吡唑并-喹唑啉类的制作方法
专利名称：吡唑并-喹唑啉类的制作方法
吡唑并-喹唑啉类本发明涉及一些取代的吡唑并-喹唑啉化合物，它们调节蛋白激酶活性。本发明 的化合物由此用于治疗因失调的蛋白激酶活性导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的 制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的 方法。有丝分裂抑制剂在癌症疗法中的应用是被广泛接受的用于治疗广泛人体癌症的 临床策略。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)和长春花生物碱类(长春新碱和长春碱)通过 使微管稳定或使其失稳而在细胞经有丝分裂进展中产生灾难性的后果而起作用。它们是 用于几种肿瘤类型的第一线疗法和顺钼顽固性卵巢、乳腺、肺、膀胱和食管癌的第二线疗法 (紫杉烷类)。然而，由于微管在例如细胞运动、吞噬作用和轴突输送.这样过程中的作用， 所以使用这些活性剂频繁观察到一些毒性例如周围神经病，且由此以有丝分裂为靶标的癌 症疗法一般适用于广泛肿瘤类型。几种蛋白激酶在细胞周期编配，且其中的一些已经在肿 瘤环境包括Cdk-2和Aurora-A中经历了射靶疗法。有丝分裂的精确度具有首要的重要性 并且几个“关卡”存在于正常细胞中以维持细胞周期过程中的染色体完整性。纺锤体装配关卡(SAC)是细胞分裂过程中染色体分裂适当成两个子细胞特别需 要的。它确保排列在中期板上的姊妹染色单体不会在全部重复染色体与有丝分裂纺锤体两 极连接之前分离(综述在 Musacchio A.和 Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol,May ；8 (5) 379-93,2007 中)。甚至单一未排列的染色体足以引起SAC信号，这是紧密调节的途径，其最终导致 后期促进复合物/周期小体(APC/C)-介导的两种关键有丝分裂成分多遍在化和降解抑制 细胞周期蛋白Bl和kcurin。Securin是使姊妹染色单体分离和后期转变特别需要的，而姊 妹染色单体Bl使促进主有丝分裂紧密⑶Kl的有丝分裂出口失活(综述在Musacchio A.和 Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol, May ；8 (5) :379_93，2007 中)。一大组蛋白质已经被鉴定为在SAC功能中起作用人MPSl (单极纺锤体1)激酶 (也称作TTK)具有一定的主要作用。MPSl是从酵母到哺乳动物高度保守的双酪氨酸和丝 氨酸-苏氨酸激。人体基因组恰好编码一种MPSl基因家族成员，它与其他蛋白激酶不具有 高度序列相似性。MPSl是聚磷酸化时得到增量调节和活化的细胞周期调节酶(Stucke VM等人，Embo J. 21 (7) :1723,002)。在啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，MPSl控制纺锤体极体复制 (ffiney M.等人，J. Cell Biol 114 :745，1991)、纺锤体装配(Jones, Μ. H.等人，Curr. Bi ο 1. 15 :160,2005)和纺锤体装配关卡(Weiss 和 Winey，J. Cell. Biol 132:111,1996)。而在 高级真核生物中，MPSl激酶活性主要涉及SAC调节和功能(JelIuma, N.等人，Cell 132 233，2008)。RNA干扰实验显示MPSl不存在，SAC功能受损有丝分裂期限减少和在无中期板排 列的情况下细胞分裂细胞快速分裂，最终导致异常非整倍体化、有丝分裂突变和不再与细 胞存活相容(Jelluma N.等人，Cell 132 :233,2008 ；Tighe A.等人，J Cell Biol 2008 ；JellumaN.等人，Plos ONE 3(6) :e2415, 2008) 0此外，为了支持这些结果，描述了小分子 ATP-竞争剂MPSl抑制剂，且尽管其选择性尚不清楚，但是显示能够使SAC功能失活、使诺考 达唑失活和泰素介导的有丝分裂阻止和促进主要在致癌细胞系中的细胞死亡(Schmidt等 A, EMBORep, 6 (9) :866,2005) 尽管大部分肿瘤是非整倍体，但是始终未确定MPSl在癌中突变，而确定在大量不 同来源的肿瘤中增量调节，如膀胱、还原成形术的甲状腺、乳腺和前列腺癌auan B.等人， Clin Cancer Res, 12 (4) :1121，2006)，此外，确定了在CIN和非整倍体肿瘤中超表达的前 25种基因的符号，它们预测乳腺和肺癌、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、间皮瘤和淋巴瘤的临床 结果(Carter SL等人，Nat Genet. 38(9) :1043,2006)。最终，在转移瘤状高度升高并且确 定在P 53突变的乳腺癌中超表达(Bertheau P.等人，Plos Med 4(3) :e90，2007)。还确定其他SAC成分如MAD2、BUBRl或BUBl在不同肿瘤中得到增量调节 (deCarcer G.等人，Curr Med Chem 14(9) :969，2007)，这些事实共同显示SAC功能可能是 保持能够分离的肿瘤高度非整倍性细胞所需和必需的，且可以预见SAC抑制剂的肿瘤选择 性用于高度非整倍体肿瘤如结肠、肺和乳腺癌(Kops G.J.等人，Nat. Rev Cancer, 5 :773, 2005)。最终，已经证实整块的非整倍性诱导和SAC失调减少了肿瘤倾向性小鼠的肿瘤形 成，从而支持了 SAC抑制可以赋予肿瘤生长抑制的推定(Weaver等人，Cancer Cell 11(1) 25，2007)。因此，由于这些原因，MPSl功能的药理学减毒可以在治疗几种不同癌症中具有 治疗有益性。以Pfizer Inc的名义的WO 96/40042中公开了用于治疗增殖性疾病的稠合二环 嘧啶衍生物。以 Celltech Therapeutics Ltd 名义的 WO 98/589 和 W098/28281 中还公开了 作为蛋白激酶抑制剂的稠合的多环嘧啶衍生物。分别以Pharmacia Italia S. P. Α.和 Pharmacia Corp.名义的 W003/070236 和 WO 03/070706中公开了本领域中已知的作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环吡唑化合物。WO 04/104007和WO 2008074788以其申请人的名义还公开了具有激酶抑制活性 的吡唑并-喹唑啉衍生物。所述和其中请求保护的具体化合物中无一是本发明的主题。尽管存在这些研发，但是仍然存在对用于所述疾病的有效活性剂的需求。本发明人目前发现下述式(I)的化合物是激酶抑制剂且由此作为抗肿瘤药用于 治疗，且它们无毒性和副作用，而这些毒性和副作用是上述与目前可得到的抗肿瘤药相关 的缺陷。因此，本发明的第一个目的在于提供式(I)的吡唑并-喹唑啉化合物 其中
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Rl是邻位取代的芳基或杂环基或C3-C7环烷基；R2是氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或杂环 基；R3是芳基、杂环基或C3-C7环烷基；R4是氢原子、羟基或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的基团原子之一一起环化 形成稠合C4-C7环状基团；R5和R6 各自独立地是氢原子、(^-(；烷基或任选与所键合的碳原子一起环化形成 C3-C7环烷基；其中基团邻位取代的芳基、芳基、杂环基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基、C1-C6烷基、 C2-C6烯基和C2-C6炔基可以任选(进一步)被取代；条件是不包括如下化合物IH-吡唑并W，3_h]喹唑啉-3-甲酰胺，N-环丙基-4，5-二氢-1-甲基-8-[(I-甲 基-4-哌啶基)氨基]；和IH-吡唑并W，3_h]喹唑啉-3-甲酰胺，N-环己基-8-(环戊基氨基)-4，5-二 氢-N-羟基-1-甲基；及其药学可接受的盐。本发明还提供了合成式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物和异构体、互变 体、水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体、N-氧化物的方法，其中通过由标准 合成转化组成的方法制备。本发明还提供了治疗因失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的方法， 所述蛋白激酶是hMPSl (TTK)、PLK家族成员、不同同种型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、 STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora2、Bub-1、Chkl、Chk 2、HER 2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、 PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI 3K、weel 激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK_2、IKK_2、Cdc 7、Nek、 Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，该方法包含对有此需要的哺乳动物给予有效量的如上述所定 义的式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物。该方法特别用于治疗因失调的人MPSl导致和/或与之相关的疾病。本发明的优选方法是治疗因失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病，所 述疾病选自癌症、细胞增殖疾病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。本发明的另一个优选方法是治疗具体类型的癌症，包括、但不限于癌，例如膀胱、 乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺 和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性 成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛 细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生 异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外 周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括 黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤(Keratoxanthoma)、甲状腺 毛囊癌和卡波西肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤和确实超表达有丝分裂关卡成分如MPS1、 MAD2、MAD1、BUB1、BUBRl、BUB3 等的肿瘤。本发明的另一个优选方法是治疗特异性细胞增殖疾病，例如良性前列腺增生、家 族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。此外，本发明的方法还提供了肿瘤血管发生和转移抑制以及治疗器官移植排斥和 宿主抗移植物疾病。本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学可接受 的盐和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物与已知的抗癌疗法(例如放 疗或化疗方案)的组合，所述的例如放疗或化疗方案结合了细胞生长抑制剂或细胞毒类药 物、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂、环加氧酶抑制 剂(例如C0X-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑 制剂、抗-生长因子受体活性剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管发生剂(例如血管生成 抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdks 抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。除非另有指定，否则当涉及式(I)化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的 任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体 药物、载体、N-氧化物和药学可接受的盐。换句话说，如果易于从如本文所定义的式(I)化合物得到，则所述化合物的异构 体、互变体、水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体和N-氧化物也是本发明的 目的。式(I)化合物的代谢物是式(I)这种相同化合物例如在对有此需要的哺乳动物给 药后在体内转化成的任意化合物。典型地，在给予式(I)化合物后，这种相同衍生物可以被 转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于排泄，但这并不 代表限制性实例。因此，根据由此出现的代谢途径的不同，任意的这些羟基化衍生物可以被 视为式(I)化合物的代谢物。前体药物是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。N-氧化物是式(I)的化合物，其中氮和氧通过配价键键合。如果异构体中心的产生立体的中心或另一种形式异构中心存在于本发明化合物 中，则指定所有形式的这种异构体，包括对映体和非对映异构体被本文所涵盖。包含立体来 源中心的化合物可以作为外消旋混合物，富含对映体的混合物使用，或可以使用众所周知 的技术分离外消旋混合物并且可以单独使用各对映体。就化合物具有不饱和碳-碳双键的 情况而言，顺式(Z)和反式(E)异构体属于本发明的范围。就化合物可以以互变体形式(例如酮-烯醇互变体)存在而言，互变体形式各自 被构思为包括在本发明范围内，无论是以平衡形式还是主要以一种形式存在。在本发明的描述中，除非另有指定，否则我们将表示Rl含义之一的术语“邻位取 代的芳基”指定为如下所定义的与-NH-部分键合的任意芳基，所述芳基始终在邻位(即在 与键合-NH-部分的环原子相邻的环原子上)被取代，并且还任选在其他未取代位置上被取 代。我们将所谓术语“芳基”指定为包含1-2个通过单键彼此稠合或连接的环部分的 芳族碳环或杂芳基，其中至少一个环是芳族的；如果存在任意芳族杂芳基环，则任意芳族杂 芳基环(也称作芳族杂环基)包含5-6元环，其包含1-3个选自N、0或S的杂原子。本发
