用作mGluR1拮抗剂的四氢－(苯并或噻吩并)－氮杂－吡嗪和三嗪衍生物的制作方法
专利名称：用作mGluR1拮抗剂的四氢－(苯并或噻吩并)－氮杂－吡嗪和三嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的外消旋和旋光形式的1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-吡嗪和三嗪衍生物和1，2，4，5-四氢-噻吩并[d]氮杂-吡嗪和三嗪衍生物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；
X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键，Y表示-CH＝CH-、-CH＝CR3-、-CR3＝CH-、-CR3＝CR4-或S；并且R3、R4彼此独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，条件是如果Y表示亚乙烯基，则在整个苯环上只存在一个R3基团和一个R4基团。
我们惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors)的拮抗剂。
在中枢神经系统(CNS)，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量的生理学过程中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据结构参数、不同的第二信使信号传导途径以及对低分子量化合物的不同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
第I组代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是杭廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐及其用作药物活性物质的用途。制备上述物质的方法和基于本发明化合物的药物及其生产方法以及本发明的化合物在控制或预防上述类型的疾病和生产相应药物中的用途也是本发明的目的。
在本发明的范围内，优选的式I化合物是具有下列通式的外消旋和旋光形式的化合物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；
R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键。
在本发明的范围内，优选的式I-A化合物是如下化合物，其中R1不存在且X是-N＝或＝N-；并且R2是-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基，-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基。
下面是这样的化合物的例子3-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈。
特别优选的是如下式I-A的化合物，其中R1不存在且X是-N＝或＝N-；并且R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基或-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基。
这样的化合物的例子如下3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈。
还优选其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1和R2是低级烷基的式I化合物。
下面是这样的化合物的例子5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈或6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
特别优选的是其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1表示乙基的式I化合物。
6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈是这样的化合物的一个例子。
还优选其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1表示未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基的式I化合物。
这样的化合物的例子是5-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
其它优选的化合物是其中的X表示＞C＝或＝C＜且R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR(R彼此独立地表示氢、低级烷基或低级链烯基)的化合物。
5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈是这样的化合物的一个例子。
在本说明书中使用的术语“低级烷基”是指含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链的烃残基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
在本说明书中使用的术语“低级链烯基”是指含有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子的直链或支链的不饱和烃残基。
术语“低级烷氧基”是指连接到氧上的如上所定义的低级烷基。优选的烷氧基是甲氧基或乙氧基。
术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和的碳环基团，优选环丙基、环戊基或环己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基”是指在相对于连接到式I化合物的吡嗪环碳原子之一上的碳环原子的对位和/或间位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的同素六元芳环。
通式I的化合物及其可药用盐可通过如下方法生产a)将式I-2的化合物 与亲核试剂反应得到式I-1的化合物
其中R21表示-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基，并且，如果需要的话，将式I-1化合物中的R21官能团转化成另一种官能团以得到式I-1的另一种化合物，并且，如果需要的话，将式I-1化合物转化成可药用盐；或者b)将式II-1的化合物 其中R22表示烷基，与式III的化合物反应 得到式I-3的化合物
并且，如果需要，将式I-3的化合物转化成可药用盐；或者c)将式II-2的化合物 其中R5表示卤素，与式III的化合物反应 得到式I-4的化合物 并且，如果需要，将式I-4化合物中的R2官能团转化成另一种官能团得到式I-4的另一种化合物，并且，如果需要，将式I-4的化合物转化成可药用盐。
3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈(I-2)通过在碱如三乙胺或乙基-二异丙基胺的存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基-乙基酮、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中、在10至50℃下通过将3-(甲硫基)-5-氯-6-氰基-1，2，4-三嗪(J.J.Huang，J.Org.Chem.1985，50，2293-2298)与四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物III、例如2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)反应来制备。
化合物I-2中的Me-S-基团被任选取代的N-亲核试剂取代的反应可以在水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，2-二甲氧基乙烷、优选二噁烷中在升高的温度、优选100℃至160℃下进行。
在使用碱诸如氢化钠或氢化钾将相应的醇转化成醇盐之后，化合物I-2中的Me-S-基团被任选取代的O-亲核试剂取代的反应可以在惰性溶剂如醚类诸如1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷中，在室温至120℃下进行。
O-和N-亲核试剂的官能团化还可以起到保护功能。因此，可以将R21-取代基的其它部分进行化学修饰，例如通过文献中记载的方法除去N-保护基诸如叔丁氧基羰基。
通式I-1的化合物还可通过按照已知的氧化方法(例如用3-氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液)将硫醚I-2氧化成相应的砜，随后用硫醇盐、醇盐、胺或含水碱例如碳酸钠或碳酸氢钠进行处理来制备，由此得到基团R21。
其中的R22表示低级烷基的通式I-3的化合物可以通过在碱如三乙胺或乙基-二异丙基胺的存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基-乙基酮、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中、在10至50℃下将中间体II-1与四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物III、例如2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)反应来制备。
中间体II-1可以按照与J.Org.Chem.1972，37(24)，3958-3960中所述的方法相类似的方法来合成，将相应的氨基腙IV和氧代丙二酸甲酯或乙酯V进行缩合、接着进行酯VI的氨解、最后进行酰胺VII的脱水以及将羟基用氯取代(方案1)。
方案1 通式I-4的化合物 可以通过方案2、3和4所示的、如下所述的方法来制备。
将其中的R6和R7都彼此独立地表示氢、未取代的或取代的苯基、低级烷基或低级链烯基的1，2-二羰基化合物VIII与2-氨基-丙二酸二酰胺IX按照J.Amer.Chem.Soc.1949，71，78-81中的描述，在含水碱的存在下在0℃至60℃下、或者在溶剂如水或醇中在不存在碱的条件下在室温至120℃下反应形成两种3-氧代-3，4-二氢-吡嗪2-甲酸酰胺Xa和Xb。在三乙胺或二乙基苯胺的存在下在40℃至120℃下用三氯氧化磷和任选地加入的五氯化磷分别处理Xa和Xb或者处理二者的混合物得到3-氯-吡嗪-2-甲腈II-3a和II-3b(方案2)。
方案2 将3-氯-吡嗪2-甲腈II-3a和II-3b或者分别地、或者以混合物的形式与四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物III或其盐酸盐在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二甲基亚砜中在碱如碳酸钾或叔胺诸如二异丙基-乙基胺的存在下在室温至80℃下发生反应形成所需的3-(四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-吡嗪2-甲腈I-5a和I-5b，可通过已知方法例如色谱法或结晶法将其分离。
