噻唑基哌啶衍生物的制作方法
专利名称：噻唑基哌啶衍生物的制作方法
噻唑基脈啶衍生物
背景技术：
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是那些能够用于制备药物 的化合物。本发明涉及化合物以及这些化合物在治疗与磷酸鞘氨醇水平升高相关的疾病中 的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。具体而言，本发明涉及式I化合物，其优选抑制酶鞘氨醇激酶1，该酶通过鞘氨醇 的磷酸化调节磷酸鞘氨醇水平，本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及应用这些化合 物治疗疾病和不适(complaints)，例如癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病、 脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、心脏病、伤 口愈合或移植排斥的方法。特别的是，本发明化合物适于治疗癌症疾病。磷酸鞘氨醇属于鞘脂类分子家族，除了它们作为细胞膜的结构单元之外，其还作 为细胞外和细胞内信号分子发挥重要功能。磷酸鞘氨醇(SlP)是在细胞内由鞘磷脂形成 的，鞘磷脂最初断裂形成神经酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今为止 鉴定的两种鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶I(SphKl)在血清SlP的形成中更为重要(Zemarm等 人，2006，Blood,第107卷，第1妨4页)。当神经酰胺和鞘氨醇诱导细胞死亡和细胞生长 抑制(Kolesnick，2002，J Clin Invest，第 110 卷，第 3 页；Ogretmen 等人，2004，Nat Rev Cancer，第4卷，第604页)时，磷酸鞘氨醇对细胞具有相反作用并且增加对凋亡的抗性、细 胞生长和信使物质的释放，其促进组织以及肿瘤的灌注(Cuvilier等人，1996，Nature，第 381卷，第800页；Perez等人，1997，Nat Med,第3卷，第12 页)。一方面是神经酰胺和 鞘氨醇的比例并且另一方面是SlP对于细胞生长是决定性的，因此抑制SphK 1不仅可以抑 制促进生长的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生长分子神经酰胺和鞘氨醇的细胞浓度。由SlP触发的多重细胞效应是通过SlP的分泌及其结合至目前5种不同G-蛋白 偶联受体(称为SlP1J促进的。信号传播反过来是通过多种G-蛋白(GpGtpG12m)而发生 的，这意味着很多不同的细胞信号传导途径被活化，例如ERK或PII，其在癌症形成和生长 中特别重要。此外，出版物数量的增加表明SlP在肿瘤血管生成中是一个重要因素。血管 生成在肿瘤生长中是一个重要过程，通过血管生成，血管从已经存在的血管启动再形成，从 而确保肿瘤营养物的供应。由于这个原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的一个重要出 发点(Folkman，2007，Nature Reviews Drug Discovery，第 6 卷，第 273-286 页)。SlP 刺 激内皮细胞的趋化活动并且诱导分化以产生多细胞结构(新血管形成的早期步骤)(Lee等 人，1999，Biochem Biophys Res Commun，第 264 卷，第 325 页；Argraves 等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第50580页)。此外，SlP促进内皮前体细胞从骨髓迁移到新血管起始位点 (Annabi 等人，2003，Exp Hematology，第 31 卷，第 640 页)并且反式激活 VEGF 受体，VEGF 是最重要的促血管生成因子之一，特别是在肿瘤生物学中(Tanimoto等人，2002，J Biol Chem,第 277 卷，第 42997 页；Endo 等人，2002，J Biol Chem,第 277 卷，第 23747 页)。肿瘤 血管生成中SlP活化的直接证据是通过特异性结合SlP的抗体实验提供的。SlP抗体抑制 迁移和体外内皮细胞的血管化，阻断体外和体内SlP依赖的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6)的分泌，并且在小鼠异种移植物实验中显著降低乳、肺和卵巢肿瘤模型的生 长(Visentin,2006, Cancer Cell，第 9 卷，第 225 页)。此外，SlP还具有细胞内功能，例如活化转录因子NF-κ B，其在癌症细胞凋亡抵抗 中发挥重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第7996页)。然而，还没鉴定出 SlP的细胞内相互作用配偶体。由此可见，不同于通过药理学阻断细胞外受体引起SlP促癌作用的一个同样可能 的干预，抑制与SlP形成相关的酶SphKl也具有抑制SlP的细胞外活性的优势。该方法由 Xia等人的研究支持Q000，Curr Biol，第10卷，第1527页)，其表明非致瘤性成纤维细胞 是通过SphKl的异位表达而转化的，并且在小鼠中能形成肿瘤。因此，SphKl可以归为癌基 因。在多种表达研究中，与健康组织相比，已经观察到脑、乳、肺、卵巢、胃、子宫、肾以及小 肠和大肠的肿瘤组织中SphKl-mRNA浓度的增加(French等人，2003，Cancer Research，第 63 卷，第 5962 页 Johnson 等人，2005，J Histochem Cytochem，第 53 卷，第 1159 页；Van Brocklyn 等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol，第 64 卷，第 695 页)。此外，SphKl 表达 的增加与患有多形性胶质母细胞瘤的患者更差的预后相关(Van Brocklyn等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页)。SphKl在调节化学治疗药物诱导的癌细胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphKl 的过表达增强了乳腺癌、前列腺癌和白血病细胞对化学治疗药物(例如蒽环类、多西他 赛、喜树碱或多柔比星)的抵抗(Nava等人，2002，Exp Cell Res，第281卷，第115页； Pchejetski, 2005, Cancer Res,第 65 卷，第 11667 页；Bonhoure, 2006, Leukemia,第 20 卷， 第95页)。已经表明SphKl存在的增加导致神经酰胺/SlP平衡移至S1P，其促进凋亡抵抗。 其中可能的机制是通过SphKl抑制线粒体细胞色素C释放，其通常代表程序性细胞死亡的 早期事件(Cuvilier 等人，2001，Blood，第 98 卷，第沘28 页；Bonhoure, 2006, Leukemia, % 20卷，第95页)。相反，通过多种适应症(例如白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌)的肿 瘤细胞模型中SiRNA特异性阻断SphKl的表达能够触发凋亡或增加化学治疗药物的功效 (Bonhoure, 2006，Leukemia,第 20 卷，第 95 页；Taha 等人，2004，J Biol Chem,第 279 卷， 第 20546 页；Taha 等人，2006，FASEB J,第 20 卷，第 482 页；Van Brocklyn 等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页；Pchejetski, 2005, Cancer Res,第 65 卷，第 11667 页)。在小鼠模型中已经显示SphKl的过表达触发心肌细胞的变性改变和心肌纤维 化，其随着实验动物的年龄增长而增加。下面事实同样支持心脏病中SlP信号传导途径 的功能在其中S1P3受体表达被特异性抑制的小鼠中心血管纤维化的形成被强烈抑制 (Takuwa，2008，Biochimica and Biophysica Acta，待刊)。SlP 在成纤维细胞分化得到成 肌纤维细胞中以及在其它器官例如肺的纤维化疾病的形成和进程中也发挥作用(Kono等 人，2007，Am J Respir Cell Mol Biol，第 395 页)。已经发现本发明化合物引起特异性抑制鞘氨醇激酶1，而不是鞘氨醇激酶2。本发 明化合物优选表现出显著的生物学活性，例如可以在本文描述的测试中检测这种活性。在 这些测试中，本发明化合物表现并且弓丨起抑制作用，其通常是通过适合范围、优选在微摩尔 范围、更优选在纳摩尔范围的IC5tl值来表示。
