基甲基，R2为羟基，R3为甲氧基，R10和R11相互连接构成-O-，-Z-为-CH2CH2CH2-，m和n各自为0。在本发明中，R4和/或R5为羟基和/或氧代的引入可降低代谢率。这样使得优异的药物效果能够持续很长的时间，因此，可以降低用药频率。
发明公开本发明一个目的是提供δ鸦片样受体的选择性配体，它可以用做作止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护药，而没有与μ和κ鸦片样受体相关的严重副作用如药物依赖性、抑制CNS或厌药。
为了达到以上目的，本发明者作了大量研究。结果，我们发现了对δ鸦片样受体高选择性作用的吲哚衍生物，因此完成了本发明。更具体地讲，本发明提供通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，以及包括这样的化合物的药物 其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C5-7环烯基烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基、C3-7链烯基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基；R3为氢、羟基、C2-5烷氧基、C1-5脂族酰氧基或C7-13芳烷氧基；-Z-为2-5个碳原子的连接；m为0-3的整数；n为0-10的整数；m个R4基团和n个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8，(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，在以上n个R5基团中，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或在以上m个R4基团和n个R5基团中，两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或一个R4基团和一个R5基团可以相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷(其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个应当为羟基或两个R5基团连接到同一碳原子应当构成氧代氧原子)；R9为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C7-13芳烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，其中p和R6定义同上；R10和R11相互连接构成-O-、-S-或-CH2-，或者R10为氢而R11独立为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基。
本发明还提供一种作用于δ鸦片样受体的药物，所述药物包括作为活性成分的通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。本文使用的“作用于δ鸦片样受体的药物”是指δ鸦片样激动剂或δ鸦片样拮抗剂。
本文使用的C1-5烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。C4-7环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基和环己基甲基。C5-7环烯基烷基的实例包括环丁烯基甲基、2-环丁烯基乙基和3-环丁烯基丙基。C6-12芳基的实例包括苯基、萘基和甲苯基。C7-13芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和3-苯基丙基。C3-7链烯基的实例包括烯丙基、3-丁炔基和异戊二烯基。呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)的实例包括2-呋喃基甲基、2-(2-呋喃基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基和3-(2-呋喃基)丙基。噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)的实例包括2-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、1-(2-噻吩基)乙基和3-(2-噻吩基)丙基。C1-5烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。C2-5烷氧基的实例为除了甲氧基外的C1-5烷氧基的实例。C1-5脂族酰氧基的实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和戊酰氧基。C7-13芳烷氧基的实例包括苄氧基、苯乙氧基和萘基甲氧基。
根据通式(I)表示的化合物的一个优选实施方案，R1为C4-7环烷基烷基和C3-7链烯基，更优选C4-7环烷基烷基。另一个实施方案中，R1为氢、C1-5烷基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。
在以上优选实例中，更优选氢、C1-5烷基、C4-7环烷基甲基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。特别优选氢、甲基、苯乙基、2-(2-呋喃基)乙基(呋喃-2-基-乙基)或2-(2-噻吩基)乙基(噻吩-2-基-乙基)，也特别优选环丙基甲基。
R2优选氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基，特别优选氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
R3优选氢、羟基或乙酰氧基，特别优选羟基。
-Z-优选C2-5亚烷基。
R4和R5优选氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)。特别优选氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基。如果两个连接到同一碳原子的R5基团构成氧代氧原子也为优选的情况。两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或一个R4基团和一个R5基团可以优选相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。特别优选的基团构成与环稠合的苯。
R9优选氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基，特别优选氢或甲基。
R10和R11优选相互连接构成-O-，或R10优选氢而R11为氢、羟基或甲氧基，特别优选相互连接构成-O-的基团。
但是，本发明并不限制于这些情况。
根据本发明的通式(I)表示的吲哚衍生物为这样的化合物其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个为羟基，或两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子。化合物的具体实例由以下的①、②和③表示。
①以化合物13作为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；一个R4基团为羟基而剩余的0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
②以化合物2为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；一个R5基团为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或者两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
③以化合物1为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或者两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或者R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
以上①的优选示例为这样的化合物其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R4基团为羟基而剩余0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或者R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基-乙基或噻吩-2-基-乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R4为羟基而剩余0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠和的苯；R9为氢或甲基；R10和R11互连接构成-O-。
以上②的优选示例为这样的化合物其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R5基团为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基、-Z-为C2-5亚烷基；一个R5为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯；R9为氢或甲基；R10和R11相互连接构成-O-。
以上③的优选示例为这样的化合物其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基；-Z-为C2-5亚烷基；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯，R9为氢或甲基；R10和R11相互连接构成-O-。
应该注意的是本发明并不限制于以上情况。
药学上优选的盐的实例包括这样的酸加成盐无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和邻苯二甲酸盐；以及有机磺酸盐例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。虽然盐并不限于这些实例，但是在这些盐中优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。此外，当本发明化合物含有酸性官能团如羧基时，本发明化合物可以使用其碱金属盐或有机铵盐。
根据本发明的化合物的代谢速率缓慢，因此能够长时间保持其杰出的药效。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为1、n为0、R4为7’-羟基、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(i)
命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，7’，14b-三醇。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为0、n为2、两个R5基团为6’-氧代、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(ii) 命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1 ’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为0、n为1、R5为6’α-羟基、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(iii) 命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇。
