制备咪唑基二环化合物的方法
专利名称：制备咪唑基二环化合物的方法
技术领域：
本发明涉及合成可用于治疗免疫系统疾病和病症的化合物的方法。
背景技术：
化合物U4-((1R，2S，3R)_1，2，3，4-四羟基丁基)-1Η-咪唑-2-基)乙酮 (THI)是Carmel Color III的次要成分，并且据报道降低大鼠中的循环淋巴细胞计 数。已经报道了制备THI的方法。例如，参见，KrQplien,U.和Rosdorfer，J.，T. Org. Chem. 50 :1131-1133(1985) ；KrSplien等人的美国专利 4，567，194 ；Cliff, Μ. D.和 Pyne， S. G.，Tet. Lett. 36(33) :5969-5972(1995) ；Cliff, Μ. D 禾Π Pyne, S. G.，Τ. Org. Chem. 62 1023-1032(1997)。一种特定的方法据报道以46 %的总收率提供THI。参见Halweg， K. Μ. andBuchi, G. , Τ. Org. Chem. 50 :1134-1136，1135 (1985)。最近报道说，其它的咪唑基化合物是强力的免疫应答抑制剂，并可用于治疗诸 如类风湿性关节炎的疾病。参见2008年2月观日提交的Augeri等人的美国专利申请 12/038，872。为了检测和使用所述化合物，希望另外的合成该化合物的方法。发明概述本发明包括了制备式I化合物的方法
权利要求
1.制备式I化合物的方法
2.根据权利要求1的方法，其中A是任选被取代的二氢-咪唑，二氢-异嗯唑，二氢-吡 唑，二氢-噻唑，二氧杂环戊烷，二硫杂环戊烷，二硫杂环戊二烯，咪唑，异囉唑，异嗯唑烷， 氧硫杂环戊烷或吡唑。
3.根据权利要求1的方法，其中所述足以形成式I化合物的条件包括溶剂和碱。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂是醇类(例如，甲醇，乙醇，异丙醇)，醚类(例 如，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
5.根据权利要求3的方法，其中所述碱是金属的醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇 钾)。
6.制备式I(a)化合物的方法
7.根据权利要求6的方法，其中X是N或O。
8.根据权利要求6的方法，其中Y是N或O。
9.根据权利要求6的方法，其中Z是CH。
10.根据权利要求6的方法，其中&是氢或任选被取代的低级烷基。
11.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂是醇类(例如，甲醇，乙醇，异丙醇)，醚类 (例如，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
12.根据权利要求6的方法，其中所述碱是金属的醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾)。
13.根据权利要求6的方法，其中式II(a)化合物是异Ig唑-3-甲腈
14.根据权利要求13的方法，其中异噁唑-3-甲腈通过使式IV化合物
15.根据权利要求14的方法，其中所述碱是无机碱(例如，碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氨基化物)。
16.根据权利要求15的方法，其中所述无机碱是NaOH、K2CO3>NaHMDS或KOtBt
17.根据权利要求14的方法，其中所述碱是有机碱。
18.根据权利要求17的方法，其中所述碱是吡啶、NEt3、DBU、DBN或二异丙基乙胺。
19.根据权利要求18的方法，其中所述碱是在THF或DCM中的DBU。
20.根据权利要求14的方法，其中式IV化合物通过使N-羟基-氰基亚氨酸酰氯
21.根据权利要求20的方法，其中所述N-羟基-氰基亚氨酸酰氯通过使N-羟 基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯
22.根据权利要求21的方法，其中所述条件包括溶剂或溶剂体系(例如，EtOAc,DMF, EtOAc/DMF, MeCN/DMF, CH2Cl2/NEt3, MTBE/NEt3, THF, THF/NEt3,或 THF/ 吡啶)。
23.根据权利要求22的方法，其中所述溶剂或溶剂体系是THF或THF/NEt3。
24.根据权利要求21的方法，其中所述N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯通过 使水合氯醛与羟胺在足以提供N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯的条件下接触来制 备。
25.根据权利要求M的方法，其中所述条件包括存在碱。
26.根据权利要求25的方法，其中所述碱是无机碱(例如，碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氨基化物)。
27.根据权利要求沈的方法，其中所述无机碱是K2C03、Na2C03、NaOAc,KOAc, KHCO3或 K3PO4。
28.根据权利要求25的方法，其中所述条件包括溶剂或溶剂体系(例如，H2O,EtOH, iPrOH 或 THF)。
29.制备(1札25，31 )-1-(2-(异嗯唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇 的方法该方法包括
30.根据权利要求四的方法，其中所述第二反应混合物进一步包含第二碱。
31.根据权利要求四的方法，其中所述溶剂是甲醇。
32.根据权利要求30的方法，其中所述第一碱与所述第二碱相同。
33.根据权利要求四的方法，其中所述第一碱是甲醇盐。
34.根据权利要求32的方法，其中所述第一碱和所述第二碱都是甲醇盐。
35.根据权利要求四的方法，其中所述第一反应混合物被搅拌小于约48、36、M或12 小时。