通常可以用式I化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑、 泌尿生殖器、淋巴系统、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括 前列腺、胰腺和乳腺癌。如本文所讨论的，本发明化合物的功效适用于多种疾病。因此，本发明化合物用于 预防和/或治疗受抑制SphKl影响的疾病。因此，本发明涉及作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本 发明化合物，并且涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用 途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这类施用的患者施用一种或多种 本发明化合物。宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治 疗提供了模型。能够通过体外试验测定特别细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型 的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性 剂能够降低细胞内SlP浓度并且能够阻断促血管生成物质的分泌或能够诱导细胞死亡。对 于体外测试，可以应用由活检样品培养的细胞或所建立的其中SphKl过表达的癌细胞系。剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显 的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不 再检测到不希望的细胞。用途如前所述，SphKl、SlP及其细胞表面受体SlPn涉及多种生理学和病理生理学过 程。由于这个原因，可以期望通过本文描述的物质抑制SphKl可以用于多种疾病的治疗目 的。如上所述，由SphKl和伴随的神经酰胺/SlP平衡的移动形成的SlP导致细胞更大 程度地增殖并且对凋亡刺激变得更耐受。在过度增殖性疾病中由此产生SphKl的通用功 能，所述的过增殖疾病例如癌症、银屑病、再狭窄和动脉硬化。因此，本发明所基于的并且抑 制SphKl从而调节和/或调控SlP水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所描述 的方法可以用于治疗这些疾病。通常，可以用式X化合物治疗所有实体和非实体肿瘤，例 如，单核细胞白血病，脑、泌尿生殖器、淋巴系统、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小细胞 肺癌。进一步的实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。除了在细胞生长中的功能之外，在新血管(血管生成)中SlP也发挥作用。在很 多疾病进程中，血管生成或是疾病的主要原因或是对疾病的进程具有恶化作用。在癌症事 件中，例如血管生成导致肿瘤变大并且可能扩散到其它器官中。血管生成发挥重要作用的 进一步的疾病是银屑病、关节病、动脉硬化和眼病，例如糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄 斑变性、虹膜发红或新血管性青光眼。因此，本发明所基于的并且抑制SphKl从而调节和/ 或调控SlP水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所描述的方法可以用于治疗这 些疾病。此外，SphKl和SlP影响免疫细胞的增殖、分化、迁移和分泌(Rosen和Goetzl，2005, Nat Rev Immunol，第5卷，第560页)，并且因此涉及免疫系统的多种功能并且涉 及炎性过程。刺激免疫系统增加肥大细胞、血小板细胞和某些单核吞噬细胞的形成和释 放(Stunff 等人，2004，J Cell Biochem,第 92 卷，第 882 页；Olivera 和 Rivera，2005，J Immunol, H 174卷，第1153页)。特别的是，通过因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和IgG受体 的交联极大地增强SphKl的活性(Munff等人，2004，J Cell Biochem，第92卷，第882页; Delon等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第44763页)。此外，已经表明SphKl和SlP对 于促炎酶例如环加氧酶_2(C0XD和一氧化氮合酶(N0Q的TNF-依赖性形成是至关重要 的(Pettus 等人，2003，FASEB J，第 17 卷，第 1411 页；Kwon 等人，2001，J Biol Chem，第 276 卷，第10627-33页)。因此，本发明所基于的并且抑制SphKl从而调节和/或调控SlP水 平的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及所描述的方法可以用于治疗炎症诱导的疾 病，例如关节病、动脉硬化、银屑病、多发性硬化、慢性炎性肠病(克隆病、溃疡性结肠炎)、 哮喘和其它过敏性疾病。式I化合物还可以用于分离和研究Sph激酶的活性或表达。此外，它们特别适合 用在与Sph激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。已经表明本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。将本发明 化合物施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖 性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明化合物适 合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的 治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤的 生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。可选择的是，将化合物通过稳定 或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治 疗提供了模型。能够通过体外试验测定特别细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型 的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性 剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样品 的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显 的减轻，例如细胞负荷减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望 的细胞。为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已 经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确 定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者 在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试 剂。
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已 经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确 定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者 在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试 剂。激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-Gonzcilez， R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 页)中描述了应用底物例如组 蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.，1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂测定激酶 活性的通用试验系统。为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人， J. of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，应用 YATP 测定作为底 物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号 或根本检测不到放射性信号。此外，均勻时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光 偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。