本发明化合物还包括通式(IA)代表的化合物 其中R1、R2和R3与通式(I)中的定义相同；R4、R4’、R5和R5’独立为氢、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)；R5和R5’连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或R4、R5’、R5和R5’中两个基团相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷，其中R4、R4’、R5和R5’中一个应当为羟基，或R5和R5’连接到同一碳原子应当构成氧代氧原子。
根据本发明，可以通过引入为R4和/或R5的羟基和/或氧代降低代谢速率。这使得长时间保持优异的药效，因此可以减少用药频率。
通式(IA)表示的化合物的具体实例参见表1至表17。
表3
NA＝无法应用％NU＝％晶片非均匀性表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表8、9、16和17中2-噻吩基乙基是指2-(2-噻吩基)乙基。
本发明化合物还包括通式(IB)表示的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定义同上。
通式(IB)表示的化合物的具体实例见表18至表21。
表18
表19
表20
表21
根据本发明的化合物包括通式(I)表示的化合物，其中R4和R5相互连接构成稠合环，还包括通式(IC)表示的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定义同上。
通式(IC)表示的化合物的具体实例见表22至表25。
表22
表23
表24
表25
具体地讲，根据本发明通式(I)表示的化合物可以用流程1所示方法制备。
流程1具体地讲，本发明化合物可以如下获得在含酸催化剂的溶剂中，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11同通式(I)定义，与通式(III)表示的肼衍生物反应，其中-Z-、m、n、R4和R5同通式(I)定义。
本流程可以使用的溶剂实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；质子惰性偶极溶剂例如DMF和DMSO；芳烃溶剂例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚、THF和DME；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；以及可以用作溶剂的有机酸例如乙酸和丙酸。在这些溶剂中，优选醇溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；质子惰性偶极溶剂例如DMF和DMSO；可以用作溶剂的有机酸例如乙酸和丙酸。特别优选甲醇、乙醇、DMF和乙酸。
可以使用的酸催化剂实例包括无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和氢碘酸；有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸；有机羧酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、乙二酸、戊二酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、马来酸、苯甲酸和邻苯二甲酸(顺带提一句，尽管仅用有机羧酸反应可能不会顺畅地进行，但是在这样的情况下可以任选加入强酸作为助催化剂)；以及酸性离子交换树脂。在这些酸催化剂中，优选使用盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和酸性离子交换树脂。此外，反应体系使用的酸催化剂相对于碱的总用量的当量比例为1～30，优选1～10。酸催化剂可以在将碱组分转化为盐后加入，或者可以按需要量加入反应混合物。反应温度可以为0℃～300℃，优选0℃～170℃。特别优选25℃～120℃。
在根据本发明通式(I)表示的化合物中，通式(Ia)表示的化合物，其中两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m同通式(I)定义；n为0～8的整数；-Z1-和-Z2-独立为0～4个碳原子的连接(其中-Z1-和-Z2-的交叉连接碳原子总数为1～4))，通式(Ib)表示的化合物，其中一个R5基团为羟基；(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、m、n、-Z1-和-Z2-定义同上)也可以按照流程2的方法制备。
流程2具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IIIa)表示的肼衍生物反应，其中-Z1-、-Z2-、m、n、R4和R5定义同上；R12和R13可以是都为甲基或乙酰基的羰基保护基团，或者R12和R13可以相互连接构成1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环，转化为通式(IV)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、-Z1-和-Z2-定义同上，接着通常脱去羰基的保护。由此，可以获得化合物(Ia)。当R12和R13都为甲基或通过R12-R13键构成1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环时，脱去保护作用可以在含酸催化剂的溶剂如水或丙酮中进行。当R12和R13都为乙酰基时，脱去保护作用可以通过碱在溶剂中作用完成。
化合物(Ib)可以如下制备在溶剂中使常用还原剂对以上获得的化合物(Ia)作用，因此使羰基转化为羟基。还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂和LS-selectride。可能获得化合物(Ib)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们彼此分离。
在根据本发明通式(I)表示的化合物中，通式(Ic)表示的化合物，其中两个R5基团连接到与吲哚苯环相邻的碳原子构成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和m同通式(I)定义；n为0～8的整数；-Z3-为C1-4连接)，以及通式(Id)表示的化合物，其中一个连接到与吲哚的苯环相邻的碳原子的R5基团为羟基，(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n和-Z3-定义同上)，它们也可以按照流程3所示的方法制备。
流程3具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(V)表示的肼衍生物反应，其中m和R4定义同上。由此可以制备通式(VI)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m定义同上。
通式(VII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、-Z3-和m定义同上，R14为腈或CO2R15，其中R15为C1-5烷基，可以通过将化合物(VI)的氨基由常规烷基化而合成。烷基化实例包括由X-Z3-R14表示的烷基化剂，其中R14定义同上；-Z3-为1-4个可任选被n个R5基团取代的碳原子的连接；X为氯代、溴代、碘代、TsO或MsO，或者由丙烯酸酯表示的烷基化剂(CH2＝CH-CO2R15，其中R15定义同上)与碱在溶剂中反应的方法。在这样的反应中，可以加入相转移催化剂(例如四丁氯化基铵或三乙基苄基氯化铵)缩短反应时间。
可以通过水解腈或酯使通式(VII)表示的化合物中的R14转化为羧酸，由此获得通式(VIII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11，-Z3-和m定义同上。
可以环化化合物(VIII)制备化合物(Ic)。环化可以由通常的Friedel-Crafts酰化作用完成，实例包括以下两种方法。具体实例包括(1)一种使甲磺酸和五氧化磷作用于化合物(VIII)的方法，(2)一种方法如下进行先用乙二酰氯、亚硫酰氯等使羧酸化合物(VIII)转化为酰基氯，然后使酸如氯化铝作用于酰基氯。
更进一步地，化合物(Id)可以如下制备使常规还原剂在溶剂中作用于化合物(Ic)，使羰基转化为羟基。还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂和LS-selectride。可能获得化合物(Id)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们彼此分离。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，通式(If)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11和n同通式(I)定义；R4同通式(I)定义或为氢，m个R4基团中至少一个为羟基；-Z-为2-5个碳原子的连接；m为1～3的整数，也可以按照流程4所示的方法制备。
流程4具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IIIb)表示的肼衍生物反应，其中-Z-、m、n、R4和R5定义同上；X1为甲氧基或溴代，合成通式(Ie)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n、-Z-和X1定义同上。随后，将化合物(Ie)中X1转化为羟基，由此制备化合物(If)。将X1转化为羟基的方法实例包括当X1为甲氧基时，一种方法是在溶剂如二甲基甲酰胺中使碱如CH3(CH2)2SK作用于化合物(Ie)，一种方法是在溶剂如二氯甲烷中使酸如BBr3作用于化合物(Ie)。当X1为溴代时，使X1转化为羟基方法的一个实例是如下的方法在溶剂如THF中，使有机锂化合物如正丁基锂作用于化合物(Ie)将X1转化为锂基，接着用硝基苯等将其氧化，由此使X1转化为羟基。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，通式(Ig)表示的化合物，其中一个连接到与氮原子相邻的碳原子的R5基团为羟基(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11同通式(I)定义；-Z4-为1-4个碳原子的连接；m为0～3的整数；n为0～8的整数)，也可以按照流程5所示方法制备。
流程5具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IX)表示的肼衍生物反应，其中m和R4定义同上，-Z4-为1-4个任选被n个R5基团取代的碳原子的连接。由此，可以合成通式(X)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、-Z-、m和n定义同上。随后，将化合物(X)的羟基氧化为醛。这就可以进行环化作用，由此可以获得化合物(Ig)。可以优选使用的氧化作用实例为Swem氧化作用。可以获得化合物(Ig)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们相互分离。
根据本发明的通式(I)表示的吲哚衍生物用作药物。具体地讲，它可以用于作用于δ鸦片样受体的药物，即δ鸦片样受体激动剂或δ鸦片样受体拮抗剂。由于根据本发明的化合物选择性地作用于δ鸦片样受体，它可以用作不会产生μ或κ鸦片样受体的副作用(例如药物依赖性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厌药或拟精神病作用)的药物，例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂。