36.根据权利要求四的方法，其中所述第一反应混合物被保持在约10°C到约30°C、约 15°C到约25°C、或约20°C到约25°C的温度。
37.根据权利要求四的方法，其中所述第二反应混合物被搅拌小于约48、36、M或12 小时。
38.根据权利要求四的方法，其中所述第二反应混合物被保持在约10°C到约30°C、约 15°C到约25°C、或约20°C到约25°C的温度。
39.根据权利要求四的方法，其中所述异I 唑-3-甲腈通过使5-乙氧基-4，5-二氢 异嚼唑-3-甲腈与碱在溶剂中接触以提供第三混合物来制备。
40.根据权利要求39的方法，其中所述溶剂是THF。
41.根据权利要求39的方法，其中所述第三混合物在约_5°C到约10°C、约0°C到约 7. 5°C、或约0°C到约5°C的温度被搅拌。
42.根据权利要求39的方法，其中所述第三混合物被搅拌小于约10、7或4小时。
43.制备(1札25，31 )-1-(2-(异噁唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4_ 四醇 的结晶水合物的方法，该方法包括将包含(1R，2S，3 -1-(2-(异囉唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇和 水的溶液冷却以提供沉淀物；和分离所述沉淀物。
44.根据权利要求43的方法，其中所述溶液在冷却前处于约50°C到约100°C、约60°C到约90 V、或约70 V到约80 V的温度。
45.根据权利要求43的方法，其中所述溶液被冷却到低于约25°C、20°C或15°C的温度。
46.根据权利要求43的方法，其中被分离的沉淀物用水或醇(例如，乙醇)洗涤。
47.制备(1札25，31 )-1-(2-(异嘁唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇 的无水晶体的方法，该方法包括将包含(1札25，31 )-1-(2-(异嗯唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇和 醇的溶液冷却以提供沉淀物；和 分离所述沉淀物。
48.根据权利要求47的方法，其中所述醇是乙醇。
49.根据权利要求47的方法，其中所述溶液在冷却前处于约65°C到约80°C、约70°C到 约80 V、或约75°C到约80 V的温度。
50.根据权利要求47的方法，其中所述溶液被冷却到低于约25°C、20°C或15°C的温度。
51.根据权利要求47的方法，其中被分离的沉淀物用醇(例如，乙醇)洗涤。
52.式IV的化合物
53.根据权利要求52的化合物，其中R4是乙基或丁基。
全文摘要
本发明公开了制备式I化合物的方法。
文档编号A61K31/42GK102066344SQ200980123390
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月18日
发明者刘仁茂, 卢跃列, 吴文学, 杨小根, 胡伟峰, 陈国华 申请人:莱西肯医药有限公司
技术领域：
本发明涉及合成可用于治疗免疫系统疾病和病症的化合物的方法。
背景技术：
化合物U4-((1R，2S，3R)_1，2，3，4-四羟基丁基)-1Η-咪唑-2-基)乙酮 (THI)是Carmel Color III的次要成分，并且据报道降低大鼠中的循环淋巴细胞计 数。已经报道了制备THI的方法。例如，参见，KrQplien,U.和Rosdorfer，J.，T. Org. Chem. 50 :1131-1133(1985) ；KrSplien等人的美国专利 4，567，194 ；Cliff, Μ. D.和 Pyne， S. G.，Tet. Lett. 36(33) :5969-5972(1995) ；Cliff, Μ. D 禾Π Pyne, S. G.，Τ. Org. Chem. 62 1023-1032(1997)。一种特定的方法据报道以46 %的总收率提供THI。参见Halweg， K. Μ. andBuchi, G. , Τ. Org. Chem. 50 :1134-1136，1135 (1985)。最近报道说，其它的咪唑基化合物是强力的免疫应答抑制剂，并可用于治疗诸 如类风湿性关节炎的疾病。参见2008年2月观日提交的Augeri等人的美国专利申请 12/038，872。为了检测和使用所述化合物，希望另外的合成该化合物的方法。发明概述本发明包括了制备式I化合物的方法
权利要求
1.制备式I化合物的方法
2.根据权利要求1的方法，其中A是任选被取代的二氢-咪唑，二氢-异嗯唑，二氢-吡 唑，二氢-噻唑，二氧杂环戊烷，二硫杂环戊烷，二硫杂环戊二烯，咪唑，异囉唑，异嗯唑烷， 氧硫杂环戊烷或吡唑。
3.根据权利要求1的方法，其中所述足以形成式I化合物的条件包括溶剂和碱。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂是醇类(例如，甲醇，乙醇，异丙醇)，醚类(例 如，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
5.根据权利要求3的方法，其中所述碱是金属的醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇 钾)。
6.制备式I(a)化合物的方法
7.根据权利要求6的方法，其中X是N或O。
8.根据权利要求6的方法，其中Y是N或O。
9.根据权利要求6的方法，其中Z是CH。
10.根据权利要求6的方法，其中&是氢或任选被取代的低级烷基。
11.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂是醇类(例如，甲醇，乙醇，异丙醇)，醚类 (例如，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
12.根据权利要求6的方法，其中所述碱是金属的醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾)。
13.根据权利要求6的方法，其中式II(a)化合物是异Ig唑-3-甲腈
