活性剂的聚合物递送系统的制作方法
专利名称：活性剂的聚合物递送系统的制作方法
活性剂的聚合物递送系统本发明涉及包含活性化合物特别是疏水性活性化合物，以及促进这些化合物溶解的递送系统的组合物和制剂。很多最强效药物和候选药物都不溶于水。溶解性差的药物例如具有约lyg/ HiL的水溶解度的紫杉醇(PTX)的制剂在药物递送中依然是一个主要的挑战(Huh， K. Μ.，等人.J. Controlled Release 126，122-129 (2008) ；Dabholkar, R. D.，等人.Int. J. Pharm. 315,148-157 (2006) ；Yang, Τ.，等人，Int. J. Pharm. 338，317-326 (2007)； Torchilin, V. P.，Cell. Mol. Life. Sci 61，2549-2559 (2004) ；Haag, R.，Angew. Chem. Int. Ed. 43，278-282 (2004))。目前PTX的临床制剂Taxol⑧包含小于1 % w/w的活性药物，但包含99% w/w已知会对患者产生相当大的副作用的赋形剂。其他技术领域例如植物保护等中的活性剂遇到类似问题。已开发出增溶或分散活性剂的多种方法。传统的方法通常基于溶剂、表面活性剂或者螯合剂的使用。这些方法具有一种或多种缺点，涉及赋形剂毒性、制剂在水介质中特别是稀释时的有限稳定性，或者困难的配制程序。最近，已集中研究了作为溶解/药物递送系统的脂质体(Wu，J.等人.，Int. J. Pharm. 316，148-153 (2006)),微颗粒和纳米颗粒(Desai，N. P.等人，Anti-Cancer Drugs 19,899-909(2008))和聚合物胶束(Huh, K. Μ.，等人，J. Controlled Release 126， 122-129(2008) ；Konno, Τ.，等人，J. Biomed. Mat. Res.，A 部分，65Α，210-215 (2002) ；Kim, S. C.等人，J. Controlled Release 72，191-202 (2001))，每种方法都有优点和缺点。聚合物胶束的一个主要限制是负载容量和能够溶解的药物的总量。美国专利申请20040185101公开了具有使疏水性药物溶解在水介质中的能力的聚合物组合物。但是，这些组合物的负载容量被限定为例如对于紫杉醇是< 10% (w/w)的负载容量，或者对于环孢霉素A小于 (w/w)的负载容量。聚(2-噁唑啉)最近在生物医学应用上吸引了相当大的关注。特别受关注的是亲水性聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMeOx)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOx)因为它们展现了与聚(乙二醇)相似的秘密(Zalipsky, S.，等人，J. Pharm. Sci. 85，133-137(1996) ；ffoodle, M. C.，等人，Bioconjugate Chem. 5,494-496(1994))和蛋白排斥效应(Konradi, R.，等人， Langmuir 24,613-616(2008))并经历快速的肾清除(Gaertner，F. C.，等人，J. Controlled Release 119，219-30(^2007))，聚(乙二醇)是一种用于可注射药物递送系统的常用聚合物。本发明的目的是提供包含递送系统的组合物，所述递送系统使得活性剂特别是疏水性活性剂能被有效地溶解和/或配制。特别地，所述组合物应该易于制备并提供对目标活性剂的高的负载容量。为了解决此问题，本发明提供组合物，包括(a)至少一种共聚物，包括式(I)的重复单元
权利要求
1. 一种组合物，包括(a)至少一种共聚物，其包括式(I)的重复单元
2.根据权利要求1所述的组合物，其中Ra每一次出现都独立地选自由-0H、-SH、-C00H、 -NR2' ,-COOR' ,-CONR'、-CHO任选地取代的甲基和乙基，R’代表H或C^3烷基并且其中Rb选I=I 13-20 烃基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中Ra每一次出现都独立地选自甲基和乙基，并且Rb选自 C4-6焼基。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中所述共聚物是嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包括由权利要求1到3中任一项所定义的式(I)的重复单元组成的至少一种聚 (2-噁唑啉)嵌段A和由权利要求1到3中任一项所定义的式(II)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段B。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中至少一种嵌段A是聚O-甲基-2-噁唑啉)嵌段或聚O-乙基-2-噁唑啉)嵌段，并且至少一种嵌段B是聚(2- 丁基-2-噁唑啉)嵌段。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述嵌段共聚物是AB或者BA二嵌段共聚物或者ABA或BAB三嵌段共聚物。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中至少一种活性剂是疏水性活性剂。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共聚物形成掺入所述活性剂的胶束。