(3-氰基-1h-吲哚-7-基)(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-甲酮及其盐的制备方法
专利名称：(3-氰基-1h-吲哚-7-基)(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-甲酮及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐、和所述合成中的中间体的制备方法。
化合物(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及相应的生理上可接受的盐意外地对5-HT2A受体有选择性亲和力。特别地，它们是选择性5-HT2A拮抗剂。
5-HT2A拮抗剂在临床上表现出安定药活性而没有或有极小的副作用，相应地视为几乎没有副作用的安定药。此外，它们还可用于治疗归因于血清素激活传递紊乱的神经系统疾病如抑郁症、焦虑状态、惊慌疾病、强迫性障碍、疼痛、睡眠失调、失眠，饮食性疾病如神经性厌食症、善饥、成瘾行为、对某些导致上瘾的物质如LSD和MDMA的依赖性，心血管病如各种绞痛病、雷诺氏综合症、间歇性跛行、心脏或外围血管痉挛、纤维肌肉痛、心律失调和血栓形成疾病，因为该物质抑制血小板凝聚。与传统或非典型神经安定药组合，可抑制神经安定药引起的副作用。由于眼压减少，该物质还可用于青光眼的治疗。用该物质可抑制例如ergovalin中毒引起的中毒症状。
因此该化合物可在人和兽药中作为药物活性成分。它们还可用作制备其它药物活性成分的中间体。
由于(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐作为药物很有前途，所以其制备受到极大的关注。
因而，本发明的目的是找到所述5-HT2A受体拮抗剂的有效的新合成方法。
因此，本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲酰化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定义，与羟胺反应得到式IV的肟衍生物， 其中R如前面所定义，(3)使式IV的肟转化成式V的氰基吲哚酯
其中R有前面所述意义之一，(4)使式V的酯皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(5)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到式I的化合物，和(6)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
式II至VI中取代基R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
所述烷基优选有1、2、3或4个碳原子，为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外也可为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、三氟甲基或五氟乙基。
芳烷基为-(CH2)o-Ar，其中Ar优选为苯基或萘基，o可为0、1或2。特别地，芳烷基苄基、苯乙基或萘甲基，特别优选苄基。
R优选为甲基或乙基，特别优选乙基。
式II的吲哚酯可商购或者可通过已知合成方法制备。例如，所述制备可由3-甲基-2-硝基苯甲酸(可商购)开始通过以下反应进行(1)使3-甲基-2-硝基苯甲酸酯化，(2)与N，N-二甲基甲酰胺缩醛反应得到3-(2-二甲氨基乙烯基)-2-硝基苯甲酸酯，和(3)随后经过钯催化的闭环反应得到式II的吲哚酯。
特别地，适用的式II的吲哚酯为1H-吲哚-7-羧酸甲酯、1H-吲哚-7-羧酸乙酯、1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和1H-吲哚-7-羧酸苄酯。本发明所述合成特别优选用1H-吲哚-7-羧酸乙酯进行。
适用的N，N-二甲基甲酰胺缩醛为例如N，N-二甲基甲酰胺双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二苄基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二丁基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二新戊基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛和N，N-二甲基甲酰胺亚乙基缩醛。特别优选的是N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
所述钯催化的环化反应与Leimgruber-Batcho[Clark R.D.etal，Heterocycles，1984，22，195-221，Batcho D.et al，Organic Synthesis，1985，63，214-225]的方法类似地进行。
从该文献中知道所选反应条件。但也可用文献中已知的其它方法制备式II的化合物，这里不再详细解释(文献Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
与Vilsmeyer-Haack[Jutz C.et al.，Iminium Salts inOrganic Chemistry Part I，New York，John Wiley & Sons Inc.，1976，pp.234ff，pp.237ff]的方法类似地进行式II化合物的甲酰化得到式III的甲酰酯，其中R有前面规定的意义之一。该反应优选在非质子极性溶剂中在0和50℃之间的反应温度和加热至100至130℃的情况下进行。特别优选的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)和DMF与芳烃如苯、甲苯或二甲苯、或与其它酰胺如N-甲基吡咯烷酮(NMP)的混合物。
所述甲酰化作用特别优选在DMF中在POCl3存在下进行。
特别地，适用的式III的甲酰基吲哚酯为7-甲氧基羰基-3-吲哚甲醛、7-乙氧基羰基-3-吲哚甲醛、7-叔丁氧基羰基-3-吲哚甲醛和7-苄氧基羰基-3-吲哚甲醛。本发明所述合成特别优选用7-乙氧基羰基-3-吲哚甲醛进行。
式III化合物的肟化作用(如前面所述)在标准条件下进行(文献Kurtz P.，Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Vol.VIII，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
所述肟化作用特别优选在极性非质子溶剂如DMF、苯、甲苯、二甲苯或NMP中在0和50℃之间的温度下特别是在室温下进行。
如前面所述式V的氰基吲哚酯的制备通过用酸处理进行。适用的酸为例如无机酸如盐酸、硫酸或磷酸、或有机酸如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。该反应特别优选在高沸点非质子溶剂如DMF或NMP、或其与非质子溶剂的混合物中在20和100℃之间、特别是在50℃下进行。