当本发明化合物在临床实践中用作药物例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂时，所述药物可以为游离碱或其盐本身。或者，可以适当混合添加剂例如赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、增溶剂、乳化剂、稀释剂或等渗剂。剂型实例包括口服制剂例如片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂或糖浆剂；胃肠外制剂例如注射剂、栓剂或液态药；局部用药如软膏剂、乳膏剂、贴剂等。根据本发明，涉及δ鸦片样受体的药物(例如例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂)包括上述活性成分，用量优选0.00001～90％(重量)、更优选0.0001～70％(重量)。可以根据症状、年龄、体重、用药方法等适当选择用量。在为注射剂情况下，活性成分用量为0.1μg～1g/天/成人，为口服制剂时1μg～10g/天/成人。这些制剂可以按一次剂量或若干分剂量用药。
本说明书包括日本专利申请第2000-356382号说明书公开的部分或全部内容，它是本申请的优先权文献。
实现本发明的最佳模式在下文根据实施例更具体地介绍本发明。但是，这些实施例不是用于限制本发明的技术范围。
17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇1将环丙甲羟二氢吗啡酮苯甲酸盐(4.33g，14.4mmol)和1-氨基-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-6-氟代-1，2，3，4-四氢喹啉1a(3.3g，1eq)在乙酸(60mL)中混合，混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，将反应溶液逐滴倾入氯仿(300mL)和10％氢氧化钠水溶液(500mL)的混合物，将其冷却至0℃。分出有机相，用氯仿(200mL×5)萃取水相。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得粗制产物包含已经在6’位除去缩酮的酮类化合物，将此产物用硅胶柱色谱法(DM 1020，FujiSilysia，60g；氯仿/甲醇＝50/1→30/1)提纯。由此获得640mg目标产物。
[实施例2和3]17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇2·苯甲酸盐和17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]-吗啡喃-3，6’β，14β-三醇3·甲磺酸盐将17-环丙基甲基-4，5α-桥氧-3-甲氧基-6-氧代吗啡喃-14β-醇2a(17g，47.8mmol)、4-氟代苯基肼盐酸盐(1.8g，1eq)和甲磺酸(4.6g，1eq)在乙醇(220mL)中混合，混合物加热回流14小时。冷却后，加入10％氢氧化钠水溶液(60mL)，过滤收集沉淀。所得粗制产物用四氢呋喃(150mL)和乙醇(200mL)的混合溶剂重结晶纯化。由此获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇2b(18g，收率90％)。
将2b(5.5mg，12.7mmol)和3-溴代丙腈(3.4g，2eq)在苯(80mL)中混合，向其中加入溶于蒸馏水(14g)中的氢氧化钠(13g，25eq)。加入四丁基氯化铵(1.8g，0.5eq)，混合物加热回流1小时。冷却后，加入蒸馏水(100mL)，将液体分离，用氯仿(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用甲醇重结晶纯化。由此获得1’-(2-氰基乙基)-17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇2c(5.7g，收率91％)。
将2c(5.7g)和氢氧化钠(9.2g)在四氢呋喃(200mL)、乙醇(100L)和蒸馏水(50mL)的混合物中混合，混合物在85℃搅拌44小时。冷却后，将反应溶液倾入乙酸乙酯(300mL)和饱和盐水(100mL)的混合物，将液体分离，有机相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。由此获得1’-(2-羧基乙基)-17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇2d(定量)。
将2d(1g，1.64mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加乙二酰二氯(0.5mL，2.5eq)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(0.01mL)，将混合物在室温下搅拌10分钟，然后浓缩反应溶液。加入硝基苯(10mL)和无水氯化铝(547mg，2.5eq)，将混合物搅拌30分钟。反应完成后，缓慢滴加蒸馏水(1mL)，将反应溶液倾入氯仿(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合物，将液体分离，有机相用Celite过滤。将蒸馏水(100mL)加入到此溶液，将液体分离，用氯仿萃取(100mL×3)。浓缩所得产物后，加入乙酸乙酯(200mL)和甲磺酸(236mg)，将液体分离。有机相用蒸馏水萃取后，将乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液加入以碱化溶液。将液体分离，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇2e(690mg，收率84％)。
将2e(11.7g，23.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(150mL)，在0℃加入硼氢化钠(2.7g，3eq)。搅拌30分钟后，加入蒸馏水(200mL)和氯仿(400mL)以分离液体，然后用氯仿(200mL×1)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，600g；氯仿/甲醇＝70/1→20/1)提纯。由此获得4.7g低极性组分17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’α，14β-二醇2f，2.9g高极性组分17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’β，14β-二醇3f。
将2f(4.7g，9.3mmol)和正丙硫醇(5.1mL，6eq)在二甲基甲酰胺(70mL)中混合，向其中加入叔丁醇钾(5.7g，5eq)，将混合物在135℃搅拌2.5小时。冷却后，反应溶液转移到甲苯(200mL)和蒸馏水(200mL)的混合物，向其中加入甲磺酸(5g)，然后搅拌混合物。其后，加入饱和碳酸氢钠水溶液直到水相被碱化。将液体分离，用甲苯(200mL×3)萃取，有机相用蒸馏水(200mL×2)洗涤。所得溶液用硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用THF重结晶纯化。由此获得3.47g目标产物的游离碱形式。将此产物溶于乙酸乙酯，加入苯甲酸(1eq)的乙酸乙酯溶液，蒸馏除去溶剂。将所得产物悬浮于乙醚，过滤收集，由此获得目标产物2·苯甲酸盐。同样，3f作为初始原料替代2f获得3。将此产物转化为甲磺酸盐，获得目标产物3·甲磺酸盐。
[实施例4和5]17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇4和17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇5根据实施例2和3介绍的方法合成目标产物。用17-烯丙基-4，5α-桥氧-3-甲氧基-6-氧代吗啡喃-14β-醇4a和4-氟代苯基肼盐酸盐作为初始原料获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇4b。
将4b(17.8g，41.2mmol)、丙烯酸乙酯(10g，2eq)、四丁基氯化铵(16g，0.5eq)和碳酸钾(17g，3eq)与乙腈(450mL)混合物，混合物加热回流3小时。冷却后，过滤分离出不溶物，然后浓缩滤液。浓缩液溶于氯仿(350mL)后，加入蒸馏水(250mL)用于液体分离，加入无水硫酸镁干燥，接着浓缩。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-1’(乙氧基羰基乙基)-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-吗啡喃-14β-醇4c。
使氢氧化钠用于4c(2.2g)水解。由此获得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-吗啡喃-14β-醇4d。
乙二酰二氯作用于4d，紧接着使氯化铝作用其上。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-6’-氧代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇4e。
使硼氢化钠用于4e还原。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’α，14β-二醇4f和17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’β3，14β-二醇5f。
使正丙硫醇和叔丁醇钾作用于4f获得目标产物4。同样，用5f替代4f作为初始原料获得目标产物5。
[实施例6和7]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇6·苯甲酸盐和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇7·苯甲酸盐根据实施例4和5介绍的方法合成目标产物。使用4，5α-桥氧-3-甲氧基-17-甲基-6-氧代吗啡喃-14β-醇作为初始原料获得6和7。将这些物质转化为苯甲酸盐获得目标产物。
[实施例8和9]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]-吗啡喃-3，6’α，14β-三醇8和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇9将4(9.0g，19mmol)和氯代三(三苯基膦)铑(5.0g)在乙腈(300mL)和蒸馏水(100mL)中混合，混合物加热回流4小时。减压浓缩反应溶液，浓缩液用硅胶柱色谱法(硅胶NH-DM 1020，Fuji Silysia，400g；氯仿/甲醇＝25/1)提纯。所得产物用甲醇/氯仿重结晶纯化获得目标产物8。同样，用5替代4作为初始原料获得目标产物9。
[实施例10和11]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇10·酒石酸盐和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇11·酒石酸盐根据实施例4和5介绍的方法，用4a和苯基肼作为初始原料获得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇10a。
