烟酰胺衍生物的制作方法
专利名称：烟酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及烟酰胺衍生物的合成和用途。
背景技术：
恶性的黑素瘤是非常具侵略性的癌症，并且虽然该疾病发生率的增长且在过去的十年间，早期检测和改进的诊断方法已经相当大地降低了死亡率，但是相比于在癌症其它领域中的进步，仍然没有可用的有效治疗。黑素瘤肿瘤的关键特征在于在大多数的肿瘤细胞中，存在大面积的色素形成，因此使得其在诊断和治疗方面都成为非常引人注意的目标。 因此，适用的治疗系统可以最优化地摄取含黑色素的细胞，从而提供选择性的机制，通过该机制可以实现显著的靶向与非靶向的比率。对基于苯酰胺的大量黑色素靶向的放射性药物的前临床研究证明了在携带黑素瘤肿瘤的小鼠中有选择性的摄取(Coenen，H. H.等人，J. Lab. Com. Radiopharm 1995,37 260-62 ；Labarre, P 等人，Eur. J. Nucl. Med. 1999,26 :494-98 John, C. S.等人，J. Nucl. Med. 1993,34 :2169-75 ；Pham, T. Q.等人，J. Med. Chem. 2007,50 :3561-72)。此外，已经将碘代苯酰胺[123I]BZA (Michelot，等人，J. Nucl. Med. 1993,34 :1260-66 ；Brandau, W.等人， J. Nucl. Med. 1996,37 :1865-71) [123I]BZA2 (Moins, N.等人，Eur. J. Nucl. Med. MoI. Imaging 2002,29 :1478-84 ；SiIlaire-Houtmann, I.等人，J. Fr. Ophtalmol 2004,27 :34-39) [123I] IBZM(Larisch, R.等人，J. Nucl. Med. 1998,39 :996-1001)，已经将碘代苄胺 ERC9 (Salopek, T.G.等人，Eur. J. Nucl. Med. 2001，28 :408-17)在黑素瘤患者中进行了评价，其得到了黑素瘤的出色的检测结果，并且得到了它的具有高敏感性和选择性的转移酶。这些研究确认了这些碘代放射性药物在患有皮肤和眼睛黑素瘤的患者中作为有用的成像剂的功效，所述皮肤和眼睛黑素瘤是基于结合到含有黑色素的黑色素细胞的选择的高亲和性。在任何成功的用于成像或者治疗的放射性药物的发展中，关键之处在于放射性药物在目标肿瘤中高选择性积累，并且伴随着放射性药物或者其代谢产物在所有其它组织中低积累(快速清除)，即使得靶点与非靶点的比率最大化。将适合的分子片段加入到黑色素寻求化合物上可以提供这样的放射性药物。FDG (18F-氟脱氧葡萄糖)是当前最普遍地用于成像黑素瘤的放射性药物。然而，它也是非特异性的，并被炎症病斑和疤痕所摄取，从而降低其作为肿瘤特异性成像剂的功效。 碘-123放射性标记的SPECT苯酰胺，如BZA和BZA2,是在过去的15年中发展的，然而由于 PET FDG广泛可得以及碘-123的高成本，其未出现于临床实践中。文献中报道的碘代苯酰胺如下。
权利要求
1.一种用于成像或处理黑素瘤的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物包含吡啶酰胺结构，其中所述结构中的芳香环被放射性卤素原子取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
2.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为吡啶酰胺结构的吡啶环。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代包括至少一个氨基烷基基团。
4.权利要求3所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代包括氢原子和叔氨基烧基基团。
5.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述酰胺氮为饱和环结构的一元，所述环结构的环中具有第二氮原子。
6.权利要求5所述的化合物或盐，其中所述第二氮原子被芳基烷基基团取代。
7.权利要求6所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为芳基烷基基团的芳基。
8.权利要求6所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为吡啶酰胺结构的吡啶环。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素原子选自wF、123I、 124I、125I、1311 和 76Br。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述吡啶酰胺结构为吡啶-3-酰胺结构·
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中所述吡啶酰胺结构的吡啶环与苯环稠合以形成喹啉环体系。
12.权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构
13.权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构
14. 一种制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括处理包含离去基团的前体的步骤，从而将所述离去基团用放射性卤素原子来替代，所述前体包含吡啶酰胺结构，其中所述结构中的芳香环被所述离去基团取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
15.权利要求14所述的方法，其中所述离去基团为非放射性卤素原子。
16.权利要求15所述的方法，其中所述非放射性卤素原子为氯或溴。
17.权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述处理前体的步骤包括 将所述离去基团用有机金属基团来取代；和 将所述有机金属基团用放射性卤素来取代。
18.权利要求17所述的方法，其中所述有机金属基团为烷基锡基团。
19.权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述处理前体的步骤包括用^ΓΓ] 复合物来处理所述前体，其中M+为金属离子，其足够大从而使得能用18F_来取代烷基锡基团，或者其与络合剂络合，从而能用wF-来取代烷基锡基团。
20.权利要求19所述的方法，其中所述M+[18F_]复合物为K[18F]_K2.2.2.K2C03M合物。
21.权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述方法的最终化学步骤包括将放射性卤素引入化合物中。
22.权利要求21所述的方法，其中所述最终化学步骤持续少于约1小时。
23.权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述整个合成的放射化学物的收率高于相应的苯酰胺的收率。