所述方法之一具体实施方案中，步骤(1)至(3)原位进行，即与Liebscher J.et al.，Z.Chem.1983，23，214-215类似地一步法，不分离中间产物。所述一步法获得比分步合成更好的收率。
在标准条件下进行式V化合物的皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸(文献Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
所述皂化特别优选用KOH在甲醇中在室温下进行。
作为化学皂化的替换方法，也可借助酯酶进行酯裂解。适用的酯酶为例如芽孢杆菌酯酶、嗜热脂肪芽孢杆菌酯酶、解脂假丝酵母酯酶、米赫毛霉酯酶、马肝酯酶、啤酒糖酵母酯酶、猪肝酯酶、布氏热厌氧菌酯酶和猪肝酯酶同功酶1。这些酯酶可以固定形式使用。商购的固定化酯酶为例如固定在EupergitC或环氧乙烷-丙烯酸颗粒上的猪肝酯酶(PLE)。酶反应优选在含水缓冲系统中进行，但也可存在其它溶剂、特别是醇如乙醇。
3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐之一特别是与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐的反应通过文献中已知用于使胺酰化的方法[Houben-Weyl，I.c.，Volume 15/II，p1-806(1974)]进行。但也可使所述化合物在惰性溶剂存在下反应。适用的溶剂的例子是烃如苯、甲苯和二甲苯；酮如丙酮和丁酮；醇如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；醚如四氢呋喃(THF)和二恶烷；酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈，需要时也可使用这些溶剂的混合物或与水的混合物。加入酸结合剂例如碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱或碱土金属优选钾、钠或钙的弱酸盐、或加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉、或过量的哌嗪衍生物可能是有利的。取决于所采用的条件，反应温度在约0和150℃之间，通常在20和130℃之间。
代替3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，也可使用该酸的衍生物，优选预活化的羧酸、或相应的羧酸卤化物、3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸的对称或混合酐或活性酯。在典型的酰化反应中用于羧基活化的此类自由基描述在文献(例如标准操作，如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中。活化酯利于就地形成，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰胺。
化合物1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪及其盐是已知的，可通过本领域技术人员已知的常规方法制备。该制备的描述公开在例如DE2855703中。
可用酸使所得式I的碱转化成关联的酸加成盐。适用于此反应的酸是产生生理上可接受的盐的那些。因此，可使用无机酸例如硫酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸或氨基磺酸，还可使用有机酸，具体地为脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。
一优选实施方案中，在5∶1和4∶1之间的丙酮/水溶剂混合物中用盐酸(37％)沉淀进行所述盐的形成。形成(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮盐酸盐。
本发明方法的另一实施方案中，可使式V的氰基吲哚酯直接(在不预先皂化成3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸的情况下)通过化学或生化氨解与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或相应的盐反应。
所述化学氨解可通过例如Menger F.M.et al.，J.Am.Chem.Soc.1969，91，5346-9的方法进行。所述生化氨解可通过例如式V化合物与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或相应盐之一在脂酶或抗体存在下反应进行。所述生化氨解可通过例如Gotor V.et al.，Bioorg.Med.Chem.1999，7，2189-2197的方法进行。
因此类似地本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲酰化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定义，与羟胺反应得到式IV的肟衍生物，
其中R如前面所定义，(3)使式IV的肟转化成式V的氰基吲哚酯 其中R有前面所述意义之一，(4)用1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或所述盐之一氨解使式V的酯转化成式I的化合物，和(5)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
本发明方法的另一实施方案中，化合物3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸可通过以下方法制备使如上所述式II的吲哚酯卤化 得到式VI的化合物 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I，然后氰化。
如上所述式II化合物的卤化用标准条件(文献Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)或与Heterocycles，1986，24，2879-85，ibid.1989，29，1663-7；J.Am.Chem.Soc.1985，107，2943-5；J.Org.Chem.1993，58，2058-60或J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2009-15类似地进行。
在所述吲哚的3-位的溴化或碘化也可与Bocchi et al.Synthesis 1982，1096-1097类似的进行。
适用于所述卤化作用的溶剂的例子为烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；酮如丙酮和丁酮；醇如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；醚如四氢呋喃(THF)和二恶烷；酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈，及需要时为这些溶剂的混合物。
