具有可控的药物释放速率的前药和药物-大分子轭合物的制作方法
专利名称：具有可控的药物释放速率的前药和药物-大分子轭合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及设计用于在递送药物中进行药物代谢动力学控制的化合物。特别地， 本发明涉及具有期望的药物释放速率的前药和药物-大分子轭合物。
背景技术：
很多药物都具有不利的药物代谢动力学参数，这限制了它们的有效性。这些药物 通过代谢或排泄从生理隔室中迅速清除导致持续时间缩短并减少了对靶点的暴露。例如， 基于肽和蛋白质的治疗可能性很多，但是由于代谢不稳定性和肾清除，基于肽和蛋白质的 药物通常都会发生快速的全身清除。类似地，核酸例如反义DNA和小的干扰RNAs (siRNAs) 具有很大的治疗可能性，但是也会具有代谢不稳定性和细胞不可穿透性。最后，很多小有机 分子也会具有快速清除，这限制了它们的治疗有效性。因此非常需要在体循环和/或生理隔室中延长半衰期并改善小分子，基于肽、蛋 白质和核酸的治疗剂的利用率和细胞摄取的方法，以在疾病的治疗中提供改善的基于药物 和基因的治疗。一种增加药物生理半衰期的方法是通过将它们与大分子相连来增加它们的流体 大小(hydrodynamic size)。大分子例如高分子量蛋白质、抗体、聚合物、聚(乙二醇)(PEG) 从体循环中的清除可以是极其缓慢的。mw > 5000的PEG的代谢是不显著的，mw 50kDa 的PEG的肾小球过滤和胆汁排泄均几乎无效。例如，已经报道了数种PEG-超氧化物歧化 酶(PEG-SOD)轭合物在大鼠或小鼠中的血浆半衰期从使用分子量1900的PEG的轭合物为 1. 5小时，至使用分子量72，000的PEG的轭合物为36小时不等，而未轭合的SOD的半衰期 为 0. 08 小时。参见 Veronese, "Peptide 禾口 protein PEGylation :a review of problems and solutions, '^Biomaterials (2001) 22 :405_417。同样，单克隆抗体和血清白蛋白在全身 和其他生理隔室中具有非常长的停留时间，极大地延长了与大分子轭合的药物的全身/隔 室半衰期，这主要取决于轭合物的分子量。对于基于肽和蛋白质的药物，与聚合物残基例如PEG共价连接(称作“PEG化”) 已经有效地改善了药物代谢动力学参数，也可以使药物避开代谢和免疫系统，导致免疫 原性降低。PEG化已经产生了这样的修饰性药物，例如用于X-染色体性中毒合并免疫原 性综合征(X-linked severe combined immunogenicity syndrome)的 PEG-牛腺苷脱 氨酶(ADAGEN ，Enzon)、用于治疗丙型肝炎的PEG-α干扰素(PEGASYS , Hoffman-LaRoche ；PEG- Introil , khering-Plough/Enzon)、用于治疗急性成淋巴细胞 性白血病的PEG-L-天冬酰胺酶(Oncaspar ，EnZon)、用于治疗嗜中性白细胞减少症的 PEG-重组人粒细胞集落刺激因子(Neulasta , Amgen)、用于治疗Crohn，s病的PEG-抗肿瘤坏死因子α (Cimzia ，EnZOn)、用于治疗肢端肥大症的PEG-生长激素受体拮抗剂 (Somavert ，Pfizer)和用于类风湿性关节炎的 PEG-抗-TNFFab (CD870，Pfizer)。PEG化也显示出对核酸向细胞递送的改善。例如，美国专利公开2008/0064863披 露了其中一条链与聚(环氧乙烷)单元共价连接的双链核酸，它与多聚阳离子复合，用于核 酸药物向细胞递送。PCT公开W02007/021142披露了共价PEG化的siRNA分子。PEG-抗-VEGF 适体(Macugen ，osi/Pfizer)已经批准用于与年龄有关的黄斑变性的眼内治疗。也已经报道了小分子的PEG化。EZN-2208是SN_38 (伊立替抗的活性代谢产物) 的PEG轭合物，其在临床前肿瘤模型中显示出活性。在该情况下，PEG化改善了小分子药物 的溶解性。已经披露了肽和蛋白质药物与PEG以外的大分子的共价连接。例如，已经报道了 与单克隆抗体的各种肽类药物例如凝血酶敏感素-1拟肽(mimetic peptide)、血管生成 素-2拮抗剂、高血糖素样肽-1 (GLP-I)和exendins的轭合物。但是，肽、蛋白质和小分子与PEG或其他大分子的共价修饰常常导致母体药物的 生物活性有害地丧失。因此，一些近来的研究活动已经聚焦于研发可逆或暂时的PEG化，其 中聚合物链通过可分裂的连接单元轭合到药物上。