24.一种用于制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括将吡啶环的 2、4和6位中的至少一个未被取代的前体吡啶酰胺与选自76Br、123I、124I、125I和131I的放射性卤素反应，从而生成用于成像或处理黑素瘤的化合物，在所述化合物中，吡啶环在2、4或 6位被相应的放射性卤素原子取代，其中所述前体吡啶酰胺的酰胺氮原子上的取代使得所述用于成像或处理黑素瘤的化合物结合至黑色素。
25.一种用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物由权利要求14至M中任一项所述的方法制备。
26.一种根据权利要求1至13中的任一项或权利要求25所述的用于处理或成像黑素瘤的化合物。
27.一种患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括 向患者给予根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为18FJ6Br或124I ； 给予充足的时间使得可PET成像的量的所述化合物或盐在所述黑素瘤中积累；和 利用PET成像黑素瘤。
28.一种患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括 向患者给予根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为123I或131I; 给予充足的时间使得可SPECT成像的量的所述化合物或盐在所述黑素瘤中积累；和 利用SPECT成像黑素瘤。
29.—种处理患者中黑素瘤的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为1311。
30.一种用于处理或成像黑素瘤的组合物，所述组合物包含根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或佐剂。
31.根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐在制备用于处理或成像黑素瘤的药物中的用途。
32.根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐在治疗中的用途。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括处理黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为1311。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括利用PET成像黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为18FJ6Br或124I。
35.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括利用SPECT成像黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为123I或1311。
全文摘要
本发明描述了包括吡啶酰胺结构的化合物，其用于黑素瘤的成像或者处理。所述结构中的芳香环被放射性卤素原子取代，并且酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
文档编号A61B8/13GK102232067SQ200980123714
公开日2011年11月2日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者A·卡特斯菲斯, I·格雷格尤里克 申请人:生物医学成像发展有限公司协作研究中心
技术领域：
本发明涉及烟酰胺衍生物的合成和用途。
背景技术：
恶性的黑素瘤是非常具侵略性的癌症，并且虽然该疾病发生率的增长且在过去的十年间，早期检测和改进的诊断方法已经相当大地降低了死亡率，但是相比于在癌症其它领域中的进步，仍然没有可用的有效治疗。黑素瘤肿瘤的关键特征在于在大多数的肿瘤细胞中，存在大面积的色素形成，因此使得其在诊断和治疗方面都成为非常引人注意的目标。 因此，适用的治疗系统可以最优化地摄取含黑色素的细胞，从而提供选择性的机制，通过该机制可以实现显著的靶向与非靶向的比率。对基于苯酰胺的大量黑色素靶向的放射性药物的前临床研究证明了在携带黑素瘤肿瘤的小鼠中有选择性的摄取(Coenen，H. H.等人，J. Lab. Com. Radiopharm 1995,37 260-62 ；Labarre, P 等人，Eur. J. Nucl. Med. 1999,26 :494-98 John, C. S.等人，J. Nucl. Med. 1993,34 :2169-75 ；Pham, T. Q.等人，J. Med. Chem. 2007,50 :3561-72)。此外，已经将碘代苯酰胺[123I]BZA (Michelot，等人，J. Nucl. Med. 1993,34 :1260-66 ；Brandau, W.等人， J. Nucl. Med. 1996,37 :1865-71) [123I]BZA2 (Moins, N.等人，Eur. J. Nucl. Med. MoI. Imaging 2002,29 :1478-84 ；SiIlaire-Houtmann, I.等人，J. Fr. Ophtalmol 2004,27 :34-39) [123I] IBZM(Larisch, R.等人，J. Nucl. Med. 1998,39 :996-1001)，已经将碘代苄胺 ERC9 (Salopek, T.G.等人，Eur. J. Nucl. Med. 2001，28 :408-17)在黑素瘤患者中进行了评价，其得到了黑素瘤的出色的检测结果，并且得到了它的具有高敏感性和选择性的转移酶。这些研究确认了这些碘代放射性药物在患有皮肤和眼睛黑素瘤的患者中作为有用的成像剂的功效，所述皮肤和眼睛黑素瘤是基于结合到含有黑色素的黑色素细胞的选择的高亲和性。在任何成功的用于成像或者治疗的放射性药物的发展中，关键之处在于放射性药物在目标肿瘤中高选择性积累，并且伴随着放射性药物或者其代谢产物在所有其它组织中低积累(快速清除)，即使得靶点与非靶点的比率最大化。将适合的分子片段加入到黑色素寻求化合物上可以提供这样的放射性药物。FDG (18F-氟脱氧葡萄糖)是当前最普遍地用于成像黑素瘤的放射性药物。然而，它也是非特异性的，并被炎症病斑和疤痕所摄取，从而降低其作为肿瘤特异性成像剂的功效。 碘-123放射性标记的SPECT苯酰胺，如BZA和BZA2,是在过去的15年中发展的，然而由于 PET FDG广泛可得以及碘-123的高成本，其未出现于临床实践中。文献中报道的碘代苯酰胺如下。
权利要求
1.一种用于成像或处理黑素瘤的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物包含吡啶酰胺结构，其中所述结构中的芳香环被放射性卤素原子取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
2.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为吡啶酰胺结构的吡啶环。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代包括至少一个氨基烷基基团。