按本发明通过卤化制备的化合物为例如3-氯-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、和3-碘-1H-吲哚-7-羧酸苄酯。根据本发明特别适合使用3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯或3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯。
用氰基取代式VI化合物的卤基与Cassar L.et al.，Adv.Chem.Ser.1974，132，252-73的方法类似地在镍催化下或与Sakamoto T.et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，16，2323-2326或Chatani N.et al，J.Org.Chem.1986，51，4714-16的方法类似地在钯催化下进行。
特别优选在钯催化下引入氰基。
因此类似地本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法，
特征在于(1)使式II的吲哚酯卤化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使来自(1)的式VI的酯的卤基转化成氰基， 其中R和Hal如前面所定义，同时使所述酯皂化成3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(3)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到式I的化合物，和(4)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
本发明的另一方面涉及式IV的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
烷基和芳基烷具有一种上述含义。
式IV的化合物可以两种异构形式出现，即式IVa和IVb的化合物。通式IV包括式IVa和IVb的各异构体及其混合物。
其中R有前面所述意义之一。
优选的式IV化合物是3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸苄酯，其中包括Z-和E-形式及其混合物。
特别优选的式IV化合物是(Z)-3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、(E)-3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯及E/Z混合物。
式IV化合物的盐可通过前面针对式I化合物所描述的方法制备。
式IV化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的合成中有价值的中间体。
本发明的另一方面涉及式V的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
烷基和芳烷基有前面所述意义之一。
优选的式V化合物是3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、
3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、及其盐。
本发明方法特别优选用3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯进行。
式V化合物的盐可通过前面针对式I化合物所描述的方法制备。
式V化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的合成中有价值的中间体。
类似地本发明还涉及化合物3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸及其盐。
本发明的另一方面涉及式VI的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I。
烷基和芳烷基有前面所述意义之一。
优选的式VI化合物是3-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-碘-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、及其盐。
本发明方法特别优选用3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯或3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯进行。
式VI化合物的盐可通过前面针对式I化合物所描述的方法制备。
式VI化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的合成中有价值的中间体。
可设想即使没有其它详情，本领域技术人员也能在最宽的范围内利用以上描述。因而优选实施方案应仅视为说明性的公开，绝对不能以任何方式视为限制。
以上和以下的所有温度数据均以℃给出。以下实施例中，“常规操作”意指需要时加水，需要时将混合物调至pH在2和10之间，根据终产品的成分，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，相分离，有机相经硫酸钠干燥和蒸发，产品通过在硅胶上色谱分离和/或结晶提纯。
实施例11.1 3-甲酰吲哚-7-羧酸甲酯在氮气氛中将2.9ml磷酰氯缓慢地加入7ml N，N-二甲基甲酰胺中(甲酰化溶剂)。使5g(0.029mol)吲哚-7-羧酸甲酯溶于7ml DMF，缓慢地加入所述甲酰化溶液中，在此期间温度不上升30℃以上。然后使该混合物在100℃下加热1小时。冷却后，将混合物倒入水中，用氢氧化钠溶液中和，抽吸过滤出沉积的晶体。m.p.154℃。收率5.3g(理论的89.9％)。
1.2 3-(羟亚氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯将5g 3-甲酰吲哚-7-羧酸甲酯(0.024mol)加至0.03mol盐酸羟铵的二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在125℃下加热1小时，经常规操作得到5.1g 3-(羟亚氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯。
1.3 3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯使5g 3-(羟亚氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯悬浮于20ml甲苯中，加入1ml磺酰氯，使混合物回流1小时。蒸发，用乙酸乙酯萃取，得到4.5g氰基吲哚-7-羧酸甲酯，m.p.212℃。