16明的芳基的实例是，例如苯基、联苯基、α-或萘基、二氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋 喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、喊唑基、异喊唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹喔啉 基、苯并间二氧杂环戊烯基、茚满基、茚基、三唑基等。我们将所谓术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)意指为3-7元饱和或部分不饱 和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如氮、氧和硫)替代。杂环基的非限制性实例 是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、 四氢呋喃、1，3- 二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。除非另有指定，否则我们将所谓术语“(3_(7环烷基”(由此可理解C4-C7环烷基)意 指为3-7元全碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环 烷基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、 环庚二烯，但不限于此。我们将所谓术语“直链或支链C1-C6烷基”(由此可理解C1-C4烷基)意指为例如 甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正-戊基、正-己基等的 任意基团。我们将所谓术语“直链或支链C2-C6烯基”意指为例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、 异丙烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等的任意基团。我们将所谓术语“直链或支链C2-C6炔基”意指为例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔 基等的任意基团。根据本发明且除非另有指定，否则任意上述的Rl、R2、R3、R4、R5和R6基团可以 任选在其任意未取代位置上被一个或多个基团(例如1至6个基团)取代，所述基团独立 地选自卤原子、硝基、氧代基团(=0)、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯 基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基 氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨 基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷 基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基 氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨 基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂 环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰 基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯和烷基膦酸酯。依次地，在任何适合的情况下，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举 出的基团取代。在这方面，我们将术语卤原子意指为氟、氯、溴或碘原子。我们将术语氰基意指-CN残基。我们将所谓术语硝基意指-NO2基团。我们将所谓术语烯基或炔基意指任意上述直链或支链C2-C6烷基，其还带有双键 或三键。本发明烯基或炔基的非限制性实例是，例如乙烯基、烯丙基、ι-丙烯基、异丙烯基、 1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
我们将所谓术语多氟代烷基或烷氧基意指任意上述直链或支链C1-C6烷基或烷氧 基，其被一个以上氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3_六氟丙基、三氟甲氧
基等ο我们将所谓术语烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基及其衍生物意指任意上述C1-C6烷 基、芳基或杂环基，其通过氧原子(-0-)与分子的其余部分连接。从所有上述描述中，本领域技术人员清楚的是名称是复合名称的任意基团，例如 芳氨基必然被指定通常解释为它所衍生自的部分，例如所谓氨基进一步被芳基取代，其中 芳基如上述所定义。同样，任意的术语，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、 杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等，包括这样的基团，其中烷基、烷氧基、芳 基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上述所定义。当R4与R3表示的环状基团的原子之一一起结合时，它们形成4_7元环状基团，例 如其中χ是2-4的整数，R3是苯基(芳基)、杂环基(Het)或C3-C7环烷基(Cycl.)；式(I)化合物的药学可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸 为例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、富马酸、乳 酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺 酸和水杨酸。优选本发明化合物的酸加成盐选自盐酸盐或甲磺酸盐。式(I)化合物的药学可接受的盐还包括与无机碱或有机碱形成的盐，所述碱为例 如碱金属或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或酶的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，无环或环 状胺类，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶等。式(I)的优选化合物是这样的化合物，其中Rl是式A、B或C的邻位取代的芳基 其中R' 4是卤原子、硝基、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯基、 炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧 基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基 氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基 氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨 基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂 环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰 基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯或烷基膦酸酯；R" 4和1 " ‘ 4独立地是氢或上述R' 4 的含义之一。式(I)的其他优选化合物是这样的化合物，其中Rl是式D的杂环基或C5-C7环烷 基
权利要求
1.式(I)的化合物及其药学可接受的盐
2.权利要求1的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于Rl是式A、B或C的 邻位取代的芳基
3.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ia)
4.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ia')
5.权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于Rl是式D的杂环基或C5-C7环烷基
6.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ib)其中Z是碳或氮原子，η是1或2 ;R'工如权利要求5所定义；且 R' 2和1 ' 3独立地是氢原子或C1-C2烷基； R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基； R3是任选取代的芳基；R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的芳基原子之一一起环化形成稠合 C4-C7环状基团，且R5和R6如权利要求1所定义；或 其药学可接受的盐。
7.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ib')
8.式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其为如下所列的化合物之一1)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({4- [ (1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]_2_ (三 氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；2)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(l-甲基哌啶_4_基)氨基甲酰基]苯 基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；3)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-114-(4-甲基哌嗪基)_2_(三氟甲氧基)苯 基]氨基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；4)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_ 二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；5)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- {[2-甲氧基-4- (4-甲基哌嗪基)苯基]氨基} -1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；6)8- [ (4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；7)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}_2_甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；8)N42，6-二乙基苯基)-8-({444_(二甲氨基)哌啶-1-基]_2_甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；9)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基_1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯 基]氨基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；10)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯；11)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸；12)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- [ {[2- ( 二甲氨基)乙基](甲基)氨基} -2-甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；13)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；14)N42，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}_2_甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；15)1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨 基)-N-苯基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；16)N-(2-乙基苯基)-1-甲基-8-( {4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]_2_(三氟 甲氧基)苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；17)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2_甲氧基-4-硝基苯基)氨基]甲基-4，5-二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；18)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-K2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-18) 1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；19)N-(2，6-二乙基苯基)-8-K4-U4-(二甲氨基)哌啶基]羰基}_2_甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；20)N- O，6- 二乙基苯基)-8- [ (2-甲氧基-4- {[ (2S) -2-(批咯烷-1-基甲基)吡咯 烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰 胺；21)N- (2，6- 二乙基苯基)-8-[ (2-甲氧基-4- {[ (2R) -2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯 烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰 胺；22)N-(2-乙基苯基)-8-{[2_甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}_1_甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；23)N-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；24)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1_甲基-N-(5，6，7，8-四氢 萘-1-基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；25)3-(2,3-二氢-IH-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-胺；26)N- (2,6- 