在另一种方法中(方案3)，式II-4的溴代吡嗪衍生物通过如下方法制备将O-甲苯磺酰基肟基丙二腈XI与式XII的吗啉代烯胺(其中的R11表示低级烷基或低级链烯基)在碱如吡啶、三乙胺或二异丙基-乙基胺的存在下在惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在-20℃至60℃下反应得到(吗啉代链烯基亚氨基)丙二腈XIII(Helv.Chim.Acta 1986，49，793-802)来制备。将(吗啉代链烯基亚氨基)丙二腈XIII在室温至80℃下用氢溴酸在乙酸中进行处理引起生成溴代吡嗪II-4的环化反应(Helv.Chim.Acta 1990，73，1210-1214)。
方案3 将溴代吡嗪II-4与四氢-苯并或噻吩并-氮杂化合物III或其盐酸盐在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二甲基亚砜中在碱如碳酸钾或叔胺如二异丙基-乙基胺的存在下在室温至80℃下反应形成所需的3-(四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈I-6。
式I-7的3-(四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈可按照方案4制备。
在溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中、在溴化铜(II)的存在下在室温至95℃下用亚硝酸叔丁酯重氮化3-氨基-5-氯-2-氰基-吡嗪XIV(J.Org.Chem.1975，40，2341-2347)得到3-溴-5-氯-2-氰基-吡嗪II-5。将3-溴-5-氯-2-氰基-吡嗪II-5与1当量伯胺或仲胺反应得到其中的氯原子或溴原子被胺部分取代的两种产物。如果反应利用伯胺R8NH2在溶剂如二噁烷或四氢呋喃中在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下、优选在室温下进行，则可以以合理的选择性得到氯原子被取代的化合物II-6。在第二步类似的反应中，将四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物HI或其盐酸盐与II-6在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙酮或二甲基亚砜中以及在碱如碳酸钾或叔胺如二异丙基-乙基胺的存在下在室温至80℃下反应得到化合物I-7。
方案4 取代的或未取代的1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂化合物III
可以按照欧洲专利申请EP 1 074 549 A2(2001)所述的方法制备。其中的R3和R4＝H的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂是已知的(J.Heterocyclic Chem.1985，22，1011)。在噻吩环中带有取代基的类似的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂化合物可以按照与方案5中概述的方法相类似的方法制备。将在仲氮原子上带有优选是甲苯磺酰基氧基的保护官能团的前体酰氯XV在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或硝基苯中在Lewis酸催化剂如三氯化铝、四氯化锡或五氯化磷的存在下在-40℃至80℃下进行环化得到保护的酮XVI。通过用二(甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯中在回流下处理以同时将酮官能团还原并除去N-甲苯磺酰基保护官能团而得到羟基噻吩并[2，3-d]氮杂XVII。在乙酸中在盐酸的存在下在室温至100℃下，用氯化亚锡将羟基噻吩并[2，3-d]氮杂XVII进一步还原成5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂XVIII。
方案5
制备通式I的化合物的方法更详细地记载于实施例1至15中。
可药用盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成式I的碱性化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等、碱性胺或碱性氨基酸的化合物适于形成式I的酸性化合物的可药用盐。
如上所述，式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防由代谢型谷氨酸受体拮抗剂介导的疾病。式I化合物可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍例如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是杭廷顿舞蹈症、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。该化合物尤其可用于治疗疼痛和偏头痛。
本发明的化合物是第I组mGluR的拮抗剂。它们的药理学活性可用如下方法进行测试用于鉴定mGluR1拮抗特性的结合试验用含氚的1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈进行的结合试验(欧洲专利申请EP 1 074549 A2)将HEK 293细胞用大鼠的mGluR1a受体瞬时转染。收集细胞并用PBS洗涤3次。将细胞沉积物在-80℃下冷冻。从用大鼠的mGluR1a受体转染的HEK 293细胞制备膜，在重新悬浮于HEPES NaOH 20mM，pH＝7.4的结合缓冲液中之后，以10μg蛋白质/试验用于结合实验。以3nM的最终浓度使用1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(S.A 33.4 Ci/mmol)。与不同浓度的潜在的抑制剂一起在室温下保温1小时，然后将保温的物质过滤到预先在0.1％的PEI中保温1小时的GF/B玻璃纤维滤纸上并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次。使用Topcountβ计数器计数留在unifilter 96上的放射性。在校正非特异性结合后，将数据标准化并利用符合抑制曲线的4参数逻辑方程式计算IC50值。
优选化合物的IC50值为0.001-10.0μmol/l(B-IC50)。
下表中表示出了优选化合物的某些具体的活性数据
式I化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式I化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
最后，如上所述，式I化合物及其可药用盐在制备药物、特别是用于控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途也是本发明的目的。
提供以下实施例来说明本发明。不应该将它们认为是对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的代表性的例子。
实施例13-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈a)5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将500mg(2.7mmol)3-甲硫基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-甲酸酰胺(J.J.Huang，J.Org.Chem.1985，50，2293-2298；H.Wang等人，Hua HsuehHsueh Pao 1964，30(2)，183-192；CA Vol.61，8311b)的38ml(408mmol)三氯氧化磷溶液加热回流1.5小时。将深褐色反应混合物冷却后，减压蒸发过量的三氯氧化磷。为了破坏残余的三氯氧化磷并中和反应混合物，将形成的红褐色油状残余物溶于15ml甲苯，然后将溶液加入到冰冷的碳酸氢钠饱和水溶液中。将有机相用100ml二氯甲烷稀释，与水相分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发。得到褐色油状的5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，其不经进一步纯化即可用于随后的反应。
b)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将395mg(2.7mmol)2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐[J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83]的5ml乙醇溶液在室温下用0.92ml(5.4mmol)Huenig碱处理，然后用501mg(2.7mmol)粗品5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪6-甲腈的5ml乙醇溶液处理。将深褐色的反应混合物在室温下搅拌18小时。为了进行后处理，将以纯净形式部分沉淀析出的产物过滤并将得到的母液减压蒸发。用己烷和乙酸乙酯的2∶1 v/v混合物作为洗脱剂将残余物进行硅胶色谱。总共得到470mg(58.5％理论值)米色粉末状的3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS298(M+H)+。
c)3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈在氩气氛及0℃下，将25.6mg(0.34mmol)2-甲氧基-乙醇的2ml四氢呋喃溶液用15mg(0.34mmol)氢化钠(55％的精制油悬浮液)处理并搅拌15分钟。向该混合物中加入100mg(0.34mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈的3ml四氢呋喃溶液并在40℃下继续搅拌18小时。将黄色溶液减压蒸发，然后用二氯甲烷和甲醇的99∶1 v/v混合物作为洗脱剂将残余物(141mg)进行硅胶色谱。由此得到10mg(9％理论值)浅黄色固体状的3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS326(M+H)+。
实施例23-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将200mg(0.67mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈(可以按照实施例1b所述的方法得到)和1.0ml氢氧化铵(1.34M)的分散液在搅拌下在密封试管中在140℃下加热过夜。为了完成反应，补加1.0ml氢氧化铵(1.34M)。在上述条件下继续加热18小时。将澄清溶液减压蒸发，然后用二氯甲烷和甲醇的95∶5 v/v混合物作为洗脱剂将残余物进行硅胶色谱。得到40mg(22％理论值)浅黄色固体状的3-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS267(M+H)+。