将10a(2.5g，4.9mmol)、5％钯/炭(水含量50％，375mg)和乙酸(0.6mL)在乙醇(60mL)和蒸馏水(15mL)中混合，混合物加热回流24小时。用Celite过滤反应溶液，将碳酸氢钠水溶液和氯仿加入滤液，将液体分离。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。由此获得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇10b(定量)。
将10b(2.3g，4.9mmol)、苯基乙醛(50％异丙醇，2.3g)、乙酸(0.33mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g)在无水THF(50mL)中混合，混合物在室温下搅拌1.5小时。将丙酮和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，用氯仿萃取。所得产物用无水硫酸钠干燥，浓缩液用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，氯仿/甲醇＝100/1→75/1)提纯。由此获得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-吗啡喃-14β-醇10c。
根据实施例4和5介绍的方法，10c替代4c用作初始原料获得6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇10d。更进一步，根据实施例4和5介绍的方法，10d用作初始原料获得10和11。将这些产物转化为酒石酸的盐获得目标产物。
[实施例12]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇12·甲磺酸盐将实施例10介绍的中间体10d(120mg，0.23mmol)、原甲酸甲酯(0.6mL)和对甲苯磺酸(51mg)在甲醇(6mL)中混合，混合物在室温下搅拌3小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，用氯仿萃取。所得产物用无水硫酸钠干燥，浓缩。由此获得6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3，6’，6’-三甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇12a(定量)。
将12a(99mg，0.17mmol)和正丙硫醇(0.15mL)在二甲基甲酰胺(4mL)中混合，在其中加入叔丁醇钾(158mg)，混合物在130℃搅拌19小时。冷却后，加入1N盐酸(2mL)，搅拌混合物。向其中加入碳酸氢钠水溶液，用甲苯萃取，有机相用蒸馏水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，氯仿/甲醇＝200/1→50/1)提纯获得12。将此化合物用甲磺酸转化为盐获得目标产物。
[实施例13]17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，7’，14β-三醇13·甲磺酸盐根据实施例1介绍的合成吲哚的方法，用环丙羟二氢吗啡酮苯甲酸盐和1-氨基-6-氟代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉13a作为初始原料获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-7’-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇13b。
将13b(400mg，0.79mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，在0℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，4.9ml，4.9mmol)，混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完成后，在0℃加入28％氨水(10mL)，将混合物搅拌30分钟。将混合转移到氯仿(100mL)和蒸馏水(70mL)的混合物，将液体分离。用氯仿萃取水相，然后收集有机相，接着干燥并浓缩。所得产物用硅胶柱提纯获得222mg目标产物的游离碱。将产物溶于氯仿和甲醇，加入甲磺酸(1eq)，蒸发除去溶剂。将所得残余物悬浮于乙醚，过滤收集，由此获得目标产物。
实施例1417-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，9’，14β-三醇14·甲磺酸盐根据实施例13介绍的方法合成目标产物。用1-氨基-6-氟代-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉替代13a作为初始原料。由此获得目标产物。
根据本发明以上施实例的化合物的物理化学性质参见下表。
表26
表27
表28
表29
表30
鸦片样物质活性利用小鼠输精管(MVD)，检验化合物对鸦片样受体激动剂即吗啡(μ)、DPDPE(δ)和U50，488H(κ)的拮抗作用。
雄性ddy种小鼠用于本实验。从小鼠分离的各输精管悬挂于Magnus管，该管保持在37℃，充满Krebes-Henseleit溶液(NaCl 118mM；KCl 4.7mM；CaCl22.5mM；KH2PO41.1mM；NaHCO325mM；葡萄糖11mM)，并且充入5％二氧化碳和95％氧。通过上部和下部的环形铂电极以0.1Hz和5.0mS进行电刺激。用Isometric Transducer在多种波动描记器记录组织收缩。
吗啡、DPDPE和U50，488H以累积方式加入以测定IC50值(50％抑制电刺激引起的收缩的浓度)。接着，将10nM样本化合物加入预先准备的体系，20分钟后，将吗啡、DPDPE和U50，488H以累积方式加入。根据以上步骤，测定在含样品化合物的吗啡、DPDPE和U50，488H的IC50值与不含样品化合物的相应IC50值的比值，然后根据Schild等的方法计算PA2值(Schild，H.O.，Br.J.Pharamacol.Chemother.4，277(1949))。所得结果见下表。
表31对鸦片样受体拮抗作用测试结果pA2化合物μ δ κ3 N.D. 8.4 N.DN.D.因为化合物不起拮抗作用，所以不能检测到pA2值。
本文引用的所有出版物、专利以及专利申请通过引用将其全部内容结合到本文。
工业应用性本发明化合物对δ鸦片样受体选择性作用具有很高亲合力。因此，它可以用作没有任何副作用(例如药物依赖性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厌药或拟精神病作用)的药物例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂。
权利要求
1.一种通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C5-7环烯基烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基、C3-7链烯基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基；R3为氢、羟基、C2-5烷氧基、C1-5脂族酰氧基或C7-13芳烷氧基；-Z-为2-5个碳原子的连接；m为0-3的整数；n为0-10的整数；m个R4基团和n个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，在n个R5基团中，两个R5基团连接到同一碳原子形成氧代氧原子，或在m个R4基团和n个R5基团中，两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5可以相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷，其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个应当为羟基，或两个R5基团连接到同一碳原子应当形成氧代氧原子；R9为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C7-13芳烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，其中p和R6定义同上；R10和R11相互连接构成-O-、-S-或-CH2-，或R10为氢而R11为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基。
2.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R3为氢、羟基或乙酰氧基。
3.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R3为羟基。
4.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为C4-7环烷基烷基或C3-7链烯基。
5.权利要求4的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为环丙基甲基。
6.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为氢、C1-5烷基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。
7.权利要求6的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为氢、甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基。
8.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中两个R5基团连接到同一碳原子形成氧代氧原子。
9.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中m个R4基团中至少一个为羟基。
10.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中n个R5基团中至少一个为羟基。
11.一种药物，该药物包含权利要求1-10任何一项的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。
12.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-10任何一项的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。
13.一种作用于δ鸦片样受体的药物，该药物包含作为活性成分的权利要求1-10任何一项的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐以及包括所述化合物的药用组合物(特别是δ鸦片样受体激动剂)其中R
文档编号A61K31/485GK1486321SQ01822112
公开日2004年3月31日 申请日期2001年11月22日 优先权日2000年11月22日
发明者坂见敏, 前田至幸, 河合孝治, 青木拓实, 上野新也, 也, 实, 幸, 治 申请人:东丽株式会社
技术领域：
本发明涉及新型吲哚衍生物和其医药应用。
背景技术：
现在，鸦片样受体分为三类μ、δ和κ。这三类中，对δ鸦片样受体的研究滞后于其它类型受体。但是，最近开发了若干δ鸦片样受体的选择性配体，并且已经阐明了涉及δ鸦片样受体的药理作用。涉及δ鸦片样受体的已知药理作用实例包括止痛、镇咳、免疫抑制以及保护脑细胞的作用。
尽管以吗啡为代表的μ鸦片样激动剂已经用作止痛剂，但是μ激动剂具有严重的μ鸦片样能副作用，例如药物依赖性、抑制CNS、呼吸抑制或便秘。同样地，通常所说的典型镇咳剂可待因由于涉及μ鸦片样受体，前述副作用也受到严重关注。κ鸦片样激动剂的镇咳作用也是已知的，但κ鸦片样激动剂具有厌药或拟精神病作用等副作用。虽然已有δ鸦片样激动剂止痛作用的报道，但是它们与μ和κ鸦片样激动剂相比不太可能具有严重的副作用。