二甲基苯基)-8- {[2-甲氧基-4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} 甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；27)N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2_甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；28)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲氧基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；29)N-1，3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基_4_(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基} -1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；30)N42-氯-6-甲基苯基)-8-{[2_甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；31)N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基] 氨基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；32)N42，6-二乙基苯基)-8-({4-[(2_羟基乙基)氨基甲酰基]_2_甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；33)8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；34)8- {[2-氰基-4- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷基)苯基]氨基} -N- (2，6- 二乙 基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；35)8-[(2_氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；36)8- [ (4-溴-2-氰基苯基)氨基]-N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；37)8-[(2_溴苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；38)N42，6-二乙基苯基)-8-[(2_甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑 并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；39)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- ({2-甲氧基-4-[ (3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷基) 羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；40)N- 0，6- 二乙基苯基)-8- {[2-甲氧基-4- (3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷基)苯 基]氨基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；41)N-O，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]氨基}_1， 5，5-三甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；42)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-R4-甲基_1，4-二氮杂环庚烷-1-基) 羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；43)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2_甲氧基-4-R2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；44)8-[ (4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N- 0，6- 二甲基苯基)-1，5，5-三甲基-4，5- 二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；45)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2_碘苯基)氨基]甲基_4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；46)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- ({4-[ (3S) -3- ( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]_2_甲氧基苯 基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；47)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- ({4-[ (3R) -3- ( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯 基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；48)8-[(5_溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；49)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪基)苯基]氨基}_1_甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；50)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- ({4-[4- (2-羟基乙基)哌嗪-I-基]-2-甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；51)N- O，6- 二乙基苯基)-8- [ {[2- ( 二甲氨基)乙基]氨基} -2-甲氧基苯基)氨 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；52)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-K4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；53)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；54)N- (2,6- 二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；55)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1_甲基_4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；56)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- [ (1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；57)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(甲基磺酰基)哌啶_4_基]氨基} _4，5- 二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；58)8-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；59)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；60)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({1- [ (1-甲基哌啶_4_基)羰基]哌啶_4_基} 氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；61)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({1- [ (4-甲基哌嗪+基)羰基]哌啶_4_基} 氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；62)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基} _4，5- 二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；63)8-[(1_丙烯酰基哌啶-4-基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_ 二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；64)8- [ (1-苄基哌啶-4-基)氨基]-N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；65)8-({1-[(3_氯丙基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；66)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(Ν-甲基-β-丙氨酰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；67)N42，6-二乙基苯基)-8-{[l-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶_4_基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；68)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- [ (1-乙基哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；69)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- [ (1- {[3-(甲氨基)丙基]磺酰基}哌啶-4-基) 氨基]-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；70)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4_甲基哌嗪基)乙基]磺酰基} 哌啶-4-基)氨基]-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；71)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶_4_基)氨 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；72)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-Κ2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；73)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-Κ2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；74)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-Κ2-吡咯烷-1-基乙基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；75)8-({1-[(2_氨基乙基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；76)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；77)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；78)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；79)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(l-甲基哌啶_4_基)氨基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；80)8-({1-[(3_氯甲基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；81)8-[(4_氨基-2-甲氧基苯基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；82)N- 0，6- 二乙基苯基)-8- [ (2-甲氧基-4- {[ (1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；83)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸；84)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- [ (4- {( 二甲氨基)哌啶基]羰基} _2_甲基苯基) 氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；85)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- [ (4- {[2- (二甲氨基)乙基]氨基甲酰基} _2_甲基苯基) 氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；86)N42，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)丁酰基]氨基}_2_甲氧基苯基) 氨基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐；87)8-[ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-N- (2,6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；88)8-{[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；89)N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8-[ O-甲基-4- {[ (2R) -2-(吡咯烷-1-基甲基) 吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]_4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；90)8-[(2-氯-4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}苯基)氨基]-N-(2，6-二乙 基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-( {2-甲基-4-K4-甲基_1，4-二氮杂环庚 烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；92)8-({2_氯-4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；93)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(4_羟基环己基)氨基]_2_甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；94)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]苯基} 氨基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；95)N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({2-甲基-4-[ (4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；96)8- {[4-(1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基氨基)-2-甲氧基苯基]氨基} -N- (2，6- 二 乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；97)8-{14-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨 基}-N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉_3_甲酰胺；98)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}_1_甲基-4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；99)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-K4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；100)4-({3-[(2，6_二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉_8_基}氨基)_3，3- 二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；101)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(3，3_二甲基-1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌 啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；102)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({1- [ (2，2，2-三氟乙基)磺酰基]哌啶-4-基} 氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；103)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶_4_基}氨 基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；104)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡唑-4-基磺酰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；105)N- 0，6- 二乙基苯基)-8- {[1- (1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基} -1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；106)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(4-甲基 _3，4_ 二氢-2Η_1，4_ 苯并喊 嗪-7-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰 胺；107)N- 0，6-二乙基苯基)-8- {[1- (二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]氨基} -1-甲基_4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；108)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(l-甲基-IH-咪唑-4-基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；109)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；110)8-[(1-114-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基 苯基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；111)8-({1-[(4_氨基苯基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；112)N- O，6- 二乙基苯基)-8- ({1- [ (2-羟基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；113)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2_甲氧基乙基)磺酰基]哌啶_4_基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；114)8-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；115)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基氨基)乙基]磺酰基}哌啶_4_基)氨 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；116)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(5-甲基异噁唑_4_基)羰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；117)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(l-甲基-IH-咪唑-4-基)羰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；118)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基} _4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；119)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡咯-2-基羰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；120)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶_4_基]氨基}_1_甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；121)N- O，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基} _4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；122)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基} -4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；123)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡唑-4-基羰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；124)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(噻吩_3_基羰基)哌啶-4-基]氨基} -4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；125)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基} _4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；126)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡咯-3-基羰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；127)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[反式_4_ ({[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}氨 基)环己基]氨基}-4，5_ 二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；和128)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4_甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基_4，5_二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺。
9.药物组合物，包含作为活性成分的如权利要求1-8任一项所定义的式(I)的化合物 或其药学可接受的盐与可接受的稀释剂或载体。
10.如上述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗 应用。
11.如上述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗 因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病。
12.权利要求11的式(I)的化合物，其特征在于改变的蛋白激酶活性是MPS-1。
13.权利要求11或12的式(I)的化合物，其特征在于因改变的蛋白激酶活性导致和/ 或与之相关的疾病是癌症或细胞增殖疾病。
14.权利要求13的式(I)的化合物，其特征在于所述癌症选自癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮 肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋 巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞 淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常 综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神 经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素 瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤、间 皮瘤、高度非整倍体肿瘤和确实超表达有丝分裂关卡成分如MPSl、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、 BUB3等的肿瘤。
15.权利要求13的式(I)的化合物，其特征在于细胞增殖疾病选自良性前列腺增生、家 族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、 肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
16.权利要求14或15的式(I)的化合物，其特征在于它与放疗或化疗方案一起与至少 一种细胞生长抑制或细胞毒类药物组合用于治疗疾病。
17.治疗因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的方法，包括对有此需要 的哺乳动物给予有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
18.权利要求17的方法，其中有此需要的哺乳动物是人。
19.如权利要求1所定义的式(I)的化合物在制备用于治疗因改变的蛋白激酶活性导 致和/或与之相关的疾病的药物中的应用。
20.抑制蛋白激酶活性的方法，包括使所述激酶接触有效量的如权利要求1所定义的 式⑴的化合物。
全文摘要
本发明涉及吡唑并-喹唑啉类，其特征在于8位上的邻位取代的芳基氨基、杂环基氨基-或C3-C7环烷基氨基残基和3位上的芳基、杂环基或C3-C7环烷基作为分子骨架3位上的甲酰胺取代基。本发明的化合物调节蛋白激酶活性且由此用于治疗失调的蛋白激酶活性、特别是MPS1/TTK导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102076689SQ200980123813
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月26日
发明者H·波斯特里, M·卡尔达莱利, M·安吉奥利尼, M·希尔瓦戈尼, M·萨尔萨, R·考洛姆伯, S·努沃罗尼, T·迪辛格里尼 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司