实施例33-二甲基氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例2所述类似的方式，在密封试管中在110℃下，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与二甲基胺(33％的无水乙醇溶液)反应得到浅褐色无定形固体状的3-二甲基氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS295(M+H)+。
实施例43-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将150mg(0.50mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈(按照实施例1b制得)和74mg(1.0mmol)氨基甲基-环丙烷的混合物在5ml二噁烷中在120℃下搅拌过夜。将溶液减压蒸发，然后用二氯甲烷和甲醇的98∶2 v/v混合物作为洗脱剂将残余物进行硅胶色谱。得到57mg(35％理论值)白色固体状的3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS321(M+H)+。
实施例53-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与乙醇胺在二噁烷中在140℃下反应过夜得到浅黄色固体状的3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS311(M+H)+。
实施例6(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与(RS)-1-氨基-2-丙醇在二噁烷中在120℃下反应过夜得到白色固体状的(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS325(M+H)+。
实施例73-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与水合肼在二噁烷中在140℃下反应3小时得到黄色无定形粉末状的3-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS282(M+H)+。
实施例8{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中在120℃下反应过夜得到白色固体状的{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；MS410(M+H)+。
实施例93-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将120mg(0.40mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈的5ml二氯甲烷溶液在室温下用109mg(0.44mmol)3-氯-过苯甲酸(70％)处理。2小时后，将反应混合物减压蒸发并且不经后处理以及特征分析，将形成的粗品3-甲磺酰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈直接用108mg(0.88mmol)3-(2-氨基乙基)吡啶的10ml二噁烷溶液处理。然后将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应混合物减压蒸发，并用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的95∶5∶0.1 v/v/v混合物作为洗脱剂将得到的残余物直接进行硅胶色谱。得到55mg(37％理论值)白色无定形固体状的3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS372(M+H)+。
实施例103-羟基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将200mg(0.67mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈的10ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并用332mg(1.35mmol)3-氯-过苯甲酸(70％)处理。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。为了进行后处理，将反应混合物用10ml二氯甲烷稀释，然后用10ml饱和的碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱剂，将形成的残余物(170mg黄色粉末)通过硅胶色谱纯化。得到154mg(86％理论值)浅黄色固体状的3-羟基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS266(M-H)。
实施例113-(2-氨基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈三氟乙酸盐向60mg(0.15mmol){2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(按照实施例8制得)的2ml二氯甲烷溶液中加入0.2ml三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压蒸发。将固体残余物在乙醚中形成分散液。将形成的固体过滤，得到30mg(47％理论值)灰白色固体状的3-(2-氨基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈三氟乙酸盐；MS310(M+H)+。
实施例1212-1)5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈和12-2)6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈a)5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺和6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺将8.32g(80.61mmol)2-氨基-丙二酸二酰胺和9.75g(83.26mmol)2，3-戊二酮的60ml水溶液加热回流18小时。冷却至室温后，通过过滤收集形成的结晶并真空干燥。由此得到9.52g(52.54mmol，65.2％理论值)黄色固体状的6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺和5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺的3∶2或2∶3混合物；MS181(M)+。
b)3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈(两种异构体的1∶1混合物)将1.81g(10.0mmol)6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺和5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺的3∶2或2∶3混合物在4.2ml(30mmol)三乙胺中形成悬浮液。然后在0℃至5℃下缓慢加入30ml三氯氧化磷并将后应混合物加热回流3小时。然后将其冷却至20℃，加入5.3g(25mmol)五氯化磷并将反应混合物再次加热回流3小时。然后将其加入到水中，同时将温度维持在20℃至25℃。随后将水相用100ml乙醚萃取5次，将合并的乙醚相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用二氯甲烷和己烷的1∶1 v/v混合物作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到1.0g(5.5mmol，55％理论值)橙红色油状的3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪2-甲腈的1∶1混合物；MS181(M)+。
c)5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈和6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈将0.300g(1.65mmol)3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合物、0.395g(1.30mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)和0.566g(2.60mmol)N-乙基-二异丙基胺的1.0ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌60小时，然后在60℃下搅拌18小时。随后将反应混合物倒入50ml冰/水混合物中并用50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸发。然后用二氯甲烷作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/戊烷结晶后得到0.086g(0.29mmol，18％理论值)浅黄色固体状的6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS293(M+H)+；和0.074g(0.25mmol，15％理论值)浅黄色固体状的5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS293(M+H)+。
实施例133-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪2-甲腈按照与实施例12所述类似的方法，将2-氯-3-氰基吡嗪(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1991，11，2877-81)用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)和N-乙基-二异丙基胺在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下处理，随后在60℃下处理得到浅黄色固体状的3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS251(M+H)+。