其它非放射性ELISA测定法应用特异性磷酸-抗体(磷酸_AB)。磷酸-AB仅结 合磷酸化底物。可以应用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体根据化学发光检测这种结合 (Ross 等人，2002，Biochem. J.)。存在许多与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括 但不限于以下那些。本发明化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增 殖和/或迁移入血管内层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜 闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠 状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术WO 2007/064553 A2描述了作为CXCR3受体调节剂的其它噻唑衍生物。WO 2007/020213 A2描述了作为H3受体调节剂的其它噻唑哌啶衍生物。WO 2007/019251描述了作为鞘氨醇激酶抑制剂的其它噻唑衍生物。其中描述了用 于治疗过度增殖、炎性和血管生成疾病所公开的噻唑衍生物的用途。发明_既述本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比 例的混合物在制备用于治疗受式I化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物中的用途
其中
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在 制备用于治疗受式I化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物中的用途，
2.权利要求1的用途，其中所治疗的疾病选自过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成疾 病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病。
3.权利要求2的用途，其中过度增殖性疾病选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、再 狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
4.权利要求3的用途，其中肿瘤疾病选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、 甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血 病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血 病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
5.权利要求3的用途，其中肾小球膜细胞增殖性疾病选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶 性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
6.权利要求2的用途，其中炎性疾病选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、变态 反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、银屑病、T-细 胞升高的免疫疾病。
7.权利要求6的用途，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、克隆病、非特异性结肠炎。
8.权利要求6的用途，其中T-细胞升高的免疫疾病选自变应性脑脊髓炎、变应性神经 炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性 糖尿病。
9.权利要求6的用途，其中关节炎疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合 征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性 关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
10.权利要求6的用途，其中炎性肾病选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质 性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小 球疾病。
11.权利要求6的用途，其中炎性皮肤病选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
12.权利要求2的用途，其中血管生成疾病选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银屑 病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成眼病、脉 络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、 Oster Webber 综合征。
13.权利要求1-12中一项或多项的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物的用途，其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A’， R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此独立地表示H或A’， R7> R7'各自彼此独立地表示H或A’， R8、R8'各自彼此独立地表示H、A或Het， R9表示H或A，，R1Q、R11各自彼此独立地表示H、A’或0H， Q表示H，W 表示[C(R8R8’)]pZ、C0-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、 CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A, Z表示Het或A,A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被0、NR7, SO2, NR7CO和/或CONR7基团 代替，A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、C1和 /或Br代替，Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7单-、二 -、三-、四-或五 取代，Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环， 其可以是未取代的或者被下列基团单_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)， η表示1或2, P 表示 0、1、2、3 或 4。
14.权利要求1-13中一项或多项的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物的用途，所述的式I化合物选自
15.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
16.权利要求15的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例 的混合物，其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A，，R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此独立地表示H或A’。
17.权利要求15或16的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有 比例的混合物，其中Q表示H。
18.权利要求15-17中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中W 表示[C(R8R8’)]pz、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A。
19.权利要求15-18中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中R7> R7'各自彼此独立地表示H或A’，R8、R8'各自彼此独立地表示H、A或Het。
20.权利要求15-19中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中Z表示Het或A。
