取代的喹唑啉的制作方法
专利名称：取代的喹唑啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物的前药，其具有降 低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和 安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药，其具有在人中作为血小板 降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制血小板的形成而发挥作用。
背景技术：
盐酸阿那格雷(Agrylin ，Xagrid )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中选择 性减少血小板计数，并且在骨髓增生性疾病(MPD)的治疗中用于该目的，所述骨髓增生性 疾病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的 血栓形成风险中。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，l-b]_喹唑啉-2(3H)_酮(盐 酸一水合物)的化学结构在下式中示出
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基，其中所述 烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个独立地选自商素、羟基、氰基、硝基、C1^4烷基 磺酰基和C00H、CV6羟基烷基、C1^6羧基烷基和硫化物的基团取代；或者其中R1和&与和它们连接的碳一起形成C3_8碳环，所述C3_8碳环可任选地被1至 5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1^4卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代； 或者其中R1和&与和它们连接的碳一起表示C2_6烯基或C2-6炔基，所述C^6烯基或CV6 炔基通过双键结合至与其连接的环，并且任选地被独立地选自商素、羟基、氰基、C1^4商代烷基和COOH的1至3个基团取代，前提一直是当R1和R2中的一个是甲基时，另一个不是羟基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4独立地选自H、卤素、氰基、Cp6烷 基、C2_6烯基、C2-6炔基、c3_8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1^4烷基磺酰基和C00H、C1^6羟基烷基、C1^6羧基烷基和 硫化物的基团取代；或者R3和R4与和它们连接的碳一起形成C3_8碳环，所述C3_8碳环可任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代；或者R3和R4 —起表示C2_6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基通过双键结合至 与其连接的环，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、Cy卤代烷基和COOH的1至3个 基团取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选地取代的CV4烷基或C3_8 环烷基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是任选地取代的CV4烷基或C3_8 环烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基、0&或01&。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1和R2—起形成任选地取代的C3-S环烧基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H或Cp6烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H或Cp6烷基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5、R6>R7和R8中的两个是氢并且 另两个独立地选自Ra*Rb。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8中的三个是氢并 且另一个选自Ra*Rb。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是H。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R9是甲基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rki是CV6烷基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra是任选地被1、2、3、4或5个Rb 取代的Cp6烷基；并且Rb选自卤素、氰基、硝基、-OH、C1^6烷氧基、-C (0) OH和-S (0) 烷 基。
19.药物组合物，包含权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可 接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可适于口服、胃 肠外或局部给药。
20.用作药物的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂化物，或者含有前述中的任一种的药物组合物。
21.权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化页物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
22.在人中治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的方法，该方法包括 使用有效量的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂化物，或者使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
23.权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物在减少血小板计数中的用途。
全文摘要
本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物的前药，其具有降低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药，其具有下面示出的通式(I)，其中取代基具有权利要求1中定义的意思，并且其具有在人中作为血小板降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制血小板的形成而发挥作用。
文档编号A61P7/02GK102066341SQ200980123475
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月16日
发明者伯纳德·戈尔丁, 安格斯·马克莱奥德, 彼得·希卡拉, 理查德·富兰克林 申请人:夏尔有限责任公司
技术领域：
本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物的前药，其具有降 低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和 安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药，其具有在人中作为血小板 降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制血小板的形成而发挥作用。
背景技术：
盐酸阿那格雷(Agrylin ，Xagrid )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中选择 性减少血小板计数，并且在骨髓增生性疾病(MPD)的治疗中用于该目的，所述骨髓增生性 疾病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的 血栓形成风险中。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，l-b]_喹唑啉-2(3H)_酮(盐 酸一水合物)的化学结构在下式中示出
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H、卤素、氰基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基，其中所述 烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个独立地选自商素、羟基、氰基、硝基、C1^4烷基 磺酰基和C00H、CV6羟基烷基、C1^6羧基烷基和硫化物的基团取代；或者其中R1和&与和它们连接的碳一起形成C3_8碳环，所述C3_8碳环可任选地被1至 5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1^4卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代； 或者其中R1和&与和它们连接的碳一起表示C2_6烯基或C2-6炔基，所述C^6烯基或CV6 炔基通过双键结合至与其连接的环，并且任选地被独立地选自商素、羟基、氰基、C1^4商代烷基和COOH的1至3个基团取代，前提一直是当R1和R2中的一个是甲基时，另一个不是羟基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4独立地选自H、卤素、氰基、Cp6烷 基、C2_6烯基、C2-6炔基、c3_8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1^4烷基磺酰基和C00H、C1^6羟基烷基、C1^6羧基烷基和 硫化物的基团取代；或者R3和R4与和它们连接的碳一起形成C3_8碳环，所述C3_8碳环可任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代；或者R3和R4 —起表示C2_6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基通过双键结合至 与其连接的环，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、Cy卤代烷基和COOH的1至3个 基团取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选地取代的CV4烷基或C3_8 环烷基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是任选地取代的CV4烷基或C3_8 环烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基、0&或01&。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1和R2—起形成任选地取代的C3-S环烧基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H或Cp6烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H或Cp6烷基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5、R6>R7和R8中的两个是氢并且 另两个独立地选自Ra*Rb。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8中的三个是氢并 且另一个选自Ra*Rb。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是H。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R9是甲基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rki是CV6烷基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra是任选地被1、2、3、4或5个Rb 取代的Cp6烷基；并且Rb选自卤素、氰基、硝基、-OH、C1^6烷氧基、-C (0) OH和-S (0) 烷 基。
19.药物组合物，包含权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可 接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可适于口服、胃 肠外或局部给药。
20.用作药物的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂化物，或者含有前述中的任一种的药物组合物。
21.权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化页物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
22.在人中治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的方法，该方法包括 使用有效量的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂化物，或者使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
23.权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物在减少血小板计数中的用途。
全文摘要
本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物的前药，其具有降低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药，其具有下面示出的通式(I)，其中取代基具有权利要求1中定义的意思，并且其具有在人中作为血小板降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制血小板的形成而发挥作用。
文档编号A61P7/02GK102066341SQ200980123475
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月16日
发明者伯纳德·戈尔丁, 安格斯·马克莱奥德, 彼得·希卡拉, 理查德·富兰克林 申请人:夏尔有限责任公司
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