实施例145-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈按照与实施例12所述类似的方法，将1-苯基-1，2-丙二酮和2-氨基丙二酰胺在水溶液中加热得到5-甲基-3-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺。然后将5-甲基-3-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺用三乙胺和五氯化磷的三氯氧化磷溶液在回流下处理得到3-氯-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2-甲腈。将3-氯-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2-甲腈最后用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)和N-乙基二异丙基胺在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下处理得到黄色无定形固体状的5-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS341(M+H)+。
实施例155-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈a)3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈将0.309g(2.00mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲腈(J.Org.Chem.1975，40，2341-2347)的5.0ml乙腈溶液在65℃下缓慢加入到0.903g(4.0mmol)溴化铜(II)和0.344g(3.0mmol)亚硝酸叔丁酯的20.0ml乙腈悬浮液中。将反应混合物在65℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。随后将其倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并减压蒸发。用己烷和二氯甲烷的4∶1至0∶10 v/v的梯度作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到0.333g(1.53mmol，76.2％理论值)浅黄色无定形固体状的3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈；MS218(M)+。
b)3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈将0.061g(1.00mmol)乙醇胺在室温下缓慢加入到0.218g(1.0mmol)3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈和0.264g(2.0mmol)N-乙基二异丙基胺的15.0ml二噁烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。随后将其倒入50ml冰/水/碳酸氢钠的混合物中并用50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸发。用二氯甲烷和甲醇的100∶0至95∶5 v/v的梯度作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到0.131g(0.539mmol，53.9％理论值)黄色无定形固体状的3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈；MS243(M)+。
c)5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈将0.415g(3.00mmol)碳酸钾在室温下缓慢入到0.243g(1.0mmol)3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈和0.220g(1.2mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)的10.0mlN，N-二甲基-甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌64小时并在80℃下搅拌5小时。随后将其倒250ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并减压蒸发。用己烷和乙酸乙酯的9∶1至0∶10 v/v梯度作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到0.308g(1.0mmo1，100％理论值)浅黄色无定形固体状的5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS310(M+H)+。
实施例A以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分100乳糖粉 95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁2片重250
实施例B以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分 200乳糖粉 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片重400实施例C生产具有如下组成的胶囊mg/胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量150将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.通式I的化合物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基；或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键，Y表示-CH＝CH-、-CH＝CR3-、-CR3＝CH-、-CR3＝CR4-或S；并且R3，R4彼此独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，条件是如果Y表示亚乙烯基，则在整个苯环上只存在一个基团R3和一个基团R4。
2.根据权利要求1所述的下列通式的化合物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键。
3.根据权利要求2所述的式I-A化合物，其中R1不存在并且X是-N＝或＝N-
4.根据权利要求2和3所述的式I-A化合物，其中R2表示-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基，-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基。
5.根据权利要求4所述的式I-A化合物，所述化合物选自3-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈或{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
6.根据权利要求2和3所述的式I-A化合物，其中R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基或-N(R)(CHR)n-(C3-C6)-环烷基。
7.根据权利要求6所述的式I-A化合物，所述化合物选自3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈。
8.根据权利要求2所述的式I-A化合物，其中X表示＞C＝或＝C＜。
9.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R1和R2是低级烷基。
10.根据权利要求9所述的式I-A化合物，所述化合物选自5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪2-甲腈或6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
11.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R1是乙基。
12.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R1表示未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基。
13.根据权利要求12所述的式I-A化合物，该化合物是5-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
14.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR，其中R彼此独立地表示氢、低级烷基或低级链烯基。
15.根据权利要求15所述的式I-A化合物，所述化合物是5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
16.用于控制或预防急性和/或慢性神经病学障碍的根据权利要求1至15所述的式I化合物及其可药用盐。
17.含有权利要求1至15中的任何一项所述的式I化合物及其可药用盐和可药用赋形剂的药物。
18.用于控制或预防由代谢型谷氨酸受体拮抗剂介导的疾病例如急性和/或慢性神经病学障碍的权利要求17所述的药物。
19.权利要求1至15中的任何一项所述的式I化合物及其可药用盐在生产用于控制或预防由代谢型谷氨酸受体拮抗剂介导的疾病的药物中的用途。
20.权利要求1至15所述的式I化合物及其可药用盐在生产用于控制或预防急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途。
21.制备权利要求1至15中的任何一项所述的式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括a)将式I-2的化合物 与亲核试剂反应得到式I-1的化合物 其中R21表示-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基，并且，如果需要的话，将式I-1化合物中的R21官能团转化成另一种官能团以得到式I-1的另一种化合物，并且，如果需要的话，将式I-1化合物转化成可药用盐；或者b)将式II-1的化合物 其中R22表示烷基，与式III的化合物反应 得到式I-3的化合物 并且，如果需要的话，将式I-3的化合物转化成可药用盐；或者c)将式II-2的化合物 其中R5表示卤素，与式III的化合物反应 得到式I-4的化合物 并且，如果需要的话，将式I-4化合物中的R2官能团转化成另一种官能团得到式I-4的另一种化合物，并且，如果需要的话，将式I-4的化合物转化成可药用盐。
22.根据权利要求21所述的方法生产的权利要求1至15的式I化合物。
23.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中R
文档编号A61P25/36GK1487831SQ01822209
公开日2004年4月7日 申请日期2001年12月11日 优先权日2000年12月22日