如上所述，已知关于δ鸦片样受体的几种药学作用。随着δ受体配体用作各种疾病的治疗药物，预料能够免于μ和κ鸦片样受体相关的副作用例如药物依赖性或拟精神病作用。在这样的情况下，已经在进行δ鸦片样受体的选择性配体的开发，并且需要对δ鸦片样受体具有更高亲合性以及更高选择性作用的药物。
已知的δ配体化合物为WO 97/11948等介绍的化合物。例如，WO 97/11948介绍了根据本发明通式(I)表示的化合物，其中R1为环丙基甲基，R2为羟基，R3为甲氧基，R10和R11相互连接构成-O-，-Z-为-CH2CH2CH2-，m和n各自为0。在本发明中，R4和/或R5为羟基和/或氧代的引入可降低代谢率。这样使得优异的药物效果能够持续很长的时间，因此，可以降低用药频率。
发明公开本发明一个目的是提供δ鸦片样受体的选择性配体，它可以用做作止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护药，而没有与μ和κ鸦片样受体相关的严重副作用如药物依赖性、抑制CNS或厌药。
为了达到以上目的，本发明者作了大量研究。结果，我们发现了对δ鸦片样受体高选择性作用的吲哚衍生物，因此完成了本发明。更具体地讲，本发明提供通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，以及包括这样的化合物的药物 其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C5-7环烯基烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基、C3-7链烯基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基；R3为氢、羟基、C2-5烷氧基、C1-5脂族酰氧基或C7-13芳烷氧基；-Z-为2-5个碳原子的连接；m为0-3的整数；n为0-10的整数；m个R4基团和n个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8，(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，在以上n个R5基团中，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或在以上m个R4基团和n个R5基团中，两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或一个R4基团和一个R5基团可以相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷(其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个应当为羟基或两个R5基团连接到同一碳原子应当构成氧代氧原子)；R9为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C7-13芳烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，其中p和R6定义同上；R10和R11相互连接构成-O-、-S-或-CH2-，或者R10为氢而R11独立为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基。
本发明还提供一种作用于δ鸦片样受体的药物，所述药物包括作为活性成分的通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。本文使用的“作用于δ鸦片样受体的药物”是指δ鸦片样激动剂或δ鸦片样拮抗剂。
本文使用的C1-5烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。C4-7环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基和环己基甲基。C5-7环烯基烷基的实例包括环丁烯基甲基、2-环丁烯基乙基和3-环丁烯基丙基。C6-12芳基的实例包括苯基、萘基和甲苯基。C7-13芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和3-苯基丙基。C3-7链烯基的实例包括烯丙基、3-丁炔基和异戊二烯基。呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)的实例包括2-呋喃基甲基、2-(2-呋喃基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基和3-(2-呋喃基)丙基。噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)的实例包括2-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、1-(2-噻吩基)乙基和3-(2-噻吩基)丙基。C1-5烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。C2-5烷氧基的实例为除了甲氧基外的C1-5烷氧基的实例。C1-5脂族酰氧基的实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和戊酰氧基。C7-13芳烷氧基的实例包括苄氧基、苯乙氧基和萘基甲氧基。
根据通式(I)表示的化合物的一个优选实施方案，R1为C4-7环烷基烷基和C3-7链烯基，更优选C4-7环烷基烷基。另一个实施方案中，R1为氢、C1-5烷基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。
在以上优选实例中，更优选氢、C1-5烷基、C4-7环烷基甲基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。特别优选氢、甲基、苯乙基、2-(2-呋喃基)乙基(呋喃-2-基-乙基)或2-(2-噻吩基)乙基(噻吩-2-基-乙基)，也特别优选环丙基甲基。
R2优选氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基，特别优选氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
R3优选氢、羟基或乙酰氧基，特别优选羟基。
-Z-优选C2-5亚烷基。
R4和R5优选氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)。特别优选氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基。如果两个连接到同一碳原子的R5基团构成氧代氧原子也为优选的情况。两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或一个R4基团和一个R5基团可以优选相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。特别优选的基团构成与环稠合的苯。
R9优选氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基，特别优选氢或甲基。
R10和R11优选相互连接构成-O-，或R10优选氢而R11为氢、羟基或甲氧基，特别优选相互连接构成-O-的基团。
但是，本发明并不限制于这些情况。
根据本发明的通式(I)表示的吲哚衍生物为这样的化合物其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个为羟基，或两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子。化合物的具体实例由以下的①、②和③表示。
①以化合物13作为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；一个R4基团为羟基而剩余的0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
②以化合物2为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；一个R5基团为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或者两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
③以化合物1为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或者两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或者R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
以上①的优选示例为这样的化合物其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R4基团为羟基而剩余0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或者R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基-乙基或噻吩-2-基-乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R4为羟基而剩余0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠和的苯；R9为氢或甲基；R10和R11互连接构成-O-。
以上②的优选示例为这样的化合物其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R5基团为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基、-Z-为C2-5亚烷基；一个R5为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯；R9为氢或甲基；R10和R11相互连接构成-O-。
以上③的优选示例为这样的化合物其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基；-Z-为C2-5亚烷基；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯，R9为氢或甲基；R10和R11相互连接构成-O-。
应该注意的是本发明并不限制于以上情况。
药学上优选的盐的实例包括这样的酸加成盐无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和邻苯二甲酸盐；以及有机磺酸盐例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。虽然盐并不限于这些实例，但是在这些盐中优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。此外，当本发明化合物含有酸性官能团如羧基时，本发明化合物可以使用其碱金属盐或有机铵盐。
根据本发明的化合物的代谢速率缓慢，因此能够长时间保持其杰出的药效。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为1、n为0、R4为7’-羟基、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(i)