1.4 3-氰基吲哚-7-羧酸使4.5g(0.022mol)氰基吲哚-7-羧酸甲酯悬浮于100ml甲醇中，在室温下加入30ml氢氧化钠溶液(w＝32％)在30ml水中的溶液。搅拌过夜得到实际上透明的溶液，将其过滤和蒸发。向残留物中加水直至形成透明溶液，在冰冷却下用浓盐酸将混合物调至pH＝2。抽吸过滤出白色晶体，在减压下干燥2小时，得到4g 3-氰基吲哚-7-羧酸(理论的97.7％)；m.p.317.5-318.5。
1.5 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈使5g(0.027mol)3-氰基吲哚-7-羧酸溶于40ml热的N-甲基吡咯烷酮，使溶液冷却至40℃，加入7.6g(0.027mol)N，N-碳酰二咪唑。将该混合物在室温下再搅拌1小时。然后倒入1-(2-(4-氟苯基)乙基)哌嗪二盐酸盐在40ml N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液。5分钟后，形成透明溶液，紧接着沉积出白色晶体。将该混合物在室温下搅拌过夜。抽吸过滤出晶体，洗涤，干燥，得到5g游离碱形式的7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈，熔点(m.p.)为192.0-193.5℃。
化学名称7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈和(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮是同义的。
1.6 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈盐酸盐将2.1g按1.5得到的游离碱在50ml丙酮中加热，加水直至形成透明溶液。然后搅入0.6ml盐酸(w＝37％)和1.2ml丙酮的混合物。随后在旋转蒸发器中使混合物蒸发至原体积的一半。抽吸过滤出沉淀的盐酸盐，用丙酮和二乙醚洗涤，干燥，得到1.6g 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈盐酸盐(理论的69％)，分解范围314-319℃。
实施例22.1 3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯用冰冷却在20-30℃的反应温度下将9.1g磷酰氯加至30ml二甲基甲酰胺中。滴加8g吲哚-7-羧酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液，在此期间温度升至40℃。在125℃下加热1小时后，将该溶液在仍热的情况下滴加至6.3g氯化羟铵的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，将该混合物在120℃下再搅拌15分钟。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，通过中性氧化铝过滤，蒸发，得到4.5g熔程为212-213.5℃的3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯(理论的48.9％)。
与实施例1.4至1.6类似地进行其它反应。
实施例33.1 3-溴吲哚-7-羧酸乙酯将12g氢溴化过溴化吡啶加至5g吲哚-7-羧酸乙酯的吡啶(50g)溶液中。使反应混合物温热至30-50℃，搅拌直至所述转化结束(约3至10小时)。
经过常规操作得到3-溴吲哚-7-羧酸乙酯。
3.2 3-氰基吲哚-7-羧酸使7g 3-溴吲哚-7-羧酸乙酯溶于70g NMP，加入4g CuCN。在搅拌下将混合物加热至100-140℃。3小时后，使混合物经常规操作，得到3-氰基吲哚-7-羧酸。
与实施例1.5至1.6类似地进行3-氰基吲哚-7-羧酸的其它反应。
权利要求
1.式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲酰化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定义与羟胺反应得到式IV的肟衍生物， 其中R如前面所定义，(3)使式IV的肟转化成式V的氰基吲哚酯 其中R有前面所述意义之一，(4)使式V的酯皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(5)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到式I的化合物，和(6)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
2.权利要求1的方法，特征在于步骤(1)至(3)以单罐合成的形式进行。
3.权利要求1的方法，特征在于步骤(4)中，用1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或所述盐之一氨解使式V的酯转化成式I的化合物。
4.权利要求1的方法，特征在于3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸可通过以下方法制备使根据权利要求1的式II的吲哚酯卤化 得到式VI的化合物 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I，然后氰化。
5.权利要求1至4之任一的方法，特征在于R为乙基。
6.权利要求1至5之任一的方法，特征在于1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪以二盐酸盐形式使用。
7.权利要求1至6之任一的方法，特征在于使所述碱(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮转化成其盐酸盐。
8.式IV的肟衍生物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
9.式V的氰基吲哚酯及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
10.3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸及其盐。
11.式VI的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I。
全文摘要
本发明涉及(3－氰基－1H－吲哚－7－基)[4－(4－氟苯乙基)哌嗪－1－基]甲酮及其盐的制备方法，特征在于通过权利要求1的步骤(1)至(4)使式II的吲哚酯(其中R如权利要求1中所定义)转化成3－氰基－1H－吲哚－7－羧酸，使之与1－[2－(4－氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到所述产品。
文档编号A61P25/30GK1487923SQ01822188
公开日2004年4月7日 申请日期2001年12月21日 优先权日2001年1月23日