吡唑并-喹唑啉类本发明涉及一些取代的吡唑并-喹唑啉化合物，它们调节蛋白激酶活性。本发明 的化合物由此用于治疗因失调的蛋白激酶活性导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的 制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的 方法。有丝分裂抑制剂在癌症疗法中的应用是被广泛接受的用于治疗广泛人体癌症的 临床策略。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)和长春花生物碱类(长春新碱和长春碱)通过 使微管稳定或使其失稳而在细胞经有丝分裂进展中产生灾难性的后果而起作用。它们是 用于几种肿瘤类型的第一线疗法和顺钼顽固性卵巢、乳腺、肺、膀胱和食管癌的第二线疗法 (紫杉烷类)。然而，由于微管在例如细胞运动、吞噬作用和轴突输送.这样过程中的作用， 所以使用这些活性剂频繁观察到一些毒性例如周围神经病，且由此以有丝分裂为靶标的癌 症疗法一般适用于广泛肿瘤类型。几种蛋白激酶在细胞周期编配，且其中的一些已经在肿 瘤环境包括Cdk-2和Aurora-A中经历了射靶疗法。有丝分裂的精确度具有首要的重要性 并且几个“关卡”存在于正常细胞中以维持细胞周期过程中的染色体完整性。纺锤体装配关卡(SAC)是细胞分裂过程中染色体分裂适当成两个子细胞特别需 要的。它确保排列在中期板上的姊妹染色单体不会在全部重复染色体与有丝分裂纺锤体两 极连接之前分离(综述在 Musacchio A.和 Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol,May ；8 (5) 379-93,2007 中)。甚至单一未排列的染色体足以引起SAC信号，这是紧密调节的途径，其最终导致 后期促进复合物/周期小体(APC/C)-介导的两种关键有丝分裂成分多遍在化和降解抑制 细胞周期蛋白Bl和kcurin。Securin是使姊妹染色单体分离和后期转变特别需要的，而姊 妹染色单体Bl使促进主有丝分裂紧密⑶Kl的有丝分裂出口失活(综述在Musacchio A.和 Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol, May ；8 (5) :379_93，2007 中)。一大组蛋白质已经被鉴定为在SAC功能中起作用人MPSl (单极纺锤体1)激酶 (也称作TTK)具有一定的主要作用。MPSl是从酵母到哺乳动物高度保守的双酪氨酸和丝 氨酸-苏氨酸激。人体基因组恰好编码一种MPSl基因家族成员，它与其他蛋白激酶不具有 高度序列相似性。MPSl是聚磷酸化时得到增量调节和活化的细胞周期调节酶(Stucke VM等人，Embo J. 21 (7) :1723,002)。在啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，MPSl控制纺锤体极体复制 (ffiney M.等人，J. Cell Biol 114 :745，1991)、纺锤体装配(Jones, Μ. H.等人，Curr. Bi ο 1. 15 :160,2005)和纺锤体装配关卡(Weiss 和 Winey，J. Cell. Biol 132:111,1996)。而在 高级真核生物中，MPSl激酶活性主要涉及SAC调节和功能(JelIuma, N.等人，Cell 132 233，2008)。RNA干扰实验显示MPSl不存在，SAC功能受损有丝分裂期限减少和在无中期板排 列的情况下细胞分裂细胞快速分裂，最终导致异常非整倍体化、有丝分裂突变和不再与细 胞存活相容(Jelluma N.等人，Cell 132 :233,2008 ；Tighe A.等人，J Cell Biol 2008 ；JellumaN.等人，Plos ONE 3(6) :e2415, 2008) 0此外，为了支持这些结果，描述了小分子 ATP-竞争剂MPSl抑制剂，且尽管其选择性尚不清楚，但是显示能够使SAC功能失活、使诺考 达唑失活和泰素介导的有丝分裂阻止和促进主要在致癌细胞系中的细胞死亡(Schmidt等 A, EMBORep, 6 (9) :866,2005) 尽管大部分肿瘤是非整倍体，但是始终未确定MPSl在癌中突变，而确定在大量不 同来源的肿瘤中增量调节，如膀胱、还原成形术的甲状腺、乳腺和前列腺癌auan B.等人， Clin Cancer Res, 12 (4) :1121，2006)，此外，确定了在CIN和非整倍体肿瘤中超表达的前 25种基因的符号，它们预测乳腺和肺癌、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、间皮瘤和淋巴瘤的临床 结果(Carter SL等人，Nat Genet. 38(9) :1043,2006)。最终，在转移瘤状高度升高并且确 定在P 53突变的乳腺癌中超表达(Bertheau P.等人，Plos Med 4(3) :e90，2007)。还确定其他SAC成分如MAD2、BUBRl或BUBl在不同肿瘤中得到增量调节 (deCarcer G.等人，Curr Med Chem 14(9) :969，2007)，这些事实共同显示SAC功能可能是 保持能够分离的肿瘤高度非整倍性细胞所需和必需的，且可以预见SAC抑制剂的肿瘤选择 性用于高度非整倍体肿瘤如结肠、肺和乳腺癌(Kops G.J.等人，Nat. Rev Cancer, 5 :773, 2005)。最终，已经证实整块的非整倍性诱导和SAC失调减少了肿瘤倾向性小鼠的肿瘤形 成，从而支持了 SAC抑制可以赋予肿瘤生长抑制的推定(Weaver等人，Cancer Cell 11(1) 25，2007)。因此，由于这些原因，MPSl功能的药理学减毒可以在治疗几种不同癌症中具有 治疗有益性。以Pfizer Inc的名义的WO 96/40042中公开了用于治疗增殖性疾病的稠合二环 嘧啶衍生物。以 Celltech Therapeutics Ltd 名义的 WO 98/589 和 W098/28281 中还公开了 作为蛋白激酶抑制剂的稠合的多环嘧啶衍生物。分别以Pharmacia Italia S. P. Α.和 Pharmacia Corp.名义的 W003/070236 和 WO 03/070706中公开了本领域中已知的作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环吡唑化合物。WO 04/104007和WO 2008074788以其申请人的名义还公开了具有激酶抑制活性 的吡唑并-喹唑啉衍生物。所述和其中请求保护的具体化合物中无一是本发明的主题。尽管存在这些研发，但是仍然存在对用于所述疾病的有效活性剂的需求。本发明人目前发现下述式(I)的化合物是激酶抑制剂且由此作为抗肿瘤药用于 治疗，且它们无毒性和副作用，而这些毒性和副作用是上述与目前可得到的抗肿瘤药相关 的缺陷。因此，本发明的第一个目的在于提供式(I)的吡唑并-喹唑啉化合物 其中
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Rl是邻位取代的芳基或杂环基或C3-C7环烷基；R2是氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或杂环 基；R3是芳基、杂环基或C3-C7环烷基；R4是氢原子、羟基或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的基团原子之一一起环化 形成稠合C4-C7环状基团；R5和R6 各自独立地是氢原子、(^-(；烷基或任选与所键合的碳原子一起环化形成 C3-C7环烷基；其中基团邻位取代的芳基、芳基、杂环基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基、C1-C6烷基、 C2-C6烯基和C2-C6炔基可以任选(进一步)被取代；条件是不包括如下化合物IH-吡唑并W，3_h]喹唑啉-3-甲酰胺，N-环丙基-4，5-二氢-1-甲基-8-[(I-甲 基-4-哌啶基)氨基]；和IH-吡唑并W，3_h]喹唑啉-3-甲酰胺，N-环己基-8-(环戊基氨基)-4，5-二 氢-N-羟基-1-甲基；及其药学可接受的盐。本发明还提供了合成式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物和异构体、互变 体、水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体、N-氧化物的方法，其中通过由标准 合成转化组成的方法制备。本发明还提供了治疗因失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的方法， 所述蛋白激酶是hMPSl (TTK)、PLK家族成员、不同同种型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、 STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora2、Bub-1、Chkl、Chk 2、HER 2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、 PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI 3K、weel 激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK_2、IKK_2、Cdc 7、Nek、 Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，该方法包含对有此需要的哺乳动物给予有效量的如上述所定 义的式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物。该方法特别用于治疗因失调的人MPSl导致和/或与之相关的疾病。本发明的优选方法是治疗因失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病，所 述疾病选自癌症、细胞增殖疾病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。本发明的另一个优选方法是治疗具体类型的癌症，包括、但不限于癌，例如膀胱、 乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺 和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性 成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛 细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生 异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外 周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括 黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤(Keratoxanthoma)、甲状腺 毛囊癌和卡波西肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤和确实超表达有丝分裂关卡成分如MPS1、 MAD2、MAD1、BUB1、BUBRl、BUB3 等的肿瘤。本发明的另一个优选方法是治疗特异性细胞增殖疾病，例如良性前列腺增生、家 族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。此外，本发明的方法还提供了肿瘤血管发生和转移抑制以及治疗器官移植排斥和 宿主抗移植物疾病。本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学可接受 的盐和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物与已知的抗癌疗法(例如放 疗或化疗方案)的组合，所述的例如放疗或化疗方案结合了细胞生长抑制剂或细胞毒类药 物、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂、环加氧酶抑制 剂(例如C0X-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑 制剂、抗-生长因子受体活性剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管发生剂(例如血管生成 抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdks 抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。除非另有指定，否则当涉及式(I)化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的 任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体 药物、载体、N-氧化物和药学可接受的盐。换句话说，如果易于从如本文所定义的式(I)化合物得到，则所述化合物的异构 体、互变体、水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体和N-氧化物也是本发明的 目的。式(I)化合物的代谢物是式(I)这种相同化合物例如在对有此需要的哺乳动物给 药后在体内转化成的任意化合物。典型地，在给予式(I)化合物后，这种相同衍生物可以被 转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于排泄，但这并不 代表限制性实例。因此，根据由此出现的代谢途径的不同，任意的这些羟基化衍生物可以被 视为式(I)化合物的代谢物。前体药物是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。N-氧化物是式(I)的化合物，其中氮和氧通过配价键键合。如果异构体中心的产生立体的中心或另一种形式异构中心存在于本发明化合物 中，则指定所有形式的这种异构体，包括对映体和非对映异构体被本文所涵盖。包含立体来 源中心的化合物可以作为外消旋混合物，富含对映体的混合物使用，或可以使用众所周知 的技术分离外消旋混合物并且可以单独使用各对映体。就化合物具有不饱和碳-碳双键的 情况而言，顺式(Z)和反式(E)异构体属于本发明的范围。就化合物可以以互变体形式(例如酮-烯醇互变体)存在而言，互变体形式各自 被构思为包括在本发明范围内，无论是以平衡形式还是主要以一种形式存在。在本发明的描述中，除非另有指定，否则我们将表示Rl含义之一的术语“邻位取 代的芳基”指定为如下所定义的与-NH-部分键合的任意芳基，所述芳基始终在邻位(即在 与键合-NH-部分的环原子相邻的环原子上)被取代，并且还任选在其他未取代位置上被取 代。我们将所谓术语“芳基”指定为包含1-2个通过单键彼此稠合或连接的环部分的 芳族碳环或杂芳基，其中至少一个环是芳族的；如果存在任意芳族杂芳基环，则任意芳族杂 芳基环(也称作芳族杂环基)包含5-6元环，其包含1-3个选自N、0或S的杂原子。本发