命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，7’，14b-三醇。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为0、n为2、两个R5基团为6’-氧代、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(ii) 命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1 ’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为0、n为1、R5为6’α-羟基、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(iii) 命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇。
本发明化合物还包括通式(IA)代表的化合物 其中R1、R2和R3与通式(I)中的定义相同；R4、R4’、R5和R5’独立为氢、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)；R5和R5’连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或R4、R5’、R5和R5’中两个基团相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷，其中R4、R4’、R5和R5’中一个应当为羟基，或R5和R5’连接到同一碳原子应当构成氧代氧原子。
根据本发明，可以通过引入为R4和/或R5的羟基和/或氧代降低代谢速率。这使得长时间保持优异的药效，因此可以减少用药频率。
通式(IA)表示的化合物的具体实例参见表1至表17。
表3
NA＝无法应用％NU＝％晶片非均匀性表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表8、9、16和17中2-噻吩基乙基是指2-(2-噻吩基)乙基。
本发明化合物还包括通式(IB)表示的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定义同上。
通式(IB)表示的化合物的具体实例见表18至表21。
表18
表19
表20
表21
根据本发明的化合物包括通式(I)表示的化合物，其中R4和R5相互连接构成稠合环，还包括通式(IC)表示的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定义同上。
通式(IC)表示的化合物的具体实例见表22至表25。
表22
表23
表24
表25
具体地讲，根据本发明通式(I)表示的化合物可以用流程1所示方法制备。
流程1具体地讲，本发明化合物可以如下获得在含酸催化剂的溶剂中，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11同通式(I)定义，与通式(III)表示的肼衍生物反应，其中-Z-、m、n、R4和R5同通式(I)定义。
本流程可以使用的溶剂实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；质子惰性偶极溶剂例如DMF和DMSO；芳烃溶剂例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚、THF和DME；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；以及可以用作溶剂的有机酸例如乙酸和丙酸。在这些溶剂中，优选醇溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；质子惰性偶极溶剂例如DMF和DMSO；可以用作溶剂的有机酸例如乙酸和丙酸。特别优选甲醇、乙醇、DMF和乙酸。
可以使用的酸催化剂实例包括无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和氢碘酸；有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸；有机羧酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、乙二酸、戊二酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、马来酸、苯甲酸和邻苯二甲酸(顺带提一句，尽管仅用有机羧酸反应可能不会顺畅地进行，但是在这样的情况下可以任选加入强酸作为助催化剂)；以及酸性离子交换树脂。在这些酸催化剂中，优选使用盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和酸性离子交换树脂。此外，反应体系使用的酸催化剂相对于碱的总用量的当量比例为1～30，优选1～10。酸催化剂可以在将碱组分转化为盐后加入，或者可以按需要量加入反应混合物。反应温度可以为0℃～300℃，优选0℃～170℃。特别优选25℃～120℃。
在根据本发明通式(I)表示的化合物中，通式(Ia)表示的化合物，其中两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m同通式(I)定义；n为0～8的整数；-Z1-和-Z2-独立为0～4个碳原子的连接(其中-Z1-和-Z2-的交叉连接碳原子总数为1～4))，通式(Ib)表示的化合物，其中一个R5基团为羟基；(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、m、n、-Z1-和-Z2-定义同上)也可以按照流程2的方法制备。
流程2具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IIIa)表示的肼衍生物反应，其中-Z1-、-Z2-、m、n、R4和R5定义同上；R12和R13可以是都为甲基或乙酰基的羰基保护基团，或者R12和R13可以相互连接构成1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环，转化为通式(IV)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、-Z1-和-Z2-定义同上，接着通常脱去羰基的保护。由此，可以获得化合物(Ia)。当R12和R13都为甲基或通过R12-R13键构成1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环时，脱去保护作用可以在含酸催化剂的溶剂如水或丙酮中进行。当R12和R13都为乙酰基时，脱去保护作用可以通过碱在溶剂中作用完成。
化合物(Ib)可以如下制备在溶剂中使常用还原剂对以上获得的化合物(Ia)作用，因此使羰基转化为羟基。还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂和LS-selectride。可能获得化合物(Ib)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们彼此分离。
在根据本发明通式(I)表示的化合物中，通式(Ic)表示的化合物，其中两个R5基团连接到与吲哚苯环相邻的碳原子构成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和m同通式(I)定义；n为0～8的整数；-Z3-为C1-4连接)，以及通式(Id)表示的化合物，其中一个连接到与吲哚的苯环相邻的碳原子的R5基团为羟基，(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n和-Z3-定义同上)，它们也可以按照流程3所示的方法制备。
流程3具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(V)表示的肼衍生物反应，其中m和R4定义同上。由此可以制备通式(VI)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m定义同上。
通式(VII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、-Z3-和m定义同上，R14为腈或CO2R15，其中R15为C1-5烷基，可以通过将化合物(VI)的氨基由常规烷基化而合成。烷基化实例包括由X-Z3-R14表示的烷基化剂，其中R14定义同上；-Z3-为1-4个可任选被n个R5基团取代的碳原子的连接；X为氯代、溴代、碘代、TsO或MsO，或者由丙烯酸酯表示的烷基化剂(CH2＝CH-CO2R15，其中R15定义同上)与碱在溶剂中反应的方法。在这样的反应中，可以加入相转移催化剂(例如四丁氯化基铵或三乙基苄基氯化铵)缩短反应时间。
可以通过水解腈或酯使通式(VII)表示的化合物中的R14转化为羧酸，由此获得通式(VIII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11，-Z3-和m定义同上。
可以环化化合物(VIII)制备化合物(Ic)。环化可以由通常的Friedel-Crafts酰化作用完成，实例包括以下两种方法。具体实例包括(1)一种使甲磺酸和五氧化磷作用于化合物(VIII)的方法，(2)一种方法如下进行先用乙二酰氯、亚硫酰氯等使羧酸化合物(VIII)转化为酰基氯，然后使酸如氯化铝作用于酰基氯。
更进一步地，化合物(Id)可以如下制备使常规还原剂在溶剂中作用于化合物(Ic)，使羰基转化为羟基。还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂和LS-selectride。可能获得化合物(Id)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们彼此分离。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，通式(If)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11和n同通式(I)定义；R4同通式(I)定义或为氢，m个R4基团中至少一个为羟基；-Z-为2-5个碳原子的连接；m为1～3的整数，也可以按照流程4所示的方法制备。
流程4具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IIIb)表示的肼衍生物反应，其中-Z-、m、n、R4和R5定义同上；X1为甲氧基或溴代，合成通式(Ie)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n、-Z-和X1定义同上。随后，将化合物(Ie)中X1转化为羟基，由此制备化合物(If)。将X1转化为羟基的方法实例包括当X1为甲氧基时，一种方法是在溶剂如二甲基甲酰胺中使碱如CH3(CH2)2SK作用于化合物(Ie)，一种方法是在溶剂如二氯甲烷中使酸如BBr3作用于化合物(Ie)。当X1为溴代时，使X1转化为羟基方法的一个实例是如下的方法在溶剂如THF中，使有机锂化合物如正丁基锂作用于化合物(Ie)将X1转化为锂基，接着用硝基苯等将其氧化，由此使X1转化为羟基。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，通式(Ig)表示的化合物，其中一个连接到与氮原子相邻的碳原子的R5基团为羟基(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11同通式(I)定义；-Z4-为1-4个碳原子的连接；m为0～3的整数；n为0～8的整数)，也可以按照流程5所示方法制备。
流程5具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IX)表示的肼衍生物反应，其中m和R4定义同上，-Z4-为1-4个任选被n个R5基团取代的碳原子的连接。由此，可以合成通式(X)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、-Z-、m和n定义同上。随后，将化合物(X)的羟基氧化为醛。这就可以进行环化作用，由此可以获得化合物(Ig)。可以优选使用的氧化作用实例为Swem氧化作用。可以获得化合物(Ig)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们相互分离。