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中活性剂与共聚物的重量比的范围是 1 10 至 Ij 1 1。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的组合物，其中所述胶束具有5nm到500nm的尺寸。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的组合物，其中活性负载被表达为所述活性剂或者药物的重量与所述活性剂和所述嵌段共聚物总重量的比，所述活性负载为10%或更多。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的组合物，其是包含作为活性剂的药物的药物组合物或诊断组合物。
13.—种共聚物，包括如上所定义的式(I)的重复单元，其中Ra选自甲基和乙基；以及所述式(II)的重复单元，其中Rb是丁基。
14.根据权利要求13所述的共聚物，其是一种嵌段共聚物，包括选自聚O-甲基-2-噁唑啉)和聚O-乙基-2-噁唑啉)的至少一种嵌段A和选自聚(2-(C4_6)烷基-2-噁唑啉) 的至少一种嵌段B。
15.根据权利要求1到11中任一项所述的组合物作为植物保护组合物的用途。
16.权利要求1到6、13或14中任一项所定义的共聚物用于将活性剂溶解在水或水溶液中的用途。
17.一种用于检测在筛选测试中与所关注的靶标相互作用的活性化合物的方法，包括将活性化合物掺入到权利要求1到11中任一项所定义的组合物中并且使所述组合物经受所述筛选测试的步骤。
18.一种用于治疗或预防病症或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的受试者施用权利要求12所述的药物组合物。
全文摘要
一种组合物，包括(a)包括式(I)的重复单元的至少一种共聚物，其中RA是由-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的烃基，且R’代表H或C1-3烷基，并且选择RA使得式(I)的重复单元具有亲水性；以及式(II)的重复单元，其中RB由卤素、-OH、-SH、-COOH、-NR”2、-COOR”、-CONR”、-CHO任选地取代的烃基，且R”代表H、烷基或烯基，并且选择RB使得式(II)的重复单元比式(I)的重复单元的疏水性更强；以及(b)一种或多种活性剂。
文档编号A61K47/34GK102215874SQ200980123536
公开日2011年10月12日 申请日期2009年6月26日 优先权日2008年6月26日
发明者亚历山大·V·卡巴诺夫, 瑞纳·乔丹, 罗伯特·拉克森霍夫 申请人:内布拉斯加州立大学医学中心, 慕尼黑工业大学
活性剂的聚合物递送系统本发明涉及包含活性化合物特别是疏水性活性化合物，以及促进这些化合物溶解的递送系统的组合物和制剂。很多最强效药物和候选药物都不溶于水。溶解性差的药物例如具有约lyg/ HiL的水溶解度的紫杉醇(PTX)的制剂在药物递送中依然是一个主要的挑战(Huh， K. Μ.，等人.J. Controlled Release 126，122-129 (2008) ；Dabholkar, R. D.，等人.Int. J. Pharm. 315,148-157 (2006) ；Yang, Τ.，等人，Int. J. Pharm. 338，317-326 (2007)； Torchilin, V. P.，Cell. Mol. Life. Sci 61，2549-2559 (2004) ；Haag, R.，Angew. Chem. Int. Ed. 43，278-282 (2004))。目前PTX的临床制剂Taxol⑧包含小于1 % w/w的活性药物，但包含99% w/w已知会对患者产生相当大的副作用的赋形剂。其他技术领域例如植物保护等中的活性剂遇到类似问题。已开发出增溶或分散活性剂的多种方法。传统的方法通常基于溶剂、表面活性剂或者螯合剂的使用。这些方法具有一种或多种缺点，涉及赋形剂毒性、制剂在水介质中特别是稀释时的有限稳定性，或者困难的配制程序。最近，已集中研究了作为溶解/药物递送系统的脂质体(Wu，J.等人.，Int. J. Pharm. 316，148-153 (2006)),微颗粒和纳米颗粒(Desai，N. P.等人，Anti-Cancer Drugs 19,899-909(2008))和聚合物胶束(Huh, K. Μ.，等人，J. Controlled Release 126， 122-129(2008) ；Konno, Τ.，等人，J. Biomed. Mat. Res.，A 部分，65Α，210-215 (2002) ；Kim, S. C.等人，J. Controlled Release 72，191-202 (2001))，每种方法都有优点和缺点。聚合物胶束的一个主要限制是负载容量和能够溶解的药物的总量。美国专利申请20040185101公开了具有使疏水性药物溶解在水介质中的能力的聚合物组合物。但是，这些组合物的负载容量被限定为例如对于紫杉醇是< 10% (w/w)的负载容量，或者对于环孢霉素A小于 (w/w)的负载容量。聚(2-噁唑啉)最近在生物医学应用上吸引了相当大的关注。特别受关注的是亲水性聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMeOx)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOx)因为它们展现了与聚(乙二醇)相似的秘密(Zalipsky, S.