发明者A·宾格里, H-P·梅尔基, V·穆特尔, M·威勒艾勒姆, W·沃斯特勒, A 宾格里, 囟, 固乩, 瞻 漳, 范 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及通式I的外消旋和旋光形式的1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-吡嗪和三嗪衍生物和1，2，4，5-四氢-噻吩并[d]氮杂-吡嗪和三嗪衍生物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；
X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键，Y表示-CH＝CH-、-CH＝CR3-、-CR3＝CH-、-CR3＝CR4-或S；并且R3、R4彼此独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，条件是如果Y表示亚乙烯基，则在整个苯环上只存在一个R3基团和一个R4基团。
我们惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors)的拮抗剂。
在中枢神经系统(CNS)，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量的生理学过程中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据结构参数、不同的第二信使信号传导途径以及对低分子量化合物的不同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
第I组代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是杭廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐及其用作药物活性物质的用途。制备上述物质的方法和基于本发明化合物的药物及其生产方法以及本发明的化合物在控制或预防上述类型的疾病和生产相应药物中的用途也是本发明的目的。
在本发明的范围内，优选的式I化合物是具有下列通式的外消旋和旋光形式的化合物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；
R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键。
在本发明的范围内，优选的式I-A化合物是如下化合物，其中R1不存在且X是-N＝或＝N-；并且R2是-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基，-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基。
下面是这样的化合物的例子3-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈。
特别优选的是如下式I-A的化合物，其中R1不存在且X是-N＝或＝N-；并且R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基或-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基。
这样的化合物的例子如下3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈。
还优选其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1和R2是低级烷基的式I化合物。
下面是这样的化合物的例子5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈或6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
特别优选的是其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1表示乙基的式I化合物。
6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈是这样的化合物的一个例子。
还优选其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1表示未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基的式I化合物。
这样的化合物的例子是5-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
其它优选的化合物是其中的X表示＞C＝或＝C＜且R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR(R彼此独立地表示氢、低级烷基或低级链烯基)的化合物。
5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈是这样的化合物的一个例子。
在本说明书中使用的术语“低级烷基”是指含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链的烃残基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
在本说明书中使用的术语“低级链烯基”是指含有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子的直链或支链的不饱和烃残基。
术语“低级烷氧基”是指连接到氧上的如上所定义的低级烷基。优选的烷氧基是甲氧基或乙氧基。
术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和的碳环基团，优选环丙基、环戊基或环己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基”是指在相对于连接到式I化合物的吡嗪环碳原子之一上的碳环原子的对位和/或间位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的同素六元芳环。
通式I的化合物及其可药用盐可通过如下方法生产a)将式I-2的化合物 与亲核试剂反应得到式I-1的化合物
其中R21表示-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基，并且，如果需要的话，将式I-1化合物中的R21官能团转化成另一种官能团以得到式I-1的另一种化合物，并且，如果需要的话，将式I-1化合物转化成可药用盐；或者b)将式II-1的化合物 其中R22表示烷基，与式III的化合物反应 得到式I-3的化合物
并且，如果需要，将式I-3的化合物转化成可药用盐；或者c)将式II-2的化合物 其中R5表示卤素，与式III的化合物反应 得到式I-4的化合物 并且，如果需要，将式I-4化合物中的R2官能团转化成另一种官能团得到式I-4的另一种化合物，并且，如果需要，将式I-4的化合物转化成可药用盐。
3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈(I-2)通过在碱如三乙胺或乙基-二异丙基胺的存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基-乙基酮、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中、在10至50℃下通过将3-(甲硫基)-5-氯-6-氰基-1，2，4-三嗪(J.J.Huang，J.Org.Chem.1985，50，2293-2298)与四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物III、例如2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)反应来制备。
化合物I-2中的Me-S-基团被任选取代的N-亲核试剂取代的反应可以在水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，2-二甲氧基乙烷、优选二噁烷中在升高的温度、优选100℃至160℃下进行。
在使用碱诸如氢化钠或氢化钾将相应的醇转化成醇盐之后，化合物I-2中的Me-S-基团被任选取代的O-亲核试剂取代的反应可以在惰性溶剂如醚类诸如1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷中，在室温至120℃下进行。
O-和N-亲核试剂的官能团化还可以起到保护功能。因此，可以将R21-取代基的其它部分进行化学修饰，例如通过文献中记载的方法除去N-保护基诸如叔丁氧基羰基。
通式I-1的化合物还可通过按照已知的氧化方法(例如用3-氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液)将硫醚I-2氧化成相应的砜，随后用硫醇盐、醇盐、胺或含水碱例如碳酸钠或碳酸氢钠进行处理来制备，由此得到基团R21。
其中的R22表示低级烷基的通式I-3的化合物可以通过在碱如三乙胺或乙基-二异丙基胺的存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基-乙基酮、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中、在10至50℃下将中间体II-1与四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物III、例如2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)反应来制备。
中间体II-1可以按照与J.Org.Chem.1972，37(24)，3958-3960中所述的方法相类似的方法来合成，将相应的氨基腙IV和氧代丙二酸甲酯或乙酯V进行缩合、接着进行酯VI的氨解、最后进行酰胺VII的脱水以及将羟基用氯取代(方案1)。
方案1 通式I-4的化合物 可以通过方案2、3和4所示的、如下所述的方法来制备。
将其中的R6和R7都彼此独立地表示氢、未取代的或取代的苯基、低级烷基或低级链烯基的1，2-二羰基化合物VIII与2-氨基-丙二酸二酰胺IX按照J.Amer.Chem.Soc.1949，71，78-81中的描述，在含水碱的存在下在0℃至60℃下、或者在溶剂如水或醇中在不存在碱的条件下在室温至120℃下反应形成两种3-氧代-3，4-二氢-吡嗪2-甲酸酰胺Xa和Xb。在三乙胺或二乙基苯胺的存在下在40℃至120℃下用三氯氧化磷和任选地加入的五氯化磷分别处理Xa和Xb或者处理二者的混合物得到3-氯-吡嗪-2-甲腈II-3a和II-3b(方案2)。
方案2 将3-氯-吡嗪2-甲腈II-3a和II-3b或者分别地、或者以混合物的形式与四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物III或其盐酸盐在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二甲基亚砜中在碱如碳酸钾或叔胺诸如二异丙基-乙基胺的存在下在室温至80℃下发生反应形成所需的3-(四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-吡嗪2-甲腈I-5a和I-5b，可通过已知方法例如色谱法或结晶法将其分离。
