具有npyy5受体拮抗作用的化合物的制作方法
专利名称：具有npy y5受体拮抗作用的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有NPY TO受体拮抗作用，作为药物、特别是抗肥胖药有用的新型化 合物。
背景技术：
神经肽Y(以下称为NPY)为由36个氨基酸残基构成的肽，1982年从猪脑中分离得 到。NPY广泛分布于人和动物的中枢神经系统和末梢组织中。迄今为止的报告中，判明NPY在中枢神经系统中，具有摄食促进作用、抗痉挛作 用、学习促进作用、抗焦虑作用、抗应激作用等，进一步地，有可能与抑郁、阿尔茨海默型痴 呆、帕金森病等中枢神经系统疾病紧密相关。此外，在末梢组织中，NPY引起血管等的平滑 肌、心肌的收缩，因此认为与循环系统障碍相关。进一步地，已知与肥胖症、糖尿病、激素异 常等代谢性疾病相关(参照非专利文献1)。因此，具有NPY受体拮抗作用的药物组合物有 可能成为上述与NPY受体相关的各种疾病的预防或治疗药。NPY受体迄今为止发现Yl、Υ2、Υ3、Υ4、Υ5和Υ6的亚型(参照非专利文献2)。TO 受体至少与摄食机能相关，暗示其拮抗剂为抗肥胖药(参照非专利文献3 5)。专利文献1中记载了具有NPY Υ5受体拮抗作用的具有磺酰基的苯并咪唑衍生物 和咪唑并吡啶衍生物。此外，专利文献2等中记载了具有NPY TO受体拮抗作用的具有磺酰 基的胺衍生物。此外，专利文献3 5等中记载了具有磺酰基的酰胺衍生物具有NPY TO拮 抗活性。这些化合物结构与本发明化合物不同。此外，专利文献6等中公开了结构与本发明化合物不同，但是具有NPY Υ5拮抗活 性的化合物。此外，专利文献7 14中记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物，但是作 用完全不同，并未暗示本发明。现有技术文献专利文献[专利文献1]国际公开第2005/080348号小册子[专利文献2]国际公开第2007/125952号小册子[专利文献3]国际公开第01/0378 号小册子[专利文献4]国际公开第2006/001318号小册子[专利文献5]国际公开第2003/104255号小册子[专利文献6]国际公开第97/20823号小册子[专利文献7]国际公开第99/40075号小册子[专利文献8]国际公开第2000/31063号小册子[专利文献9]国际公开第2001/0M507号小册子[专利文献10]国际公开第2003/087304号小册子[专利文献11]国际公开第2004/072033号小册子
[专利文献12]国际公开第2004/043962号小册子[专利文献13]国际公开第2006/076595号小册子[专利文献14]国际公开第2004/079164号小册子非专利文献[非专利文献 1]Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15,153(1994)[非专利文献 2] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18，372 (1997)[非专利文献 3]P印tides, Vol. 18,445(1997)[非专利文献 4] Obesity，Vol. 14，No. 9，A235 (2006)[非专利文献 5] Obesity，Vol. 15，No. 9，A57 (2007)
发明内容
本发明的目的在于，提供具有优异的NPY TO受体拮抗作用的新型化合物。
本发明人进行深入研究，结果成功合成具有优异的NPY Y5受体拮抗作用的新型化 合物。此外发现该化合物表现出强的体重抑制效果。专利文献1中，作为具有NPY TO受体 拮抗作用的化合物，公知以下的式(I)中的环A部分为咪唑并吡啶环或苯并咪唑环的化合 物。但是，本发明人发现式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物的血脑屏障通透性(脳 移行性)不好。此外，对于式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物，对大鼠进行静脉内 给药，对血浆中的药物动态进行评价，结果发现清除率大、半衰期短，短时间内从体内消失。 进一步发现，使式(I)中的环A部分的咪唑并吡啶环或苯并咪唑环为咪唑并吡啶环或苯并 咪唑环以外的单环或双环的芳族杂环的化合物，与式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化 合物相比，血脑屏障通透性好。特别是发现优选式(I)中的环A部分为吲哚环、吡唑环或吡 咯环。此外发现，若式(I)中的环A的部分为吲哚环、咪唑环、吡唑环、三唑环，则在血浆中 药物动态方面，比式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物优选。此外，本发明人发现， 本发明化合物对于药物代谢酶的抑制少，代谢稳定性和水溶性也好。此外，本发明化合物的 毒性低，作为药物使用是十分安全的。
权利要求
1.式(I) [化1]
2.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑、吡唑、吡咯、三唑或吡啶。
3.如权利要求2所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡唑或吡咯。
4.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，m为1。
5.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为烷基。
6.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为取代或未 取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取 代或未取代的噻唑基、取代或未取代的v恶唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吗 啉代基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌啶子基、取 代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代或未取代的二氢苯并喁嗪基、或者取代或未取 代的吲唑基。