16明的芳基的实例是，例如苯基、联苯基、α-或萘基、二氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋 喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、喊唑基、异喊唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹喔啉 基、苯并间二氧杂环戊烯基、茚满基、茚基、三唑基等。我们将所谓术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)意指为3-7元饱和或部分不饱 和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如氮、氧和硫)替代。杂环基的非限制性实例 是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、 四氢呋喃、1，3- 二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。除非另有指定，否则我们将所谓术语“(3_(7环烷基”(由此可理解C4-C7环烷基)意 指为3-7元全碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环 烷基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、 环庚二烯，但不限于此。我们将所谓术语“直链或支链C1-C6烷基”(由此可理解C1-C4烷基)意指为例如 甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正-戊基、正-己基等的 任意基团。我们将所谓术语“直链或支链C2-C6烯基”意指为例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、 异丙烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等的任意基团。我们将所谓术语“直链或支链C2-C6炔基”意指为例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔 基等的任意基团。根据本发明且除非另有指定，否则任意上述的Rl、R2、R3、R4、R5和R6基团可以 任选在其任意未取代位置上被一个或多个基团(例如1至6个基团)取代，所述基团独立 地选自卤原子、硝基、氧代基团(=0)、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯 基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基 氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨 基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷 基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基 氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨 基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂 环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰 基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯和烷基膦酸酯。依次地，在任何适合的情况下，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举 出的基团取代。在这方面，我们将术语卤原子意指为氟、氯、溴或碘原子。我们将术语氰基意指-CN残基。我们将所谓术语硝基意指-NO2基团。我们将所谓术语烯基或炔基意指任意上述直链或支链C2-C6烷基，其还带有双键 或三键。本发明烯基或炔基的非限制性实例是，例如乙烯基、烯丙基、ι-丙烯基、异丙烯基、 1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
我们将所谓术语多氟代烷基或烷氧基意指任意上述直链或支链C1-C6烷基或烷氧 基，其被一个以上氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3_六氟丙基、三氟甲氧
基等ο我们将所谓术语烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基及其衍生物意指任意上述C1-C6烷 基、芳基或杂环基，其通过氧原子(-0-)与分子的其余部分连接。从所有上述描述中，本领域技术人员清楚的是名称是复合名称的任意基团，例如 芳氨基必然被指定通常解释为它所衍生自的部分，例如所谓氨基进一步被芳基取代，其中 芳基如上述所定义。同样，任意的术语，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、 杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等，包括这样的基团，其中烷基、烷氧基、芳 基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上述所定义。当R4与R3表示的环状基团的原子之一一起结合时，它们形成4_7元环状基团，例 如其中χ是2-4的整数，R3是苯基(芳基)、杂环基(Het)或C3-C7环烷基(Cycl.)；式(I)化合物的药学可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸 为例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、富马酸、乳 酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺 酸和水杨酸。优选本发明化合物的酸加成盐选自盐酸盐或甲磺酸盐。式(I)化合物的药学可接受的盐还包括与无机碱或有机碱形成的盐，所述碱为例 如碱金属或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或酶的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，无环或环 状胺类，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶等。式(I)的优选化合物是这样的化合物，其中Rl是式A、B或C的邻位取代的芳基 其中R' 4是卤原子、硝基、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯基、 炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧 基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基 氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基 氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨 基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂 环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰 基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯或烷基膦酸酯；R" 4和1 " ‘ 4独立地是氢或上述R' 4 的含义之一。式(I)的其他优选化合物是这样的化合物，其中Rl是式D的杂环基或C5-C7环烷 基
权利要求
1.式(I)的化合物及其药学可接受的盐
2.权利要求1的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于Rl是式A、B或C的 邻位取代的芳基
3.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ia)
4.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ia')
5.权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于Rl是式D的杂环基或C5-C7环烷基
6.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ib)其中Z是碳或氮原子，η是1或2 ;R'工如权利要求5所定义；且 R' 2和1 ' 3独立地是氢原子或C1-C2烷基； R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基； R3是任选取代的芳基；R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的芳基原子之一一起环化形成稠合 C4-C7环状基团，且R5和R6如权利要求1所定义；或 其药学可接受的盐。
7.权利要求1的式⑴的化合物，具有式(Ib')
8.式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其为如下所列的化合物之一1)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({4- [ (1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]_2_ (三 氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；2)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(l-甲基哌啶_4_基)氨基甲酰基]苯 基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；3)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-114-(4-甲基哌嗪基)_2_(三氟甲氧基)苯 基]氨基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；4)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_ 二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；5)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- {[2-甲氧基-4- (4-甲基哌嗪基)苯基]氨基} -1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；6)8- [ (4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；7)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}_2_甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；8)N42，6-二乙基苯基)-8-({444_(二甲氨基)哌啶-1-基]_2_甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；9)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基_1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯 基]氨基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；10)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯；11)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸；12)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- [ {[2- ( 二甲氨基)乙基](甲基)氨基} -2-甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；13)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；14)N42，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}_2_甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；15)1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨 基)-N-苯基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；16)N-(2-乙基苯基)-1-甲基-8-( {4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]_2_(三氟 甲氧基)苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；17)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2_甲氧基-4-硝基苯基)氨基]甲基-4，5-二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；18)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-K2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-18) 1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；19)N-(2，6-二乙基苯基)-8-K4-U4-(二甲氨基)哌啶基]羰基}_2_甲氧基苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；20)N- O，6- 二乙基苯基)-8- [ (2-甲氧基-4- {[ (2S) -2-(批咯烷-1-基甲基)吡咯 烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰 胺；21)N- (2，6- 二乙基苯基)-8-[ (2-甲氧基-4- {[ (2R) -2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯 烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰 胺；22)N-(2-乙基苯基)-8-{[2_甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}_1_甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；23)N-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；24)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1_甲基-N-(5，6，7，8-四氢 萘-1-基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；25)3-(2,3-二氢-IH-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-胺；26)N- (2,6- 