，等人，J. Pharm. Sci. 85，133-137(1996) ；ffoodle, M. C.，等人，Bioconjugate Chem. 5,494-496(1994))和蛋白排斥效应(Konradi, R.，等人， Langmuir 24,613-616(2008))并经历快速的肾清除(Gaertner，F. C.，等人，J. Controlled Release 119，219-30(^2007))，聚(乙二醇)是一种用于可注射药物递送系统的常用聚合物。本发明的目的是提供包含递送系统的组合物，所述递送系统使得活性剂特别是疏水性活性剂能被有效地溶解和/或配制。特别地，所述组合物应该易于制备并提供对目标活性剂的高的负载容量。为了解决此问题，本发明提供组合物，包括(a)至少一种共聚物，包括式(I)的重复单元
权利要求
1. 一种组合物，包括(a)至少一种共聚物，其包括式(I)的重复单元
2.根据权利要求1所述的组合物，其中Ra每一次出现都独立地选自由-0H、-SH、-C00H、 -NR2' ,-COOR' ,-CONR'、-CHO任选地取代的甲基和乙基，R’代表H或C^3烷基并且其中Rb选I=I 13-20 烃基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中Ra每一次出现都独立地选自甲基和乙基，并且Rb选自 C4-6焼基。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中所述共聚物是嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包括由权利要求1到3中任一项所定义的式(I)的重复单元组成的至少一种聚 (2-噁唑啉)嵌段A和由权利要求1到3中任一项所定义的式(II)的重复单元组成的至少一种聚(2-噁唑啉)嵌段B。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中至少一种嵌段A是聚O-甲基-2-噁唑啉)嵌段或聚O-乙基-2-噁唑啉)嵌段，并且至少一种嵌段B是聚(2- 丁基-2-噁唑啉)嵌段。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述嵌段共聚物是AB或者BA二嵌段共聚物或者ABA或BAB三嵌段共聚物。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中至少一种活性剂是疏水性活性剂。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合物，其中所述至少一种共聚物形成掺入所述活性剂的胶束。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中活性剂与共聚物的重量比的范围是 1 10 至 Ij 1 1。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的组合物，其中所述胶束具有5nm到500nm的尺寸。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的组合物，其中活性负载被表达为所述活性剂或者药物的重量与所述活性剂和所述嵌段共聚物总重量的比，所述活性负载为10%或更多。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的组合物，其是包含作为活性剂的药物的药物组合物或诊断组合物。
13.—种共聚物，包括如上所定义的式(I)的重复单元，其中Ra选自甲基和乙基；以及所述式(II)的重复单元，其中Rb是丁基。
14.根据权利要求13所述的共聚物，其是一种嵌段共聚物，包括选自聚O-甲基-2-噁唑啉)和聚O-乙基-2-噁唑啉)的至少一种嵌段A和选自聚(2-(C4_6)烷基-2-噁唑啉) 的至少一种嵌段B。
15.根据权利要求1到11中任一项所述的组合物作为植物保护组合物的用途。
16.权利要求1到6、13或14中任一项所定义的共聚物用于将活性剂溶解在水或水溶液中的用途。
17.一种用于检测在筛选测试中与所关注的靶标相互作用的活性化合物的方法，包括将活性化合物掺入到权利要求1到11中任一项所定义的组合物中并且使所述组合物经受所述筛选测试的步骤。
18.一种用于治疗或预防病症或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的受试者施用权利要求12所述的药物组合物。
全文摘要
一种组合物，包括(a)包括式(I)的重复单元的至少一种共聚物，其中RA是由-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任选地取代的烃基，且R’代表H或C1-3烷基，并且选择RA使得式(I)的重复单元具有亲水性；以及式(II)的重复单元，其中RB由卤素、-OH、-SH、-COOH、-NR”2、-COOR”、-CONR”、-CHO任选地取代的烃基，且R”代表H、烷基或烯基，并且选择RB使得式(II)的重复单元比式(I)的重复单元的疏水性更强；以及(b)一种或多种活性剂。
文档编号A61K47/34GK102215874SQ200980123536
公开日2011年10月12日 申请日期2009年6月26日 优先权日2008年6月26日
发明者亚历山大·V·卡巴诺夫, 瑞纳·乔丹, 罗伯特·拉克森霍夫 申请人:内布拉斯加州立大学医学中心, 慕尼黑工业大学
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