21.权利要求15-20中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被0、SO2, NR7, NR7CO和/或CONR7基团 代替。
22.权利要求15-21中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7单-、二 -、三-、四-或五 取代。
23.权利要求15-22中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环， 其可以是未取代的或者被下列基团单_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)。
24.权利要求15-23中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Het表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、ρ恶唑烷基、四氢喹唑啉基、哌嗪基、噻唑基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、巧恶唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑 基、四唑基、二唑基或噻二唑基，它们各自是未取代的或者被A、OR7、[C (R7R7') ]pAr、COOR7 和/或=0(羰基氧)单_、二-或三取代。
25.权利要求15-24中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A’， R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此独立地表示H或A’， R7> R7'各自彼此独立地表示H或A’， R8、R8'各自彼此独立地表示H、A或Het， R9表示H或A，，R1Q、R11各自彼此独立地表示H、A’或0H， Q表示H，W 表示[C(R8R8’)]pZ、C0-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、 CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A, Z表示Het或A,A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被0、NR7, SO2, NR7CO和/或CONR7基团 代替，A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、C1和 /或Br代替，Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7单-、二 -、三-、四-或五 取代，Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环， 其可以是未取代的或者被下列基团单_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)， η表示1或2, P 表示 0、1、2、3 或 4 ； 排除下列式I化合物，其中a)ff= COCH2Het ；b)n= 2并且W =含有1-10个C原子的未取代的烷基或含有3-7个C原子的环烷基。
26.权利要求15的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例 的混合物，所述的化合物选自
27.制备权利要求15-26的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方 法，其特征在于a)将式II化合物
28.药物，该药物包含至少一种权利要求15-26的式I化合物和/或其可药用盐、互变 异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选赋形剂和/或佐剂。
29.药物，该药物包含至少一种权利要求1516中一项或多项的式I化合物和/或其可 药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种进一步的药物活性成分。
30.包含如下的独立包装的套盒(药盒)(a)有效量的权利要求15-26中一项或多项的式I化合物和/或其可药用盐和立体异 构体，包括其所有比例的混合物；禾口(b)有效量的进一步的药物活性成分。
31.化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，所述 的化合物选自
32.
33.权利要求32的用途，其中所治疗的疾病选自过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成 疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病。
34.权利要求33的用途，其中过度增殖性疾病选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、 再狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
35.权利要求34的用途，其中肿瘤疾病选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫 颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白 血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血 病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
36.权利要求34的用途，其中肾小球膜细胞增殖性疾病选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、 恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
37.权利要求33的用途，其中炎性疾病选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、 变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、Pardontal疾病、银屑病、 T-细胞升高的免疫疾病。
38.权利要求37的用途，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、克隆病、非特异性结肠炎。
39.权利要求37的用途，其中T-细胞升高的免疫疾病选自变应性脑脊髓炎、变应性神 经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖 性糖尿病。
40.权利要求37的用途，其中关节炎疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合 征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性 关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
41.权利要求37的用途，其中炎性肾病选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间 质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾 小球疾病。
42.权利要求37的用途，其中炎性皮肤病选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
43.权利要求33的用途，其中血管生成疾病选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银 屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成眼病、 脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光 眼、Oster Webber 综合征。
44.药物，该药物包含至少一种选自下列的化合物编号结构和/或名称
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其前体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、Q和W具有权利要求1中所示的含义，其是鞘氨醇激酶抑制剂并且特别可以用于治疗肿瘤。
文档编号A61P35/00GK102066367SQ200980123498
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年6月23日
发明者D·维恩克, F·施蒂贝尔, T·海因里希 申请人:默克专利有限公司
噻唑基脈啶衍生物
背景技术：