在另一种方法中(方案3)，式II-4的溴代吡嗪衍生物通过如下方法制备将O-甲苯磺酰基肟基丙二腈XI与式XII的吗啉代烯胺(其中的R11表示低级烷基或低级链烯基)在碱如吡啶、三乙胺或二异丙基-乙基胺的存在下在惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在-20℃至60℃下反应得到(吗啉代链烯基亚氨基)丙二腈XIII(Helv.Chim.Acta 1986，49，793-802)来制备。将(吗啉代链烯基亚氨基)丙二腈XIII在室温至80℃下用氢溴酸在乙酸中进行处理引起生成溴代吡嗪II-4的环化反应(Helv.Chim.Acta 1990，73，1210-1214)。
方案3 将溴代吡嗪II-4与四氢-苯并或噻吩并-氮杂化合物III或其盐酸盐在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二甲基亚砜中在碱如碳酸钾或叔胺如二异丙基-乙基胺的存在下在室温至80℃下反应形成所需的3-(四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈I-6。
式I-7的3-(四氢-苯并-或噻吩并-氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈可按照方案4制备。
在溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中、在溴化铜(II)的存在下在室温至95℃下用亚硝酸叔丁酯重氮化3-氨基-5-氯-2-氰基-吡嗪XIV(J.Org.Chem.1975，40，2341-2347)得到3-溴-5-氯-2-氰基-吡嗪II-5。将3-溴-5-氯-2-氰基-吡嗪II-5与1当量伯胺或仲胺反应得到其中的氯原子或溴原子被胺部分取代的两种产物。如果反应利用伯胺R8NH2在溶剂如二噁烷或四氢呋喃中在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下、优选在室温下进行，则可以以合理的选择性得到氯原子被取代的化合物II-6。在第二步类似的反应中，将四氢-苯并-或噻吩并-氮杂化合物HI或其盐酸盐与II-6在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙酮或二甲基亚砜中以及在碱如碳酸钾或叔胺如二异丙基-乙基胺的存在下在室温至80℃下反应得到化合物I-7。
方案4 取代的或未取代的1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂化合物III
可以按照欧洲专利申请EP 1 074 549 A2(2001)所述的方法制备。其中的R3和R4＝H的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂是已知的(J.Heterocyclic Chem.1985，22，1011)。在噻吩环中带有取代基的类似的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂化合物可以按照与方案5中概述的方法相类似的方法制备。将在仲氮原子上带有优选是甲苯磺酰基氧基的保护官能团的前体酰氯XV在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或硝基苯中在Lewis酸催化剂如三氯化铝、四氯化锡或五氯化磷的存在下在-40℃至80℃下进行环化得到保护的酮XVI。通过用二(甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯中在回流下处理以同时将酮官能团还原并除去N-甲苯磺酰基保护官能团而得到羟基噻吩并[2，3-d]氮杂XVII。在乙酸中在盐酸的存在下在室温至100℃下，用氯化亚锡将羟基噻吩并[2，3-d]氮杂XVII进一步还原成5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂XVIII。
方案5
制备通式I的化合物的方法更详细地记载于实施例1至15中。
可药用盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成式I的碱性化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等、碱性胺或碱性氨基酸的化合物适于形成式I的酸性化合物的可药用盐。
如上所述，式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防由代谢型谷氨酸受体拮抗剂介导的疾病。式I化合物可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍例如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是杭廷顿舞蹈症、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。该化合物尤其可用于治疗疼痛和偏头痛。
本发明的化合物是第I组mGluR的拮抗剂。它们的药理学活性可用如下方法进行测试用于鉴定mGluR1拮抗特性的结合试验用含氚的1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈进行的结合试验(欧洲专利申请EP 1 074549 A2)将HEK 293细胞用大鼠的mGluR1a受体瞬时转染。收集细胞并用PBS洗涤3次。将细胞沉积物在-80℃下冷冻。从用大鼠的mGluR1a受体转染的HEK 293细胞制备膜，在重新悬浮于HEPES NaOH 20mM，pH＝7.4的结合缓冲液中之后，以10μg蛋白质/试验用于结合实验。以3nM的最终浓度使用1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(S.A 33.4 Ci/mmol)。与不同浓度的潜在的抑制剂一起在室温下保温1小时，然后将保温的物质过滤到预先在0.1％的PEI中保温1小时的GF/B玻璃纤维滤纸上并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次。使用Topcountβ计数器计数留在unifilter 96上的放射性。在校正非特异性结合后，将数据标准化并利用符合抑制曲线的4参数逻辑方程式计算IC50值。
优选化合物的IC50值为0.001-10.0μmol/l(B-IC50)。
下表中表示出了优选化合物的某些具体的活性数据
式I化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式I化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
最后，如上所述，式I化合物及其可药用盐在制备药物、特别是用于控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途也是本发明的目的。
提供以下实施例来说明本发明。不应该将它们认为是对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的代表性的例子。
实施例13-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈a)5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将500mg(2.7mmol)3-甲硫基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-甲酸酰胺(J.J.Huang，J.Org.Chem.1985，50，2293-2298；H.Wang等人，Hua HsuehHsueh Pao 1964，30(2)，183-192；CA Vol.61，8311b)的38ml(408mmol)三氯氧化磷溶液加热回流1.5小时。将深褐色反应混合物冷却后，减压蒸发过量的三氯氧化磷。为了破坏残余的三氯氧化磷并中和反应混合物，将形成的红褐色油状残余物溶于15ml甲苯，然后将溶液加入到冰冷的碳酸氢钠饱和水溶液中。将有机相用100ml二氯甲烷稀释，与水相分离，用硫酸钠干燥并减压蒸发。得到褐色油状的5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，其不经进一步纯化即可用于随后的反应。
b)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将395mg(2.7mmol)2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐[J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83]的5ml乙醇溶液在室温下用0.92ml(5.4mmol)Huenig碱处理，然后用501mg(2.7mmol)粗品5-氯-3-甲硫基-[1，2，4]三嗪6-甲腈的5ml乙醇溶液处理。将深褐色的反应混合物在室温下搅拌18小时。为了进行后处理，将以纯净形式部分沉淀析出的产物过滤并将得到的母液减压蒸发。用己烷和乙酸乙酯的2∶1 v/v混合物作为洗脱剂将残余物进行硅胶色谱。总共得到470mg(58.5％理论值)米色粉末状的3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS298(M+H)+。
c)3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈在氩气氛及0℃下，将25.6mg(0.34mmol)2-甲氧基-乙醇的2ml四氢呋喃溶液用15mg(0.34mmol)氢化钠(55％的精制油悬浮液)处理并搅拌15分钟。向该混合物中加入100mg(0.34mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈的3ml四氢呋喃溶液并在40℃下继续搅拌18小时。将黄色溶液减压蒸发，然后用二氯甲烷和甲醇的99∶1 v/v混合物作为洗脱剂将残余物(141mg)进行硅胶色谱。由此得到10mg(9％理论值)浅黄色固体状的3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS326(M+H)+。
实施例23-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将200mg(0.67mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈(可以按照实施例1b所述的方法得到)和1.0ml氢氧化铵(1.34M)的分散液在搅拌下在密封试管中在140℃下加热过夜。为了完成反应，补加1.0ml氢氧化铵(1.34M)。在上述条件下继续加热18小时。将澄清溶液减压蒸发，然后用二氯甲烷和甲醇的95∶5 v/v混合物作为洗脱剂将残余物进行硅胶色谱。得到40mg(22％理论值)浅黄色固体状的3-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS267(M+H)+。