二甲基苯基)-8- {[2-甲氧基-4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} 甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；27)N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2_甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；28)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲氧基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；29)N-1，3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基_4_(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基} -1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；30)N42-氯-6-甲基苯基)-8-{[2_甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；31)N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基] 氨基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；32)N42，6-二乙基苯基)-8-({4-[(2_羟基乙基)氨基甲酰基]_2_甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；33)8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；34)8- {[2-氰基-4- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷基)苯基]氨基} -N- (2，6- 二乙 基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；35)8-[(2_氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；36)8- [ (4-溴-2-氰基苯基)氨基]-N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；37)8-[(2_溴苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；38)N42，6-二乙基苯基)-8-[(2_甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑 并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；39)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- ({2-甲氧基-4-[ (3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷基) 羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；40)N- 0，6- 二乙基苯基)-8- {[2-甲氧基-4- (3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷基)苯 基]氨基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；41)N-O，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]氨基}_1， 5，5-三甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；42)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-R4-甲基_1，4-二氮杂环庚烷-1-基) 羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；43)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2_甲氧基-4-R2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；44)8-[ (4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N- 0，6- 二甲基苯基)-1，5，5-三甲基-4，5- 二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；45)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2_碘苯基)氨基]甲基_4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；46)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- ({4-[ (3S) -3- ( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]_2_甲氧基苯 基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；47)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- ({4-[ (3R) -3- ( 二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯 基}氨基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；48)8-[(5_溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；49)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪基)苯基]氨基}_1_甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；50)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- ({4-[4- (2-羟基乙基)哌嗪-I-基]-2-甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；51)N- O，6- 二乙基苯基)-8- [ {[2- ( 二甲氨基)乙基]氨基} -2-甲氧基苯基)氨 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；52)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-K4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；53)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；54)N- (2,6- 二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；55)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1_甲基_4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；56)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- [ (1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；57)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(甲基磺酰基)哌啶_4_基]氨基} _4，5- 二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；58)8-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；59)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；60)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({1- [ (1-甲基哌啶_4_基)羰基]哌啶_4_基} 氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；61)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({1- [ (4-甲基哌嗪+基)羰基]哌啶_4_基} 氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；62)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基} _4，5- 二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；63)8-[(1_丙烯酰基哌啶-4-基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基_4，5_ 二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；64)8- [ (1-苄基哌啶-4-基)氨基]-N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；65)8-({1-[(3_氯丙基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；66)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(Ν-甲基-β-丙氨酰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；67)N42，6-二乙基苯基)-8-{[l-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶_4_基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；68)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- [ (1-乙基哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；69)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- [ (1- {[3-(甲氨基)丙基]磺酰基}哌啶-4-基) 氨基]-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；70)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4_甲基哌嗪基)乙基]磺酰基} 哌啶-4-基)氨基]-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；71)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶_4_基)氨 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；72)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-Κ2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；73)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-Κ2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；74)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-Κ2-吡咯烷-1-基乙基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；75)8-({1-[(2_氨基乙基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；76)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；77)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]氨 基}-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；78)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；79)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(l-甲基哌啶_4_基)氨基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；80)8-({1-[(3_氯甲基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；81)8-[(4_氨基-2-甲氧基苯基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二 氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；82)N- 0，6- 二乙基苯基)-8- [ (2-甲氧基-4- {[ (1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}苯 基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；83)4- ({3- [ (2，6- 二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h] 喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸；84)N- (2,6- 二乙基苯基)-8- [ (4- {( 二甲氨基)哌啶基]羰基} _2_甲基苯基) 氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；85)N- (2，6- 二乙基苯基)-8- [ (4- {[2- (二甲氨基)乙基]氨基甲酰基} _2_甲基苯基) 氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；86)N42，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)丁酰基]氨基}_2_甲氧基苯基) 氨基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐；87)8-[ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-N- (2,6- 二乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡 唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；88)8-{[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；89)N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8-[ O-甲基-4- {[ (2R) -2-(吡咯烷-1-基甲基) 吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]_4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；90)8-[(2-氯-4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}苯基)氨基]-N-(2，6-二乙 基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-( {2-甲基-4-K4-甲基_1，4-二氮杂环庚 烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；92)8-({2_氯-4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；93)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(4_羟基环己基)氨基]_2_甲氧基苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；94)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]苯基} 氨基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；95)N- 0，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({2-甲基-4-[ (4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；96)8- {[4-(1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基氨基)-2-甲氧基苯基]氨基} -N- (2，6- 二 乙基苯基)-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；97)8-{14-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨 基}-N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉_3_甲酰胺；98)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}_1_甲基-4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；99)N-O，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-K4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；100)4-({3-[(2，6_二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4， 3-h]喹唑啉_8_基}氨基)_3，3- 二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；101)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(3，3_二甲基-1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌 啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；102)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- ({1- [ (2，2，2-三氟乙基)磺酰基]哌啶-4-基} 氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；103)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶_4_基}氨 基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；104)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡唑-4-基磺酰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；105)N- 0，6- 二乙基苯基)-8- {[1- (1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基} -1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；106)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(4-甲基 _3，4_ 二氢-2Η_1，4_ 苯并喊 嗪-7-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰 胺；107)N- 0，6-二乙基苯基)-8- {[1- (二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]氨基} -1-甲基_4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；108)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(l-甲基-IH-咪唑-4-基)磺酰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；109)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；110)8-[(1-114-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基 苯基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；111)8-({1-[(4_氨基苯基)磺酰基]哌啶_4_基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；112)N- O，6- 二乙基苯基)-8- ({1- [ (2-羟基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；113)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2_甲氧基乙基)磺酰基]哌啶_4_基}氨 基)-1-甲基_4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；114)8-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；115)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基氨基)乙基]磺酰基}哌啶_4_基)氨 基]-1-甲基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；116)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(5-甲基异噁唑_4_基)羰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；117)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({l-[(l-甲基-IH-咪唑-4-基)羰基]哌 啶-4-基}氨基)-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；118)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基} _4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；119)N42，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡咯-2-基羰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；120)N-O，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶_4_基]氨基}_1_甲 基-4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；121)N- O，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基} _4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；122)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基} -4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；123)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡唑-4-基羰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；124)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(噻吩_3_基羰基)哌啶-4-基]氨基} -4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；125)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基} _4， 5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；126)N-O，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1Η-吡咯-3-基羰基)哌啶_4_基]氨 基} -4，5- 二氢-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；127)N- (2，6- 二乙基苯基)-1-甲基-8- {[反式_4_ ({[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}氨 基)环己基]氨基}-4，5_ 二氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；和128)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4_甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基_4，5_二 氢-IH-吡唑并W，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺。
9.药物组合物，包含作为活性成分的如权利要求1-8任一项所定义的式(I)的化合物 或其药学可接受的盐与可接受的稀释剂或载体。
10.如上述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗 应用。
11.如上述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗 因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病。
12.权利要求11的式(I)的化合物，其特征在于改变的蛋白激酶活性是MPS-1。
13.权利要求11或12的式(I)的化合物，其特征在于因改变的蛋白激酶活性导致和/ 或与之相关的疾病是癌症或细胞增殖疾病。
14.权利要求13的式(I)的化合物，其特征在于所述癌症选自癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮 肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋 巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞 淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常 综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神 经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素 瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤、间 皮瘤、高度非整倍体肿瘤和确实超表达有丝分裂关卡成分如MPSl、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、 BUB3等的肿瘤。
15.权利要求13的式(I)的化合物，其特征在于细胞增殖疾病选自良性前列腺增生、家 族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、 肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
16.权利要求14或15的式(I)的化合物，其特征在于它与放疗或化疗方案一起与至少 一种细胞生长抑制或细胞毒类药物组合用于治疗疾病。
17.治疗因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的方法，包括对有此需要 的哺乳动物给予有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
18.权利要求17的方法，其中有此需要的哺乳动物是人。
19.如权利要求1所定义的式(I)的化合物在制备用于治疗因改变的蛋白激酶活性导 致和/或与之相关的疾病的药物中的应用。
20.抑制蛋白激酶活性的方法，包括使所述激酶接触有效量的如权利要求1所定义的 式⑴的化合物。
全文摘要
本发明涉及吡唑并-喹唑啉类，其特征在于8位上的邻位取代的芳基氨基、杂环基氨基-或C3-C7环烷基氨基残基和3位上的芳基、杂环基或C3-C7环烷基作为分子骨架3位上的甲酰胺取代基。本发明的化合物调节蛋白激酶活性且由此用于治疗失调的蛋白激酶活性、特别是MPS1/TTK导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102076689SQ200980123813
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月26日
发明者H·波斯特里, M·卡尔达莱利, M·安吉奥利尼, M·希尔瓦戈尼, M·萨尔萨, R·考洛姆伯, S·努沃罗尼, T·迪辛格里尼 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司
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