根据本发明的通式(I)表示的吲哚衍生物用作药物。具体地讲，它可以用于作用于δ鸦片样受体的药物，即δ鸦片样受体激动剂或δ鸦片样受体拮抗剂。由于根据本发明的化合物选择性地作用于δ鸦片样受体，它可以用作不会产生μ或κ鸦片样受体的副作用(例如药物依赖性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厌药或拟精神病作用)的药物，例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂。
当本发明化合物在临床实践中用作药物例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂时，所述药物可以为游离碱或其盐本身。或者，可以适当混合添加剂例如赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、增溶剂、乳化剂、稀释剂或等渗剂。剂型实例包括口服制剂例如片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂或糖浆剂；胃肠外制剂例如注射剂、栓剂或液态药；局部用药如软膏剂、乳膏剂、贴剂等。根据本发明，涉及δ鸦片样受体的药物(例如例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂)包括上述活性成分，用量优选0.00001～90％(重量)、更优选0.0001～70％(重量)。可以根据症状、年龄、体重、用药方法等适当选择用量。在为注射剂情况下，活性成分用量为0.1μg～1g/天/成人，为口服制剂时1μg～10g/天/成人。这些制剂可以按一次剂量或若干分剂量用药。
本说明书包括日本专利申请第2000-356382号说明书公开的部分或全部内容，它是本申请的优先权文献。
实现本发明的最佳模式在下文根据实施例更具体地介绍本发明。但是，这些实施例不是用于限制本发明的技术范围。
17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇1将环丙甲羟二氢吗啡酮苯甲酸盐(4.33g，14.4mmol)和1-氨基-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-6-氟代-1，2，3，4-四氢喹啉1a(3.3g，1eq)在乙酸(60mL)中混合，混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，将反应溶液逐滴倾入氯仿(300mL)和10％氢氧化钠水溶液(500mL)的混合物，将其冷却至0℃。分出有机相，用氯仿(200mL×5)萃取水相。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得粗制产物包含已经在6’位除去缩酮的酮类化合物，将此产物用硅胶柱色谱法(DM 1020，FujiSilysia，60g；氯仿/甲醇＝50/1→30/1)提纯。由此获得640mg目标产物。
[实施例2和3]17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇2·苯甲酸盐和17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]-吗啡喃-3，6’β，14β-三醇3·甲磺酸盐将17-环丙基甲基-4，5α-桥氧-3-甲氧基-6-氧代吗啡喃-14β-醇2a(17g，47.8mmol)、4-氟代苯基肼盐酸盐(1.8g，1eq)和甲磺酸(4.6g，1eq)在乙醇(220mL)中混合，混合物加热回流14小时。冷却后，加入10％氢氧化钠水溶液(60mL)，过滤收集沉淀。所得粗制产物用四氢呋喃(150mL)和乙醇(200mL)的混合溶剂重结晶纯化。由此获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇2b(18g，收率90％)。
将2b(5.5mg，12.7mmol)和3-溴代丙腈(3.4g，2eq)在苯(80mL)中混合，向其中加入溶于蒸馏水(14g)中的氢氧化钠(13g，25eq)。加入四丁基氯化铵(1.8g，0.5eq)，混合物加热回流1小时。冷却后，加入蒸馏水(100mL)，将液体分离，用氯仿(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用甲醇重结晶纯化。由此获得1’-(2-氰基乙基)-17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇2c(5.7g，收率91％)。
将2c(5.7g)和氢氧化钠(9.2g)在四氢呋喃(200mL)、乙醇(100L)和蒸馏水(50mL)的混合物中混合，混合物在85℃搅拌44小时。冷却后，将反应溶液倾入乙酸乙酯(300mL)和饱和盐水(100mL)的混合物，将液体分离，有机相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。由此获得1’-(2-羧基乙基)-17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇2d(定量)。
将2d(1g，1.64mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加乙二酰二氯(0.5mL，2.5eq)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(0.01mL)，将混合物在室温下搅拌10分钟，然后浓缩反应溶液。加入硝基苯(10mL)和无水氯化铝(547mg，2.5eq)，将混合物搅拌30分钟。反应完成后，缓慢滴加蒸馏水(1mL)，将反应溶液倾入氯仿(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合物，将液体分离，有机相用Celite过滤。将蒸馏水(100mL)加入到此溶液，将液体分离，用氯仿萃取(100mL×3)。浓缩所得产物后，加入乙酸乙酯(200mL)和甲磺酸(236mg)，将液体分离。有机相用蒸馏水萃取后，将乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液加入以碱化溶液。将液体分离，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇2e(690mg，收率84％)。
将2e(11.7g，23.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(150mL)，在0℃加入硼氢化钠(2.7g，3eq)。搅拌30分钟后，加入蒸馏水(200mL)和氯仿(400mL)以分离液体，然后用氯仿(200mL×1)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，600g；氯仿/甲醇＝70/1→20/1)提纯。由此获得4.7g低极性组分17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’α，14β-二醇2f，2.9g高极性组分17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’β，14β-二醇3f。
将2f(4.7g，9.3mmol)和正丙硫醇(5.1mL，6eq)在二甲基甲酰胺(70mL)中混合，向其中加入叔丁醇钾(5.7g，5eq)，将混合物在135℃搅拌2.5小时。冷却后，反应溶液转移到甲苯(200mL)和蒸馏水(200mL)的混合物，向其中加入甲磺酸(5g)，然后搅拌混合物。其后，加入饱和碳酸氢钠水溶液直到水相被碱化。将液体分离，用甲苯(200mL×3)萃取，有机相用蒸馏水(200mL×2)洗涤。所得溶液用硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用THF重结晶纯化。由此获得3.47g目标产物的游离碱形式。将此产物溶于乙酸乙酯，加入苯甲酸(1eq)的乙酸乙酯溶液，蒸馏除去溶剂。将所得产物悬浮于乙醚，过滤收集，由此获得目标产物2·苯甲酸盐。同样，3f作为初始原料替代2f获得3。将此产物转化为甲磺酸盐，获得目标产物3·甲磺酸盐。
[实施例4和5]17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇4和17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇5根据实施例2和3介绍的方法合成目标产物。用17-烯丙基-4，5α-桥氧-3-甲氧基-6-氧代吗啡喃-14β-醇4a和4-氟代苯基肼盐酸盐作为初始原料获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇4b。
将4b(17.8g，41.2mmol)、丙烯酸乙酯(10g，2eq)、四丁基氯化铵(16g，0.5eq)和碳酸钾(17g，3eq)与乙腈(450mL)混合物，混合物加热回流3小时。冷却后，过滤分离出不溶物，然后浓缩滤液。浓缩液溶于氯仿(350mL)后，加入蒸馏水(250mL)用于液体分离，加入无水硫酸镁干燥，接着浓缩。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-1’(乙氧基羰基乙基)-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-吗啡喃-14β-醇4c。
使氢氧化钠用于4c(2.2g)水解。由此获得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-吗啡喃-14β-醇4d。
乙二酰二氯作用于4d，紧接着使氯化铝作用其上。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-6’-氧代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇4e。
使硼氢化钠用于4e还原。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’α，14β-二醇4f和17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-6’β3，14β-二醇5f。
使正丙硫醇和叔丁醇钾作用于4f获得目标产物4。同样，用5f替代4f作为初始原料获得目标产物5。
[实施例6和7]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇6·苯甲酸盐和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇7·苯甲酸盐根据实施例4和5介绍的方法合成目标产物。使用4，5α-桥氧-3-甲氧基-17-甲基-6-氧代吗啡喃-14β-醇作为初始原料获得6和7。将这些物质转化为苯甲酸盐获得目标产物。
[实施例8和9]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]-吗啡喃-3，6’α，14β-三醇8和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇9将4(9.0g，19mmol)和氯代三(三苯基膦)铑(5.0g)在乙腈(300mL)和蒸馏水(100mL)中混合，混合物加热回流4小时。减压浓缩反应溶液，浓缩液用硅胶柱色谱法(硅胶NH-DM 1020，Fuji Silysia，400g；氯仿/甲醇＝25/1)提纯。所得产物用甲醇/氯仿重结晶纯化获得目标产物8。同样，用5替代4作为初始原料获得目标产物9。