7.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为卤原子、氰基、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、或者 取代或未取代的芳氧基。
8.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，η为1。
9.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为取代或未 取代的烷基，R2为氢，环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并吡嗪、吡咯或三唑，R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未 取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噹唑基、取代或未取代的吗啉基、 取代或未取代的吡咯烷基、或者取代或未取代的哌啶基、R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
10.式(1-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物， [化5]
11.式(1-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物， [化6]
12.药物组合物，其以权利要求1 11中任意一项所述的化合物、其可药用的盐或它们 的溶剂合物作为有效成分。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其具有NPYTO受体拮抗作用。
全文摘要
提供式(I)[式中，R1为取代或未取代的烷基等，R2为氢、或者取代或未取代的烷基，环A为单环或双环的芳族杂环，R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的杂环基，R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基等，m为0～2的整数，n为0～5的整数，R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基等，p为0～2的整数]所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物作为具有NPY Y5受体拮抗作用的新型化合物。
文档编号A61P9/12GK102066322SQ200980123520
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月21日
发明者奥野隆行, 桥诘浩, 殿垣圭介, 田中悟, 矢里仁资, 神山直树, 阪上昌浩 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及具有NPY TO受体拮抗作用，作为药物、特别是抗肥胖药有用的新型化 合物。
背景技术：
神经肽Y(以下称为NPY)为由36个氨基酸残基构成的肽，1982年从猪脑中分离得 到。NPY广泛分布于人和动物的中枢神经系统和末梢组织中。迄今为止的报告中，判明NPY在中枢神经系统中，具有摄食促进作用、抗痉挛作 用、学习促进作用、抗焦虑作用、抗应激作用等，进一步地，有可能与抑郁、阿尔茨海默型痴 呆、帕金森病等中枢神经系统疾病紧密相关。此外，在末梢组织中，NPY引起血管等的平滑 肌、心肌的收缩，因此认为与循环系统障碍相关。进一步地，已知与肥胖症、糖尿病、激素异 常等代谢性疾病相关(参照非专利文献1)。因此，具有NPY受体拮抗作用的药物组合物有 可能成为上述与NPY受体相关的各种疾病的预防或治疗药。NPY受体迄今为止发现Yl、Υ2、Υ3、Υ4、Υ5和Υ6的亚型(参照非专利文献2)。TO 受体至少与摄食机能相关，暗示其拮抗剂为抗肥胖药(参照非专利文献3 5)。专利文献1中记载了具有NPY Υ5受体拮抗作用的具有磺酰基的苯并咪唑衍生物 和咪唑并吡啶衍生物。此外，专利文献2等中记载了具有NPY TO受体拮抗作用的具有磺酰 基的胺衍生物。此外，专利文献3 5等中记载了具有磺酰基的酰胺衍生物具有NPY TO拮 抗活性。这些化合物结构与本发明化合物不同。此外，专利文献6等中公开了结构与本发明化合物不同，但是具有NPY Υ5拮抗活 性的化合物。此外，专利文献7 14中记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物，但是作 用完全不同，并未暗示本发明。现有技术文献专利文献[专利文献1]国际公开第2005/080348号小册子[专利文献2]国际公开第2007/125952号小册子[专利文献3]国际公开第01/0378 号小册子[专利文献4]国际公开第2006/001318号小册子[专利文献5]国际公开第2003/104255号小册子[专利文献6]国际公开第97/20823号小册子[专利文献7]国际公开第99/40075号小册子[专利文献8]国际公开第2000/31063号小册子[专利文献9]国际公开第2001/0M507号小册子[专利文献10]国际公开第2003/087304号小册子[专利文献11]国际公开第2004/072033号小册子
[专利文献12]国际公开第2004/043962号小册子[专利文献13]国际公开第2006/076595号小册子[专利文献14]国际公开第2004/079164号小册子非专利文献[非专利文献 1]Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15,153(1994)[非专利文献 2] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18，372 (1997)[非专利文献 3]P印tides, Vol. 18,445(1997)[非专利文献 4] Obesity，Vol. 14，No. 9，A235 (2006)[非专利文献 5] Obesity，Vol. 15，No. 9，A57 (2007)