实施例33-二甲基氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例2所述类似的方式，在密封试管中在110℃下，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与二甲基胺(33％的无水乙醇溶液)反应得到浅褐色无定形固体状的3-二甲基氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS295(M+H)+。
实施例43-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将150mg(0.50mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈(按照实施例1b制得)和74mg(1.0mmol)氨基甲基-环丙烷的混合物在5ml二噁烷中在120℃下搅拌过夜。将溶液减压蒸发，然后用二氯甲烷和甲醇的98∶2 v/v混合物作为洗脱剂将残余物进行硅胶色谱。得到57mg(35％理论值)白色固体状的3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS321(M+H)+。
实施例53-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与乙醇胺在二噁烷中在140℃下反应过夜得到浅黄色固体状的3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS311(M+H)+。
实施例6(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与(RS)-1-氨基-2-丙醇在二噁烷中在120℃下反应过夜得到白色固体状的(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS325(M+H)+。
实施例73-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与水合肼在二噁烷中在140℃下反应3小时得到黄色无定形粉末状的3-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS282(M+H)+。
实施例8{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照与实施例4所述类似的方法，将3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈与(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯在二噁烷中在120℃下反应过夜得到白色固体状的{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；MS410(M+H)+。
实施例93-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将120mg(0.40mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈的5ml二氯甲烷溶液在室温下用109mg(0.44mmol)3-氯-过苯甲酸(70％)处理。2小时后，将反应混合物减压蒸发并且不经后处理以及特征分析，将形成的粗品3-甲磺酰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈直接用108mg(0.88mmol)3-(2-氨基乙基)吡啶的10ml二噁烷溶液处理。然后将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应混合物减压蒸发，并用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的95∶5∶0.1 v/v/v混合物作为洗脱剂将得到的残余物直接进行硅胶色谱。得到55mg(37％理论值)白色无定形固体状的3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS372(M+H)+。
实施例103-羟基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈将200mg(0.67mmol)3-甲硫基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈的10ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并用332mg(1.35mmol)3-氯-过苯甲酸(70％)处理。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。为了进行后处理，将反应混合物用10ml二氯甲烷稀释，然后用10ml饱和的碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱剂，将形成的残余物(170mg黄色粉末)通过硅胶色谱纯化。得到154mg(86％理论值)浅黄色固体状的3-羟基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈；MS266(M-H)。
实施例113-(2-氨基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈三氟乙酸盐向60mg(0.15mmol){2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(按照实施例8制得)的2ml二氯甲烷溶液中加入0.2ml三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压蒸发。将固体残余物在乙醚中形成分散液。将形成的固体过滤，得到30mg(47％理论值)灰白色固体状的3-(2-氨基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈三氟乙酸盐；MS310(M+H)+。
实施例1212-1)5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈和12-2)6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈a)5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺和6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺将8.32g(80.61mmol)2-氨基-丙二酸二酰胺和9.75g(83.26mmol)2，3-戊二酮的60ml水溶液加热回流18小时。冷却至室温后，通过过滤收集形成的结晶并真空干燥。由此得到9.52g(52.54mmol，65.2％理论值)黄色固体状的6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺和5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺的3∶2或2∶3混合物；MS181(M)+。
b)3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈(两种异构体的1∶1混合物)将1.81g(10.0mmol)6-乙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺和5-乙基-6-甲基-3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺的3∶2或2∶3混合物在4.2ml(30mmol)三乙胺中形成悬浮液。然后在0℃至5℃下缓慢加入30ml三氯氧化磷并将后应混合物加热回流3小时。然后将其冷却至20℃，加入5.3g(25mmol)五氯化磷并将反应混合物再次加热回流3小时。然后将其加入到水中，同时将温度维持在20℃至25℃。随后将水相用100ml乙醚萃取5次，将合并的乙醚相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。用二氯甲烷和己烷的1∶1 v/v混合物作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到1.0g(5.5mmol，55％理论值)橙红色油状的3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪-2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪2-甲腈的1∶1混合物；MS181(M)+。
c)5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈和6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈将0.300g(1.65mmol)3-氯-6-乙基-5-甲基-吡嗪2-甲腈和3-氯-5-乙基-6-甲基-吡嗪-2-甲腈的1∶1混合物、0.395g(1.30mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)和0.566g(2.60mmol)N-乙基-二异丙基胺的1.0ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌60小时，然后在60℃下搅拌18小时。随后将反应混合物倒入50ml冰/水混合物中并用50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸发。然后用二氯甲烷作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/戊烷结晶后得到0.086g(0.29mmol，18％理论值)浅黄色固体状的6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS293(M+H)+；和0.074g(0.25mmol，15％理论值)浅黄色固体状的5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS293(M+H)+。
实施例133-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪2-甲腈按照与实施例12所述类似的方法，将2-氯-3-氰基吡嗪(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1991，11，2877-81)用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)和N-乙基-二异丙基胺在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下处理，随后在60℃下处理得到浅黄色固体状的3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS251(M+H)+。