发明者H·克拉西耶, U·艾克特, H·伯切尔, A·巴斯, S·艾默特, H 克拉西耶, 卸, 颂 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐、和所述合成中的中间体的制备方法。
化合物(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及相应的生理上可接受的盐意外地对5-HT2A受体有选择性亲和力。特别地，它们是选择性5-HT2A拮抗剂。
5-HT2A拮抗剂在临床上表现出安定药活性而没有或有极小的副作用，相应地视为几乎没有副作用的安定药。此外，它们还可用于治疗归因于血清素激活传递紊乱的神经系统疾病如抑郁症、焦虑状态、惊慌疾病、强迫性障碍、疼痛、睡眠失调、失眠，饮食性疾病如神经性厌食症、善饥、成瘾行为、对某些导致上瘾的物质如LSD和MDMA的依赖性，心血管病如各种绞痛病、雷诺氏综合症、间歇性跛行、心脏或外围血管痉挛、纤维肌肉痛、心律失调和血栓形成疾病，因为该物质抑制血小板凝聚。与传统或非典型神经安定药组合，可抑制神经安定药引起的副作用。由于眼压减少，该物质还可用于青光眼的治疗。用该物质可抑制例如ergovalin中毒引起的中毒症状。
因此该化合物可在人和兽药中作为药物活性成分。它们还可用作制备其它药物活性成分的中间体。
由于(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐作为药物很有前途，所以其制备受到极大的关注。
因而，本发明的目的是找到所述5-HT2A受体拮抗剂的有效的新合成方法。
因此，本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲酰化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定义，与羟胺反应得到式IV的肟衍生物， 其中R如前面所定义，(3)使式IV的肟转化成式V的氰基吲哚酯
其中R有前面所述意义之一，(4)使式V的酯皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(5)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到式I的化合物，和(6)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
式II至VI中取代基R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
所述烷基优选有1、2、3或4个碳原子，为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外也可为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、三氟甲基或五氟乙基。
芳烷基为-(CH2)o-Ar，其中Ar优选为苯基或萘基，o可为0、1或2。特别地，芳烷基苄基、苯乙基或萘甲基，特别优选苄基。
R优选为甲基或乙基，特别优选乙基。
式II的吲哚酯可商购或者可通过已知合成方法制备。例如，所述制备可由3-甲基-2-硝基苯甲酸(可商购)开始通过以下反应进行(1)使3-甲基-2-硝基苯甲酸酯化，(2)与N，N-二甲基甲酰胺缩醛反应得到3-(2-二甲氨基乙烯基)-2-硝基苯甲酸酯，和(3)随后经过钯催化的闭环反应得到式II的吲哚酯。
特别地，适用的式II的吲哚酯为1H-吲哚-7-羧酸甲酯、1H-吲哚-7-羧酸乙酯、1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和1H-吲哚-7-羧酸苄酯。本发明所述合成特别优选用1H-吲哚-7-羧酸乙酯进行。
适用的N，N-二甲基甲酰胺缩醛为例如N，N-二甲基甲酰胺双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二苄基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二丁基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二新戊基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛和N，N-二甲基甲酰胺亚乙基缩醛。特别优选的是N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
所述钯催化的环化反应与Leimgruber-Batcho[Clark R.D.etal，Heterocycles，1984，22，195-221，Batcho D.et al，Organic Synthesis，1985，63，214-225]的方法类似地进行。
从该文献中知道所选反应条件。但也可用文献中已知的其它方法制备式II的化合物，这里不再详细解释(文献Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
与Vilsmeyer-Haack[Jutz C.et al.，Iminium Salts inOrganic Chemistry Part I，New York，John Wiley & Sons Inc.，1976，pp.234ff，pp.237ff]的方法类似地进行式II化合物的甲酰化得到式III的甲酰酯，其中R有前面规定的意义之一。该反应优选在非质子极性溶剂中在0和50℃之间的反应温度和加热至100至130℃的情况下进行。特别优选的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)和DMF与芳烃如苯、甲苯或二甲苯、或与其它酰胺如N-甲基吡咯烷酮(NMP)的混合物。
所述甲酰化作用特别优选在DMF中在POCl3存在下进行。
特别地，适用的式III的甲酰基吲哚酯为7-甲氧基羰基-3-吲哚甲醛、7-乙氧基羰基-3-吲哚甲醛、7-叔丁氧基羰基-3-吲哚甲醛和7-苄氧基羰基-3-吲哚甲醛。本发明所述合成特别优选用7-乙氧基羰基-3-吲哚甲醛进行。
式III化合物的肟化作用(如前面所述)在标准条件下进行(文献Kurtz P.，Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Vol.VIII，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
所述肟化作用特别优选在极性非质子溶剂如DMF、苯、甲苯、二甲苯或NMP中在0和50℃之间的温度下特别是在室温下进行。
如前面所述式V的氰基吲哚酯的制备通过用酸处理进行。适用的酸为例如无机酸如盐酸、硫酸或磷酸、或有机酸如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。该反应特别优选在高沸点非质子溶剂如DMF或NMP、或其与非质子溶剂的混合物中在20和100℃之间、特别是在50℃下进行。
所述方法之一具体实施方案中，步骤(1)至(3)原位进行，即与Liebscher J.et al.，Z.Chem.1983，23，214-215类似地一步法，不分离中间产物。所述一步法获得比分步合成更好的收率。