发明内容
本发明的目的在于，提供具有优异的NPY TO受体拮抗作用的新型化合物。
本发明人进行深入研究，结果成功合成具有优异的NPY Y5受体拮抗作用的新型化 合物。此外发现该化合物表现出强的体重抑制效果。专利文献1中，作为具有NPY TO受体 拮抗作用的化合物，公知以下的式(I)中的环A部分为咪唑并吡啶环或苯并咪唑环的化合 物。但是，本发明人发现式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物的血脑屏障通透性(脳 移行性)不好。此外，对于式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物，对大鼠进行静脉内 给药，对血浆中的药物动态进行评价，结果发现清除率大、半衰期短，短时间内从体内消失。 进一步发现，使式(I)中的环A部分的咪唑并吡啶环或苯并咪唑环为咪唑并吡啶环或苯并 咪唑环以外的单环或双环的芳族杂环的化合物，与式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化 合物相比，血脑屏障通透性好。特别是发现优选式(I)中的环A部分为吲哚环、吡唑环或吡 咯环。此外发现，若式(I)中的环A的部分为吲哚环、咪唑环、吡唑环、三唑环，则在血浆中 药物动态方面，比式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物优选。此外，本发明人发现， 本发明化合物对于药物代谢酶的抑制少，代谢稳定性和水溶性也好。此外，本发明化合物的 毒性低，作为药物使用是十分安全的。
权利要求
1.式(I) [化1]
2.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑、吡唑、吡咯、三唑或吡啶。
3.如权利要求2所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡唑或吡咯。
4.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，m为1。
5.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为烷基。
6.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为取代或未 取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取 代或未取代的噻唑基、取代或未取代的v恶唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吗 啉代基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌啶子基、取 代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代或未取代的二氢苯并喁嗪基、或者取代或未取 代的吲唑基。
7.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为卤原子、氰基、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、或者 取代或未取代的芳氧基。
8.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，η为1。
9.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为取代或未 取代的烷基，R2为氢，环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并吡嗪、吡咯或三唑，R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未 取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噹唑基、取代或未取代的吗啉基、 取代或未取代的吡咯烷基、或者取代或未取代的哌啶基、R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
10.式(1-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物， [化5]
11.式(1-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物， [化6]
12.药物组合物，其以权利要求1 11中任意一项所述的化合物、其可药用的盐或它们 的溶剂合物作为有效成分。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其具有NPYTO受体拮抗作用。
全文摘要
提供式(I)[式中，R1为取代或未取代的烷基等，R2为氢、或者取代或未取代的烷基，环A为单环或双环的芳族杂环，R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的杂环基，R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基等，m为0～2的整数，n为0～5的整数，R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基等，p为0～2的整数]所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物作为具有NPY Y5受体拮抗作用的新型化合物。
文档编号A61P9/12GK102066322SQ200980123520
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月21日
发明者奥野隆行, 桥诘浩, 殿垣圭介, 田中悟, 矢里仁资, 神山直树, 阪上昌浩 申请人:盐野义制药株式会社
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