实施例145-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈按照与实施例12所述类似的方法，将1-苯基-1，2-丙二酮和2-氨基丙二酰胺在水溶液中加热得到5-甲基-3-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺。然后将5-甲基-3-氧代-6-苯基-3，4-二氢-吡嗪-2-甲酸酰胺用三乙胺和五氯化磷的三氯氧化磷溶液在回流下处理得到3-氯-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2-甲腈。将3-氯-5-甲基-6-苯基-吡嗪-2-甲腈最后用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)和N-乙基二异丙基胺在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下处理得到黄色无定形固体状的5-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS341(M+H)+。
实施例155-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈a)3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈将0.309g(2.00mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲腈(J.Org.Chem.1975，40，2341-2347)的5.0ml乙腈溶液在65℃下缓慢加入到0.903g(4.0mmol)溴化铜(II)和0.344g(3.0mmol)亚硝酸叔丁酯的20.0ml乙腈悬浮液中。将反应混合物在65℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。随后将其倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并减压蒸发。用己烷和二氯甲烷的4∶1至0∶10 v/v的梯度作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到0.333g(1.53mmol，76.2％理论值)浅黄色无定形固体状的3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈；MS218(M)+。
b)3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈将0.061g(1.00mmol)乙醇胺在室温下缓慢加入到0.218g(1.0mmol)3-溴-5-氯-吡嗪-2-甲腈和0.264g(2.0mmol)N-乙基二异丙基胺的15.0ml二噁烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。随后将其倒入50ml冰/水/碳酸氢钠的混合物中并用50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸发。用二氯甲烷和甲醇的100∶0至95∶5 v/v的梯度作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到0.131g(0.539mmol，53.9％理论值)黄色无定形固体状的3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈；MS243(M)+。
c)5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈将0.415g(3.00mmol)碳酸钾在室温下缓慢入到0.243g(1.0mmol)3-溴-5-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲腈和0.220g(1.2mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.1971，8(5)，779-83)的10.0mlN，N-二甲基-甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌64小时并在80℃下搅拌5小时。随后将其倒250ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并减压蒸发。用己烷和乙酸乙酯的9∶1至0∶10 v/v梯度作为洗脱剂将形成的残余物进行硅胶色谱，得到0.308g(1.0mmo1，100％理论值)浅黄色无定形固体状的5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈；MS310(M+H)+。
实施例A以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分100乳糖粉 95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁2片重250
实施例B以常规方式生产具有如下组成的片剂mg/片活性成分 200乳糖粉 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片重400实施例C生产具有如下组成的胶囊mg/胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量150将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.通式I的化合物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基；或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键，Y表示-CH＝CH-、-CH＝CR3-、-CR3＝CH-、-CR3＝CR4-或S；并且R3，R4彼此独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，条件是如果Y表示亚乙烯基，则在整个苯环上只存在一个基团R3和一个基团R4。
2.根据权利要求1所述的下列通式的化合物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键。
3.根据权利要求2所述的式I-A化合物，其中R1不存在并且X是-N＝或＝N-
4.根据权利要求2和3所述的式I-A化合物，其中R2表示-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基，-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基。
5.根据权利要求4所述的式I-A化合物，所述化合物选自3-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈或{2-[6-氰基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
6.根据权利要求2和3所述的式I-A化合物，其中R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基或-N(R)(CHR)n-(C3-C6)-环烷基。
7.根据权利要求6所述的式I-A化合物，所述化合物选自3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-[1，2，4]三嗪-6-甲腈。
8.根据权利要求2所述的式I-A化合物，其中X表示＞C＝或＝C＜。
9.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R1和R2是低级烷基。
10.根据权利要求9所述的式I-A化合物，所述化合物选自5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪2-甲腈或6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
11.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R1是乙基。
12.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R1表示未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基。
13.根据权利要求12所述的式I-A化合物，该化合物是5-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
14.根据权利要求2和8所述的式I-A化合物，其中R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR，其中R彼此独立地表示氢、低级烷基或低级链烯基。
15.根据权利要求15所述的式I-A化合物，所述化合物是5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。
16.用于控制或预防急性和/或慢性神经病学障碍的根据权利要求1至15所述的式I化合物及其可药用盐。
17.含有权利要求1至15中的任何一项所述的式I化合物及其可药用盐和可药用赋形剂的药物。
18.用于控制或预防由代谢型谷氨酸受体拮抗剂介导的疾病例如急性和/或慢性神经病学障碍的权利要求17所述的药物。
19.权利要求1至15中的任何一项所述的式I化合物及其可药用盐在生产用于控制或预防由代谢型谷氨酸受体拮抗剂介导的疾病的药物中的用途。
20.权利要求1至15所述的式I化合物及其可药用盐在生产用于控制或预防急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途。
21.制备权利要求1至15中的任何一项所述的式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括a)将式I-2的化合物 与亲核试剂反应得到式I-1的化合物 其中R21表示-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基，并且，如果需要的话，将式I-1化合物中的R21官能团转化成另一种官能团以得到式I-1的另一种化合物，并且，如果需要的话，将式I-1化合物转化成可药用盐；或者b)将式II-1的化合物 其中R22表示烷基，与式III的化合物反应 得到式I-3的化合物 并且，如果需要的话，将式I-3的化合物转化成可药用盐；或者c)将式II-2的化合物 其中R5表示卤素，与式III的化合物反应 得到式I-4的化合物 并且，如果需要的话，将式I-4化合物中的R2官能团转化成另一种官能团得到式I-4的另一种化合物，并且，如果需要的话，将式I-4的化合物转化成可药用盐。
22.根据权利要求21所述的方法生产的权利要求1至15的式I化合物。
23.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中R
文档编号A61P25/36GK1487831SQ01822209
公开日2004年4月7日 申请日期2001年12月11日 优先权日2000年12月22日
发明者A·宾格里, H-P·梅尔基, V·穆特尔, M·威勒艾勒姆, W·沃斯特勒, A 宾格里, 囟, 固乩, 瞻 漳, 范 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司
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