[实施例10和11]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇10·酒石酸盐和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇11·酒石酸盐根据实施例4和5介绍的方法，用4a和苯基肼作为初始原料获得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇10a。
将10a(2.5g，4.9mmol)、5％钯/炭(水含量50％，375mg)和乙酸(0.6mL)在乙醇(60mL)和蒸馏水(15mL)中混合，混合物加热回流24小时。用Celite过滤反应溶液，将碳酸氢钠水溶液和氯仿加入滤液，将液体分离。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。由此获得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’6，7]吗啡喃-14β-醇10b(定量)。
将10b(2.3g，4.9mmol)、苯基乙醛(50％异丙醇，2.3g)、乙酸(0.33mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g)在无水THF(50mL)中混合，混合物在室温下搅拌1.5小时。将丙酮和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，用氯仿萃取。所得产物用无水硫酸钠干燥，浓缩液用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，氯仿/甲醇＝100/1→75/1)提纯。由此获得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’6，7]-吗啡喃-14β-醇10c。
根据实施例4和5介绍的方法，10c替代4c用作初始原料获得6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇10d。更进一步，根据实施例4和5介绍的方法，10d用作初始原料获得10和11。将这些产物转化为酒石酸的盐获得目标产物。
[实施例12]6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇12·甲磺酸盐将实施例10介绍的中间体10d(120mg，0.23mmol)、原甲酸甲酯(0.6mL)和对甲苯磺酸(51mg)在甲醇(6mL)中混合，混合物在室温下搅拌3小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，用氯仿萃取。所得产物用无水硫酸钠干燥，浓缩。由此获得6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3，6’，6’-三甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-14β-醇12a(定量)。
将12a(99mg，0.17mmol)和正丙硫醇(0.15mL)在二甲基甲酰胺(4mL)中混合，在其中加入叔丁醇钾(158mg)，混合物在130℃搅拌19小时。冷却后，加入1N盐酸(2mL)，搅拌混合物。向其中加入碳酸氢钠水溶液，用甲苯萃取，有机相用蒸馏水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，氯仿/甲醇＝200/1→50/1)提纯获得12。将此化合物用甲磺酸转化为盐获得目标产物。
[实施例13]17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，7’，14β-三醇13·甲磺酸盐根据实施例1介绍的合成吲哚的方法，用环丙羟二氢吗啡酮苯甲酸盐和1-氨基-6-氟代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉13a作为初始原料获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-7’-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，14β-二醇13b。
将13b(400mg，0.79mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，在0℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，4.9ml，4.9mmol)，混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完成后，在0℃加入28％氨水(10mL)，将混合物搅拌30分钟。将混合转移到氯仿(100mL)和蒸馏水(70mL)的混合物，将液体分离。用氯仿萃取水相，然后收集有机相，接着干燥并浓缩。所得产物用硅胶柱提纯获得222mg目标产物的游离碱。将产物溶于氯仿和甲醇，加入甲磺酸(1eq)，蒸发除去溶剂。将所得残余物悬浮于乙醚，过滤收集，由此获得目标产物。
实施例1417-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’6，7]吗啡喃-3，9’，14β-三醇14·甲磺酸盐根据实施例13介绍的方法合成目标产物。用1-氨基-6-氟代-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉替代13a作为初始原料。由此获得目标产物。
根据本发明以上施实例的化合物的物理化学性质参见下表。
表26
表27
表28
表29
表30
鸦片样物质活性利用小鼠输精管(MVD)，检验化合物对鸦片样受体激动剂即吗啡(μ)、DPDPE(δ)和U50，488H(κ)的拮抗作用。
雄性ddy种小鼠用于本实验。从小鼠分离的各输精管悬挂于Magnus管，该管保持在37℃，充满Krebes-Henseleit溶液(NaCl 118mM；KCl 4.7mM；CaCl22.5mM；KH2PO41.1mM；NaHCO325mM；葡萄糖11mM)，并且充入5％二氧化碳和95％氧。通过上部和下部的环形铂电极以0.1Hz和5.0mS进行电刺激。用Isometric Transducer在多种波动描记器记录组织收缩。
吗啡、DPDPE和U50，488H以累积方式加入以测定IC50值(50％抑制电刺激引起的收缩的浓度)。接着，将10nM样本化合物加入预先准备的体系，20分钟后，将吗啡、DPDPE和U50，488H以累积方式加入。根据以上步骤，测定在含样品化合物的吗啡、DPDPE和U50，488H的IC50值与不含样品化合物的相应IC50值的比值，然后根据Schild等的方法计算PA2值(Schild，H.O.，Br.J.Pharamacol.Chemother.4，277(1949))。所得结果见下表。
表31对鸦片样受体拮抗作用测试结果pA2化合物μ δ κ3 N.D. 8.4 N.DN.D.因为化合物不起拮抗作用，所以不能检测到pA2值。
本文引用的所有出版物、专利以及专利申请通过引用将其全部内容结合到本文。
工业应用性本发明化合物对δ鸦片样受体选择性作用具有很高亲合力。因此，它可以用作没有任何副作用(例如药物依赖性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厌药或拟精神病作用)的药物例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂。
权利要求
1.一种通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C5-7环烯基烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基、C3-7链烯基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基；R3为氢、羟基、C2-5烷氧基、C1-5脂族酰氧基或C7-13芳烷氧基；-Z-为2-5个碳原子的连接；m为0-3的整数；n为0-10的整数；m个R4基团和n个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，在n个R5基团中，两个R5基团连接到同一碳原子形成氧代氧原子，或在m个R4基团和n个R5基团中，两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5可以相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷，其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个应当为羟基，或两个R5基团连接到同一碳原子应当形成氧代氧原子；R9为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C7-13芳烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，其中p和R6定义同上；R10和R11相互连接构成-O-、-S-或-CH2-，或R10为氢而R11为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基。
2.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R3为氢、羟基或乙酰氧基。
3.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R3为羟基。
4.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为C4-7环烷基烷基或C3-7链烯基。
5.权利要求4的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为环丙基甲基。
6.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为氢、C1-5烷基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。
7.权利要求6的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中R1为氢、甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基。
8.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中两个R5基团连接到同一碳原子形成氧代氧原子。
9.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中m个R4基团中至少一个为羟基。
10.权利要求1的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它由通式(I)表示，其中n个R5基团中至少一个为羟基。
11.一种药物，该药物包含权利要求1-10任何一项的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。
12.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-10任何一项的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。
13.一种作用于δ鸦片样受体的药物，该药物包含作为活性成分的权利要求1-10任何一项的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐以及包括所述化合物的药用组合物(特别是δ鸦片样受体激动剂)其中R
文档编号A61K31/485GK1486321SQ01822112
公开日2004年3月31日 申请日期2001年11月22日 优先权日2000年11月22日
发明者坂见敏, 前田至幸, 河合孝治, 青木拓实, 上野新也, 也, 实, 幸, 治 申请人:东丽株式会社
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