在标准条件下进行式V化合物的皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸(文献Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
所述皂化特别优选用KOH在甲醇中在室温下进行。
作为化学皂化的替换方法，也可借助酯酶进行酯裂解。适用的酯酶为例如芽孢杆菌酯酶、嗜热脂肪芽孢杆菌酯酶、解脂假丝酵母酯酶、米赫毛霉酯酶、马肝酯酶、啤酒糖酵母酯酶、猪肝酯酶、布氏热厌氧菌酯酶和猪肝酯酶同功酶1。这些酯酶可以固定形式使用。商购的固定化酯酶为例如固定在EupergitC或环氧乙烷-丙烯酸颗粒上的猪肝酯酶(PLE)。酶反应优选在含水缓冲系统中进行，但也可存在其它溶剂、特别是醇如乙醇。
3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐之一特别是与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪二盐酸盐的反应通过文献中已知用于使胺酰化的方法[Houben-Weyl，I.c.，Volume 15/II，p1-806(1974)]进行。但也可使所述化合物在惰性溶剂存在下反应。适用的溶剂的例子是烃如苯、甲苯和二甲苯；酮如丙酮和丁酮；醇如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；醚如四氢呋喃(THF)和二恶烷；酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈，需要时也可使用这些溶剂的混合物或与水的混合物。加入酸结合剂例如碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱或碱土金属优选钾、钠或钙的弱酸盐、或加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉、或过量的哌嗪衍生物可能是有利的。取决于所采用的条件，反应温度在约0和150℃之间，通常在20和130℃之间。
代替3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，也可使用该酸的衍生物，优选预活化的羧酸、或相应的羧酸卤化物、3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸的对称或混合酐或活性酯。在典型的酰化反应中用于羧基活化的此类自由基描述在文献(例如标准操作，如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中。活化酯利于就地形成，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰胺。
化合物1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪及其盐是已知的，可通过本领域技术人员已知的常规方法制备。该制备的描述公开在例如DE2855703中。
可用酸使所得式I的碱转化成关联的酸加成盐。适用于此反应的酸是产生生理上可接受的盐的那些。因此，可使用无机酸例如硫酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸或氨基磺酸，还可使用有机酸，具体地为脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。
一优选实施方案中，在5∶1和4∶1之间的丙酮/水溶剂混合物中用盐酸(37％)沉淀进行所述盐的形成。形成(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮盐酸盐。
本发明方法的另一实施方案中，可使式V的氰基吲哚酯直接(在不预先皂化成3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸的情况下)通过化学或生化氨解与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或相应的盐反应。
所述化学氨解可通过例如Menger F.M.et al.，J.Am.Chem.Soc.1969，91，5346-9的方法进行。所述生化氨解可通过例如式V化合物与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或相应盐之一在脂酶或抗体存在下反应进行。所述生化氨解可通过例如Gotor V.et al.，Bioorg.Med.Chem.1999，7，2189-2197的方法进行。
因此类似地本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲酰化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定义，与羟胺反应得到式IV的肟衍生物，
其中R如前面所定义，(3)使式IV的肟转化成式V的氰基吲哚酯 其中R有前面所述意义之一，(4)用1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或所述盐之一氨解使式V的酯转化成式I的化合物，和(5)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
本发明方法的另一实施方案中，化合物3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸可通过以下方法制备使如上所述式II的吲哚酯卤化 得到式VI的化合物 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I，然后氰化。
如上所述式II化合物的卤化用标准条件(文献Houben-Weyl，Methoden der Organ.Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)或与Heterocycles，1986，24，2879-85，ibid.1989，29，1663-7；J.Am.Chem.Soc.1985，107，2943-5；J.Org.Chem.1993，58，2058-60或J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2009-15类似地进行。
在所述吲哚的3-位的溴化或碘化也可与Bocchi et al.Synthesis 1982，1096-1097类似的进行。
适用于所述卤化作用的溶剂的例子为烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；酮如丙酮和丁酮；醇如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；醚如四氢呋喃(THF)和二恶烷；酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈，及需要时为这些溶剂的混合物。