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是那些能够用于制备药物 的化合物。本发明涉及化合物以及这些化合物在治疗与磷酸鞘氨醇水平升高相关的疾病中 的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。具体而言，本发明涉及式I化合物，其优选抑制酶鞘氨醇激酶1，该酶通过鞘氨醇 的磷酸化调节磷酸鞘氨醇水平，本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及应用这些化合 物治疗疾病和不适(complaints)，例如癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病、 脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、心脏病、伤 口愈合或移植排斥的方法。特别的是，本发明化合物适于治疗癌症疾病。磷酸鞘氨醇属于鞘脂类分子家族，除了它们作为细胞膜的结构单元之外，其还作 为细胞外和细胞内信号分子发挥重要功能。磷酸鞘氨醇(SlP)是在细胞内由鞘磷脂形成 的，鞘磷脂最初断裂形成神经酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今为止 鉴定的两种鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶I(SphKl)在血清SlP的形成中更为重要(Zemarm等 人，2006，Blood,第107卷，第1妨4页)。当神经酰胺和鞘氨醇诱导细胞死亡和细胞生长 抑制(Kolesnick，2002，J Clin Invest，第 110 卷，第 3 页；Ogretmen 等人，2004，Nat Rev Cancer，第4卷，第604页)时，磷酸鞘氨醇对细胞具有相反作用并且增加对凋亡的抗性、细 胞生长和信使物质的释放，其促进组织以及肿瘤的灌注(Cuvilier等人，1996，Nature，第 381卷，第800页；Perez等人，1997，Nat Med,第3卷，第12 页)。一方面是神经酰胺和 鞘氨醇的比例并且另一方面是SlP对于细胞生长是决定性的，因此抑制SphK 1不仅可以抑 制促进生长的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生长分子神经酰胺和鞘氨醇的细胞浓度。由SlP触发的多重细胞效应是通过SlP的分泌及其结合至目前5种不同G-蛋白 偶联受体(称为SlP1J促进的。信号传播反过来是通过多种G-蛋白(GpGtpG12m)而发生 的，这意味着很多不同的细胞信号传导途径被活化，例如ERK或PII，其在癌症形成和生长 中特别重要。此外，出版物数量的增加表明SlP在肿瘤血管生成中是一个重要因素。血管 生成在肿瘤生长中是一个重要过程，通过血管生成，血管从已经存在的血管启动再形成，从 而确保肿瘤营养物的供应。由于这个原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的一个重要出 发点(Folkman，2007，Nature Reviews Drug Discovery，第 6 卷，第 273-286 页)。SlP 刺 激内皮细胞的趋化活动并且诱导分化以产生多细胞结构(新血管形成的早期步骤)(Lee等 人，1999，Biochem Biophys Res Commun，第 264 卷，第 325 页；Argraves 等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第50580页)。此外，SlP促进内皮前体细胞从骨髓迁移到新血管起始位点 (Annabi 等人，2003，Exp Hematology，第 31 卷，第 640 页)并且反式激活 VEGF 受体，VEGF 是最重要的促血管生成因子之一，特别是在肿瘤生物学中(Tanimoto等人，2002，J Biol Chem,第 277 卷，第 42997 页；Endo 等人，2002，J Biol Chem,第 277 卷，第 23747 页)。肿瘤 血管生成中SlP活化的直接证据是通过特异性结合SlP的抗体实验提供的。SlP抗体抑制 迁移和体外内皮细胞的血管化，阻断体外和体内SlP依赖的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6)的分泌，并且在小鼠异种移植物实验中显著降低乳、肺和卵巢肿瘤模型的生 长(Visentin,2006, Cancer Cell，第 9 卷，第 225 页)。此外，SlP还具有细胞内功能，例如活化转录因子NF-κ B，其在癌症细胞凋亡抵抗 中发挥重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第7996页)。然而，还没鉴定出 SlP的细胞内相互作用配偶体。由此可见，不同于通过药理学阻断细胞外受体引起SlP促癌作用的一个同样可能 的干预，抑制与SlP形成相关的酶SphKl也具有抑制SlP的细胞外活性的优势。该方法由 Xia等人的研究支持Q000，Curr Biol，第10卷，第1527页)，其表明非致瘤性成纤维细胞 是通过SphKl的异位表达而转化的，并且在小鼠中能形成肿瘤。因此，SphKl可以归为癌基 因。在多种表达研究中，与健康组织相比，已经观察到脑、乳、肺、卵巢、胃、子宫、肾以及小 肠和大肠的肿瘤组织中SphKl-mRNA浓度的增加(French等人，2003，Cancer Research，第 63 卷，第 5962 页 Johnson 等人，2005，J Histochem Cytochem，第 53 卷，第 1159 页；Van Brocklyn 等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol，第 64 卷，第 695 页)。此外，SphKl 表达 的增加与患有多形性胶质母细胞瘤的患者更差的预后相关(Van Brocklyn等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页)。SphKl在调节化学治疗药物诱导的癌细胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphKl 的过表达增强了乳腺癌、前列腺癌和白血病细胞对化学治疗药物(例如蒽环类、多西他 赛、喜树碱或多柔比星)的抵抗(Nava等人，2002，Exp Cell Res，第281卷，第115页； Pchejetski, 2005, Cancer Res,第 65 卷，第 11667 页；Bonhoure, 2006, Leukemia,第 20 卷， 第95页)。已经表明SphKl存在的增加导致神经酰胺/SlP平衡移至S1P，其促进凋亡抵抗。 其中可能的机制是通过SphKl抑制线粒体细胞色素C释放，其通常代表程序性细胞死亡的 早期事件(Cuvilier 等人，2001，Blood，第 98 卷，第沘28 页；Bonhoure, 2006, Leukemia, % 20卷，第95页)。相反，通过多种适应症(例如白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌)的肿 瘤细胞模型中SiRNA特异性阻断SphKl的表达能够触发凋亡或增加化学治疗药物的功效 (Bonhoure, 2006，Leukemia,第 20 卷，第 95 页；Taha 等人，2004，J Biol Chem,第 279 卷， 第 20546 页；Taha 等人，2006，FASEB J,第 20 卷，第 482 页；Van Brocklyn 等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 页；Pchejetski, 2005, Cancer Res,第 65 卷，第 11667 页)。在小鼠模型中已经显示SphKl的过表达触发心肌细胞的变性改变和心肌纤维 化，其随着实验动物的年龄增长而增加。下面事实同样支持心脏病中SlP信号传导途径 的功能在其中S1P3受体表达被特异性抑制的小鼠中心血管纤维化的形成被强烈抑制 (Takuwa，2008，Biochimica and Biophysica Acta，待刊)。SlP 在成纤维细胞分化得到成 肌纤维细胞中以及在其它器官例如肺的纤维化疾病的形成和进程中也发挥作用(Kono等 人，2007，Am J Respir Cell Mol Biol，第 395 页)。已经发现本发明化合物引起特异性抑制鞘氨醇激酶1，而不是鞘氨醇激酶2。本发 明化合物优选表现出显著的生物学活性，例如可以在本文描述的测试中检测这种活性。在 这些测试中，本发明化合物表现并且弓丨起抑制作用，其通常是通过适合范围、优选在微摩尔 范围、更优选在纳摩尔范围的IC5tl值来表示。