4.权利要求3所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代包括氢原子和叔氨基烧基基团。
5.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述酰胺氮为饱和环结构的一元，所述环结构的环中具有第二氮原子。
6.权利要求5所述的化合物或盐，其中所述第二氮原子被芳基烷基基团取代。
7.权利要求6所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为芳基烷基基团的芳基。
8.权利要求6所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为吡啶酰胺结构的吡啶环。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素原子选自wF、123I、 124I、125I、1311 和 76Br。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述吡啶酰胺结构为吡啶-3-酰胺结构·
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中所述吡啶酰胺结构的吡啶环与苯环稠合以形成喹啉环体系。
12.权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构
13.权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构
14. 一种制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括处理包含离去基团的前体的步骤，从而将所述离去基团用放射性卤素原子来替代，所述前体包含吡啶酰胺结构，其中所述结构中的芳香环被所述离去基团取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
15.权利要求14所述的方法，其中所述离去基团为非放射性卤素原子。
16.权利要求15所述的方法，其中所述非放射性卤素原子为氯或溴。
17.权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述处理前体的步骤包括 将所述离去基团用有机金属基团来取代；和 将所述有机金属基团用放射性卤素来取代。
18.权利要求17所述的方法，其中所述有机金属基团为烷基锡基团。
19.权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述处理前体的步骤包括用^ΓΓ] 复合物来处理所述前体，其中M+为金属离子，其足够大从而使得能用18F_来取代烷基锡基团，或者其与络合剂络合，从而能用wF-来取代烷基锡基团。
20.权利要求19所述的方法，其中所述M+[18F_]复合物为K[18F]_K2.2.2.K2C03M合物。
21.权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述方法的最终化学步骤包括将放射性卤素引入化合物中。
22.权利要求21所述的方法，其中所述最终化学步骤持续少于约1小时。
23.权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述整个合成的放射化学物的收率高于相应的苯酰胺的收率。
24.一种用于制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括将吡啶环的 2、4和6位中的至少一个未被取代的前体吡啶酰胺与选自76Br、123I、124I、125I和131I的放射性卤素反应，从而生成用于成像或处理黑素瘤的化合物，在所述化合物中，吡啶环在2、4或 6位被相应的放射性卤素原子取代，其中所述前体吡啶酰胺的酰胺氮原子上的取代使得所述用于成像或处理黑素瘤的化合物结合至黑色素。
25.一种用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物由权利要求14至M中任一项所述的方法制备。
26.一种根据权利要求1至13中的任一项或权利要求25所述的用于处理或成像黑素瘤的化合物。
27.一种患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括 向患者给予根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为18FJ6Br或124I ； 给予充足的时间使得可PET成像的量的所述化合物或盐在所述黑素瘤中积累；和 利用PET成像黑素瘤。
28.一种患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括 向患者给予根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为123I或131I; 给予充足的时间使得可SPECT成像的量的所述化合物或盐在所述黑素瘤中积累；和 利用SPECT成像黑素瘤。
29.—种处理患者中黑素瘤的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为1311。
30.一种用于处理或成像黑素瘤的组合物，所述组合物包含根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或佐剂。
31.根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐在制备用于处理或成像黑素瘤的药物中的用途。
32.根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐在治疗中的用途。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括处理黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为1311。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括利用PET成像黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为18FJ6Br或124I。
35.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括利用SPECT成像黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为123I或1311。
全文摘要
本发明描述了包括吡啶酰胺结构的化合物，其用于黑素瘤的成像或者处理。所述结构中的芳香环被放射性卤素原子取代，并且酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
文档编号A61B8/13GK102232067SQ200980123714
公开日2011年11月2日 申请日期2009年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者A·卡特斯菲斯, I·格雷格尤里克 申请人:生物医学成像发展有限公司协作研究中心
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