按本发明通过卤化制备的化合物为例如3-氯-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-氯-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、和3-碘-1H-吲哚-7-羧酸苄酯。根据本发明特别适合使用3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯或3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯。
用氰基取代式VI化合物的卤基与Cassar L.et al.，Adv.Chem.Ser.1974，132，252-73的方法类似地在镍催化下或与Sakamoto T.et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，16，2323-2326或Chatani N.et al，J.Org.Chem.1986，51，4714-16的方法类似地在钯催化下进行。
特别优选在钯催化下引入氰基。
因此类似地本发明涉及式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法，
特征在于(1)使式II的吲哚酯卤化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使来自(1)的式VI的酯的卤基转化成氰基， 其中R和Hal如前面所定义，同时使所述酯皂化成3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(3)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到式I的化合物，和(4)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
本发明的另一方面涉及式IV的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
烷基和芳基烷具有一种上述含义。
式IV的化合物可以两种异构形式出现，即式IVa和IVb的化合物。通式IV包括式IVa和IVb的各异构体及其混合物。
其中R有前面所述意义之一。
优选的式IV化合物是3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸苄酯，其中包括Z-和E-形式及其混合物。
特别优选的式IV化合物是(Z)-3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、(E)-3-羟亚氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯及E/Z混合物。
式IV化合物的盐可通过前面针对式I化合物所描述的方法制备。
式IV化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的合成中有价值的中间体。
本发明的另一方面涉及式V的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
烷基和芳烷基有前面所述意义之一。
优选的式V化合物是3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、
3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、及其盐。
本发明方法特别优选用3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯进行。
式V化合物的盐可通过前面针对式I化合物所描述的方法制备。
式V化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的合成中有价值的中间体。
类似地本发明还涉及化合物3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸及其盐。
本发明的另一方面涉及式VI的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I。
烷基和芳烷基有前面所述意义之一。
优选的式VI化合物是3-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯、3-溴-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸甲酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯、3-碘-1H-吲哚-7-羧酸叔丁酯和3-碘-1H-吲哚-7-羧酸苄酯、及其盐。
本发明方法特别优选用3-溴-1H-吲哚-7-羧酸乙酯或3-碘-1H-吲哚-7-羧酸乙酯进行。
式VI化合物的盐可通过前面针对式I化合物所描述的方法制备。
式VI化合物是如上所述(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的合成中有价值的中间体。
可设想即使没有其它详情，本领域技术人员也能在最宽的范围内利用以上描述。因而优选实施方案应仅视为说明性的公开，绝对不能以任何方式视为限制。
以上和以下的所有温度数据均以℃给出。以下实施例中，“常规操作”意指需要时加水，需要时将混合物调至pH在2和10之间，根据终产品的成分，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，相分离，有机相经硫酸钠干燥和蒸发，产品通过在硅胶上色谱分离和/或结晶提纯。
实施例11.1 3-甲酰吲哚-7-羧酸甲酯在氮气氛中将2.9ml磷酰氯缓慢地加入7ml N，N-二甲基甲酰胺中(甲酰化溶剂)。使5g(0.029mol)吲哚-7-羧酸甲酯溶于7ml DMF，缓慢地加入所述甲酰化溶液中，在此期间温度不上升30℃以上。然后使该混合物在100℃下加热1小时。冷却后，将混合物倒入水中，用氢氧化钠溶液中和，抽吸过滤出沉积的晶体。m.p.154℃。收率5.3g(理论的89.9％)。
1.2 3-(羟亚氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯将5g 3-甲酰吲哚-7-羧酸甲酯(0.024mol)加至0.03mol盐酸羟铵的二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在125℃下加热1小时，经常规操作得到5.1g 3-(羟亚氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯。
1.3 3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯使5g 3-(羟亚氨基甲基)吲哚-7-羧酸甲酯悬浮于20ml甲苯中，加入1ml磺酰氯，使混合物回流1小时。蒸发，用乙酸乙酯萃取，得到4.5g氰基吲哚-7-羧酸甲酯，m.p.212℃。