通常可以用式I化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑、 泌尿生殖器、淋巴系统、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括 前列腺、胰腺和乳腺癌。如本文所讨论的，本发明化合物的功效适用于多种疾病。因此，本发明化合物用于 预防和/或治疗受抑制SphKl影响的疾病。因此，本发明涉及作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本 发明化合物，并且涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用 途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这类施用的患者施用一种或多种 本发明化合物。宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治 疗提供了模型。能够通过体外试验测定特别细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型 的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性 剂能够降低细胞内SlP浓度并且能够阻断促血管生成物质的分泌或能够诱导细胞死亡。对 于体外测试，可以应用由活检样品培养的细胞或所建立的其中SphKl过表达的癌细胞系。剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显 的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不 再检测到不希望的细胞。用途如前所述，SphKl、SlP及其细胞表面受体SlPn涉及多种生理学和病理生理学过 程。由于这个原因，可以期望通过本文描述的物质抑制SphKl可以用于多种疾病的治疗目 的。如上所述，由SphKl和伴随的神经酰胺/SlP平衡的移动形成的SlP导致细胞更大 程度地增殖并且对凋亡刺激变得更耐受。在过度增殖性疾病中由此产生SphKl的通用功 能，所述的过增殖疾病例如癌症、银屑病、再狭窄和动脉硬化。因此，本发明所基于的并且抑 制SphKl从而调节和/或调控SlP水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所描述 的方法可以用于治疗这些疾病。通常，可以用式X化合物治疗所有实体和非实体肿瘤，例 如，单核细胞白血病，脑、泌尿生殖器、淋巴系统、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小细胞 肺癌。进一步的实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。除了在细胞生长中的功能之外，在新血管(血管生成)中SlP也发挥作用。在很 多疾病进程中，血管生成或是疾病的主要原因或是对疾病的进程具有恶化作用。在癌症事 件中，例如血管生成导致肿瘤变大并且可能扩散到其它器官中。血管生成发挥重要作用的 进一步的疾病是银屑病、关节病、动脉硬化和眼病，例如糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄 斑变性、虹膜发红或新血管性青光眼。因此，本发明所基于的并且抑制SphKl从而调节和/ 或调控SlP水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所描述的方法可以用于治疗这 些疾病。此外，SphKl和SlP影响免疫细胞的增殖、分化、迁移和分泌(Rosen和Goetzl，2005, Nat Rev Immunol，第5卷，第560页)，并且因此涉及免疫系统的多种功能并且涉 及炎性过程。刺激免疫系统增加肥大细胞、血小板细胞和某些单核吞噬细胞的形成和释 放(Stunff 等人，2004，J Cell Biochem,第 92 卷，第 882 页；Olivera 和 Rivera，2005，J Immunol, H 174卷，第1153页)。特别的是，通过因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和IgG受体 的交联极大地增强SphKl的活性(Munff等人，2004，J Cell Biochem，第92卷，第882页; Delon等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第44763页)。此外，已经表明SphKl和SlP对 于促炎酶例如环加氧酶_2(C0XD和一氧化氮合酶(N0Q的TNF-依赖性形成是至关重要 的(Pettus 等人，2003，FASEB J，第 17 卷，第 1411 页；Kwon 等人，2001，J Biol Chem，第 276 卷，第10627-33页)。因此，本发明所基于的并且抑制SphKl从而调节和/或调控SlP水 平的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及所描述的方法可以用于治疗炎症诱导的疾 病，例如关节病、动脉硬化、银屑病、多发性硬化、慢性炎性肠病(克隆病、溃疡性结肠炎)、 哮喘和其它过敏性疾病。式I化合物还可以用于分离和研究Sph激酶的活性或表达。此外，它们特别适合 用在与Sph激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。已经表明本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。将本发明 化合物施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖 性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明化合物适 合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的 治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤的 生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。可选择的是，将化合物通过稳定 或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治 疗提供了模型。能够通过体外试验测定特别细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型 的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性 剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样品 的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显 的减轻，例如细胞负荷减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望 的细胞。为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已 经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确 定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者 在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试 剂。
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已 经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，ΕΜΒ0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确 定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者 在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试 剂。激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-Gonzcilez， R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 页)中描述了应用底物例如组 蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.，1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂测定激酶 活性的通用试验系统。为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人， J. of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，应用 YATP 测定作为底 物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号 或根本检测不到放射性信号。此外，均勻时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光 偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。其它非放射性ELISA测定法应用特异性磷酸-抗体(磷酸_AB)。磷酸-AB仅结 合磷酸化底物。