14.根据权利要求13的方法，其中异噁唑-3-甲腈通过使式IV化合物
15.根据权利要求14的方法，其中所述碱是无机碱(例如，碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氨基化物)。
16.根据权利要求15的方法，其中所述无机碱是NaOH、K2CO3>NaHMDS或KOtBt
17.根据权利要求14的方法，其中所述碱是有机碱。
18.根据权利要求17的方法，其中所述碱是吡啶、NEt3、DBU、DBN或二异丙基乙胺。
19.根据权利要求18的方法，其中所述碱是在THF或DCM中的DBU。
20.根据权利要求14的方法，其中式IV化合物通过使N-羟基-氰基亚氨酸酰氯
21.根据权利要求20的方法，其中所述N-羟基-氰基亚氨酸酰氯通过使N-羟 基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯
22.根据权利要求21的方法，其中所述条件包括溶剂或溶剂体系(例如，EtOAc,DMF, EtOAc/DMF, MeCN/DMF, CH2Cl2/NEt3, MTBE/NEt3, THF, THF/NEt3,或 THF/ 吡啶)。
23.根据权利要求22的方法，其中所述溶剂或溶剂体系是THF或THF/NEt3。
24.根据权利要求21的方法，其中所述N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯通过 使水合氯醛与羟胺在足以提供N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯的条件下接触来制 备。
25.根据权利要求M的方法，其中所述条件包括存在碱。
26.根据权利要求25的方法，其中所述碱是无机碱(例如，碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氨基化物)。
27.根据权利要求沈的方法，其中所述无机碱是K2C03、Na2C03、NaOAc,KOAc, KHCO3或 K3PO4。
28.根据权利要求25的方法，其中所述条件包括溶剂或溶剂体系(例如，H2O,EtOH, iPrOH 或 THF)。
29.制备(1札25，31 )-1-(2-(异嗯唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇 的方法该方法包括
30.根据权利要求四的方法，其中所述第二反应混合物进一步包含第二碱。
31.根据权利要求四的方法，其中所述溶剂是甲醇。
32.根据权利要求30的方法，其中所述第一碱与所述第二碱相同。
33.根据权利要求四的方法，其中所述第一碱是甲醇盐。
34.根据权利要求32的方法，其中所述第一碱和所述第二碱都是甲醇盐。
35.根据权利要求四的方法，其中所述第一反应混合物被搅拌小于约48、36、M或12 小时。
36.根据权利要求四的方法，其中所述第一反应混合物被保持在约10°C到约30°C、约 15°C到约25°C、或约20°C到约25°C的温度。
37.根据权利要求四的方法，其中所述第二反应混合物被搅拌小于约48、36、M或12 小时。
38.根据权利要求四的方法，其中所述第二反应混合物被保持在约10°C到约30°C、约 15°C到约25°C、或约20°C到约25°C的温度。
39.根据权利要求四的方法，其中所述异I 唑-3-甲腈通过使5-乙氧基-4，5-二氢 异嚼唑-3-甲腈与碱在溶剂中接触以提供第三混合物来制备。
40.根据权利要求39的方法，其中所述溶剂是THF。
41.根据权利要求39的方法，其中所述第三混合物在约_5°C到约10°C、约0°C到约 7. 5°C、或约0°C到约5°C的温度被搅拌。
42.根据权利要求39的方法，其中所述第三混合物被搅拌小于约10、7或4小时。
43.制备(1札25，31 )-1-(2-(异噁唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4_ 四醇 的结晶水合物的方法，该方法包括将包含(1R，2S，3 -1-(2-(异囉唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇和 水的溶液冷却以提供沉淀物；和分离所述沉淀物。
44.根据权利要求43的方法，其中所述溶液在冷却前处于约50°C到约100°C、约60°C到约90 V、或约70 V到约80 V的温度。
45.根据权利要求43的方法，其中所述溶液被冷却到低于约25°C、20°C或15°C的温度。
46.根据权利要求43的方法，其中被分离的沉淀物用水或醇(例如，乙醇)洗涤。
47.制备(1札25，31 )-1-(2-(异嘁唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇 的无水晶体的方法，该方法包括将包含(1札25，31 )-1-(2-(异嗯唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇和 醇的溶液冷却以提供沉淀物；和 分离所述沉淀物。
48.根据权利要求47的方法，其中所述醇是乙醇。
49.根据权利要求47的方法，其中所述溶液在冷却前处于约65°C到约80°C、约70°C到 约80 V、或约75°C到约80 V的温度。
50.根据权利要求47的方法，其中所述溶液被冷却到低于约25°C、20°C或15°C的温度。
51.根据权利要求47的方法，其中被分离的沉淀物用醇(例如，乙醇)洗涤。
52.式IV的化合物
53.根据权利要求52的化合物，其中R4是乙基或丁基。
全文摘要
本发明公开了制备式I化合物的方法。
文档编号A61K31/42GK102066344SQ200980123390
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月18日
发明者刘仁茂, 卢跃列, 吴文学, 杨小根, 胡伟峰, 陈国华 申请人:莱西肯医药有限公司
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