1.4 3-氰基吲哚-7-羧酸使4.5g(0.022mol)氰基吲哚-7-羧酸甲酯悬浮于100ml甲醇中，在室温下加入30ml氢氧化钠溶液(w＝32％)在30ml水中的溶液。搅拌过夜得到实际上透明的溶液，将其过滤和蒸发。向残留物中加水直至形成透明溶液，在冰冷却下用浓盐酸将混合物调至pH＝2。抽吸过滤出白色晶体，在减压下干燥2小时，得到4g 3-氰基吲哚-7-羧酸(理论的97.7％)；m.p.317.5-318.5。
1.5 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈使5g(0.027mol)3-氰基吲哚-7-羧酸溶于40ml热的N-甲基吡咯烷酮，使溶液冷却至40℃，加入7.6g(0.027mol)N，N-碳酰二咪唑。将该混合物在室温下再搅拌1小时。然后倒入1-(2-(4-氟苯基)乙基)哌嗪二盐酸盐在40ml N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液。5分钟后，形成透明溶液，紧接着沉积出白色晶体。将该混合物在室温下搅拌过夜。抽吸过滤出晶体，洗涤，干燥，得到5g游离碱形式的7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈，熔点(m.p.)为192.0-193.5℃。
化学名称7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈和(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮是同义的。
1.6 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈盐酸盐将2.1g按1.5得到的游离碱在50ml丙酮中加热，加水直至形成透明溶液。然后搅入0.6ml盐酸(w＝37％)和1.2ml丙酮的混合物。随后在旋转蒸发器中使混合物蒸发至原体积的一半。抽吸过滤出沉淀的盐酸盐，用丙酮和二乙醚洗涤，干燥，得到1.6g 7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-羰基}-1H-吲哚-3-甲腈盐酸盐(理论的69％)，分解范围314-319℃。
实施例22.1 3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯用冰冷却在20-30℃的反应温度下将9.1g磷酰氯加至30ml二甲基甲酰胺中。滴加8g吲哚-7-羧酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液，在此期间温度升至40℃。在125℃下加热1小时后，将该溶液在仍热的情况下滴加至6.3g氯化羟铵的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，将该混合物在120℃下再搅拌15分钟。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，通过中性氧化铝过滤，蒸发，得到4.5g熔程为212-213.5℃的3-氰基吲哚-7-羧酸甲酯(理论的48.9％)。
与实施例1.4至1.6类似地进行其它反应。
实施例33.1 3-溴吲哚-7-羧酸乙酯将12g氢溴化过溴化吡啶加至5g吲哚-7-羧酸乙酯的吡啶(50g)溶液中。使反应混合物温热至30-50℃，搅拌直至所述转化结束(约3至10小时)。
经过常规操作得到3-溴吲哚-7-羧酸乙酯。
3.2 3-氰基吲哚-7-羧酸使7g 3-溴吲哚-7-羧酸乙酯溶于70g NMP，加入4g CuCN。在搅拌下将混合物加热至100-140℃。3小时后，使混合物经常规操作，得到3-氰基吲哚-7-羧酸。
与实施例1.5至1.6类似地进行3-氰基吲哚-7-羧酸的其它反应。
权利要求
1.式I的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮及其盐的制备方法， 特征在于(1)使式II的吲哚酯甲酰化， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，(2)使由(1)形成的式III的甲酰基酯 其中R如前面所定义与羟胺反应得到式IV的肟衍生物， 其中R如前面所定义，(3)使式IV的肟转化成式V的氰基吲哚酯 其中R有前面所述意义之一，(4)使式V的酯皂化得到3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸，(5)使3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸与1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到式I的化合物，和(6)用酸处理使所得式I的碱转化成其盐之一。
2.权利要求1的方法，特征在于步骤(1)至(3)以单罐合成的形式进行。
3.权利要求1的方法，特征在于步骤(4)中，用1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪或所述盐之一氨解使式V的酯转化成式I的化合物。
4.权利要求1的方法，特征在于3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸可通过以下方法制备使根据权利要求1的式II的吲哚酯卤化 得到式VI的化合物 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I，然后氰化。
5.权利要求1至4之任一的方法，特征在于R为乙基。
6.权利要求1至5之任一的方法，特征在于1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪以二盐酸盐形式使用。
7.权利要求1至6之任一的方法，特征在于使所述碱(3-氰基-1H-吲哚-7-基)[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮转化成其盐酸盐。
8.式IV的肟衍生物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
9.式V的氰基吲哚酯及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基。
10.3-氰基-1H-吲哚-7-羧酸及其盐。
11.式VI的化合物及其盐， 其中R为有1至6个碳原子的烷基或芳烷基，和Hal为Cl、Br或I。
全文摘要
本发明涉及(3－氰基－1H－吲哚－7－基)[4－(4－氟苯乙基)哌嗪－1－基]甲酮及其盐的制备方法，特征在于通过权利要求1的步骤(1)至(4)使式II的吲哚酯(其中R如权利要求1中所定义)转化成3－氰基－1H－吲哚－7－羧酸，使之与1－[2－(4－氟苯基)乙基]哌嗪或其盐反应得到所述产品。
文档编号A61P25/30GK1487923SQ01822188
公开日2004年4月7日 申请日期2001年12月21日 优先权日2001年1月23日
发明者H·克拉西耶, U·艾克特, H·伯切尔, A·巴斯, S·艾默特, H 克拉西耶, 卸, 颂 申请人:默克专利股份有限公司
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