可以应用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体根据化学发光检测这种结合 (Ross 等人，2002，Biochem. J.)。存在许多与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括 但不限于以下那些。本发明化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增 殖和/或迁移入血管内层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜 闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠 状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术WO 2007/064553 A2描述了作为CXCR3受体调节剂的其它噻唑衍生物。WO 2007/020213 A2描述了作为H3受体调节剂的其它噻唑哌啶衍生物。WO 2007/019251描述了作为鞘氨醇激酶抑制剂的其它噻唑衍生物。其中描述了用 于治疗过度增殖、炎性和血管生成疾病所公开的噻唑衍生物的用途。发明_既述本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比 例的混合物在制备用于治疗受式I化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物中的用途
其中
权利要求
1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在 制备用于治疗受式I化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物中的用途，
2.权利要求1的用途，其中所治疗的疾病选自过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成疾 病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病。
3.权利要求2的用途，其中过度增殖性疾病选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、再 狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
4.权利要求3的用途，其中肿瘤疾病选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、 甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血 病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血 病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
5.权利要求3的用途，其中肾小球膜细胞增殖性疾病选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶 性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
6.权利要求2的用途，其中炎性疾病选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、变态 反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、银屑病、T-细 胞升高的免疫疾病。
7.权利要求6的用途，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、克隆病、非特异性结肠炎。
8.权利要求6的用途，其中T-细胞升高的免疫疾病选自变应性脑脊髓炎、变应性神经 炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性 糖尿病。
9.权利要求6的用途，其中关节炎疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合 征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性 关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
10.权利要求6的用途，其中炎性肾病选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质 性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小 球疾病。
11.权利要求6的用途，其中炎性皮肤病选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
12.权利要求2的用途，其中血管生成疾病选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银屑 病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成眼病、脉 络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、 Oster Webber 综合征。
13.权利要求1-12中一项或多项的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物的用途，其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A’， R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此独立地表示H或A’， R7> R7'各自彼此独立地表示H或A’， R8、R8'各自彼此独立地表示H、A或Het， R9表示H或A，，R1Q、R11各自彼此独立地表示H、A’或0H， Q表示H，W 表示[C(R8R8’)]pZ、C0-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、 CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A, Z表示Het或A,A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被0、NR7, SO2, NR7CO和/或CONR7基团 代替，A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、C1和 /或Br代替，Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7单-、二 -、三-、四-或五 取代，Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环， 其可以是未取代的或者被下列基团单_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)， η表示1或2, P 表示 0、1、2、3 或 4。
14.权利要求1-13中一项或多项的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构 体、包括其所有比例的混合物的用途，所述的式I化合物选自
15.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
16.权利要求15的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例 的混合物，其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A，，R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此独立地表示H或A’。
17.权利要求15或16的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有 比例的混合物，其中Q表示H。
18.权利要求15-17中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中W 表示[C(R8R8’)]pz、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A。
19.权利要求15-18中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中R7> R7'各自彼此独立地表示H或A’，R8、R8'各自彼此独立地表示H、A或Het。
20.权利要求15-19中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中Z表示Het或A。
21.权利要求15-20中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被0、SO2, NR7, NR7CO和/或CONR7基团 代替。
22.权利要求15-21中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7单-、二 -、三-、四-或五 取代。
23.权利要求15-22中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环， 其可以是未取代的或者被下列基团单_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)。
24.权利要求15-23中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Het表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、ρ恶唑烷基、四氢喹唑啉基、哌嗪基、噻唑基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、巧恶唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑 基、四唑基、二唑基或噻二唑基，它们各自是未取代的或者被A、OR7、[C (R7R7') ]pAr、COOR7 和/或=0(羰基氧)单_、二-或三取代。
25.权利要求15-24中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、 包括其所有比例的混合物，其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A’， R3、R4 表示 H，R5> R6各自彼此独立地表示H或A’， R7> R7'各自彼此独立地表示H或A’， R8、R8'各自彼此独立地表示H、A或Het， R9表示H或A，，R1Q、R11各自彼此独立地表示H、A’或0H， Q表示H，W 表示[C(R8R8’)]pZ、C0-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、 CO [C (R8R8') ] pNHC00A 或[C (R8R8') ] pNHC00A, Z表示Het或A,A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、 Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被0、NR7, SO2, NR7CO和/或CONR7基团 代替，A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、C1和 /或Br代替，Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C (R7Rr)JpOR7单-、二 -、三-、四-或五 取代，Het表示含有1至4个N、0和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环， 其可以是未取代的或者被下列基团单_、二 -或三取代A、0R7、[C(R7R7' )]pAr、COOR7和/或 =0(羰基氧)， η表示1或2, P 表示 0、1、2、3 或 4 ； 排除下列式I化合物，其中a)ff= COCH2Het ；b)n= 2并且W =含有1-10个C原子的未取代的烷基或含有3-7个C原子的环烷基。
26.权利要求15的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例 的混合物，所述的化合物选自
27.制备权利要求15-26的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方 法，其特征在于a)将式II化合物
28.药物，该药物包含至少一种权利要求15-26的式I化合物和/或其可药用盐、互变 异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选赋形剂和/或佐剂。
29.药物，该药物包含至少一种权利要求1516中一项或多项的式I化合物和/或其可 药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种进一步的药物活性成分。
30.包含如下的独立包装的套盒(药盒)(a)有效量的权利要求15-26中一项或多项的式I化合物和/或其可药用盐和立体异 构体，包括其所有比例的混合物；禾口(b)有效量的进一步的药物活性成分。
31.化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，所述 的化合物选自
32.
33.权利要求32的用途，其中所治疗的疾病选自过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成 疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病。
34.权利要求33的用途，其中过度增殖性疾病选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、 再狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
35.权利要求34的用途，其中肿瘤疾病选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫 颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白 血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血 病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
36.权利要求34的用途，其中肾小球膜细胞增殖性疾病选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、 恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
37.权利要求33的用途，其中炎性疾病选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、 变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、Pardontal疾病、银屑病、 T-细胞升高的免疫疾病。
38.权利要求37的用途，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、克隆病、非特异性结肠炎。
39.权利要求37的用途，其中T-细胞升高的免疫疾病选自变应性脑脊髓炎、变应性神 经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖 性糖尿病。
40.权利要求37的用途，其中关节炎疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合 征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性 关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
41.权利要求37的用途，其中炎性肾病选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间 质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾 小球疾病。
42.权利要求37的用途，其中炎性皮肤病选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
43.权利要求33的用途，其中血管生成疾病选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银 屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成眼病、 脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光 眼、Oster Webber 综合征。
44.药物，该药物包含至少一种选自下列的化合物编号结构和/或名称
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其前体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、Q和W具有权利要求1中所示的含义，其是鞘氨醇激酶抑制剂并且特别可以用于治疗肿瘤。
文档编号A61P35/00GK102066367SQ200980123498
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年6月23日
发明者D·维恩克, F·施蒂贝尔, T·海因里希 申请人:默克专利有限公司
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