最终的PEG化的轭合物是具有足够的分 子大小，以具有有利的全身保留。在生理条件下，通过酶或化学作用分裂连接单元会导致药 物或迅速转化为活性药物的前药释放。根据连接单元分裂速率与前药或游离药物的清除速 率的相互关系，可以用这种方法实现活性药物生物活性的充分稳态浓度。已经报道了使用这种方法的成功，例如使用通过赖氨酸残基与PEG可逆轭合的 免疫毒素 SS1P。参见 Filpula 等人，“Releasable PEGylation of Mesothelin Targeted Immunotoxin SSlP Achieves Single Dosage Complete regression of a Human Carcinoma in Mice，”Bioconjugate Chemistry(2007) 18 :773-7840 然而，未修饰的 SSlP 以约沈分钟的半衰期从小鼠血浆中清除，可逆地PEG化将半衰期延长至2. 5-5小时。在肾 上腺素治疗的大鼠中，心房钠尿肽(血浆半衰期为2-5分钟)的可逆PEG化已经显示出对 血压的拖延效果的延长(Nesher 等人，Bioconjugate Chem(2008) 19 =342-348)。可逆PEG化或其他轭合大分子和药物的大多数方法都有潜在的缺点。例如，一些 需要通过血清蛋白酶或酯酶来酶水解，其他则需要还原环境来分裂二硫键，并且大多会释 放“自杀性”前药，所述前药会自发分裂成活性药物和小的、可能有毒性的烷化剂。有利的 是，设计不同类型的可逆PEG化或大分子-药物连接，它们不需要难控制的实体例如酶和氧 化还原环境，也不会受到这些实体和环境的影响。美国专利6，504，005描述了通过pH的β消除部分在生理条件下释放活性药的前 药分子。该方法的一个具体实施方案在W02004/089279中进行了描述。尽管受到范围和实 施例的限制，在美国专利公开2006/0171920中还是描述了该方法它利用了该轭合物暴露 于生理pH下时引发的药物从PEG载体中分裂的自发性一级速率。提供在生理条件下具有 各种可预测和可控的自发性一级释放速率的大分子-药物轭合物的一般策略将为疾病的 治疗提供有价值的治疗工具。
发明内容
本发明提供当施用于需要用该治疗剂治疗的患者时可以控制治疗剂(“药物”)的递送速率的前药和药物-大分子轭合物。本发明的前药和药物-大分子轭合物提供了一种 在延长的时间段递送治疗剂(即使对于从系统中快速清除的治疗剂)的手段，因此延长了 治疗剂的治疗效果。在一个方面，本发明涉及化合物，其是下式的药物-大分子轭合物其中m是1-10的整数；Z是大分子的残基；L'是连接子(linker)的残基；D是药物或前药的残基；X 是 0 或 S ；A是烯基(C2)、芳基或不存在；各R1和R2独立地是CN ；NO2 ；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；或各R1和R2独立地是COR3或SOR3或SO2R3，其中R3是H或任选取代的烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；或OR或NR2,其中各R独立地是H或任选取代的烷基；或各R1和R2独立地是SR4，其中R4是任选取代的烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烯基；或任选取代的炔基；其中R1和R2可以连接形成3-8元环；和其中R1和R2不能都是H;其中R5是H或烷基(Cu)。
Z-L'一C一X一( )
6
典型地，连接子的残基是分子量为14Da_20kDa的二价链，其可以包括不饱和键、 杂原子、环结构、芳香部分和/或杂芳基部分，将Z共价连接到分子的剩余部分。连接子可 以包括肽骨架、假肽(pseudop印tide)骨架、三唑、亚苯基或马来酰亚胺(maleimido)残基 或它们的组合。在一些实施方案中，式(3)中所示的羰基是药物本身产生的。在一些实施 方案中，m是1和/或R5是H。m的值也可以是1_10之间的任意中间整数；因此m可以是 2、5、7或任意之间的整数。在另一个方面，本发明提供具有式O)的前药
/ R1JLR2 \
I 1 (2)
V L其中，m、X、A、R1、R2和R5如上述定义，L是能与大分子结合的连接基团，和D是药物或前药的残基。在一些实施方案中，m是1和/或R5是H。在体内的生理条件下，式C3)和式O)的化合物通过非酶消除以可控速率释放药 物或前药。通过适当选择基团R1和R2，可以调节药物释放的速率。在一些实施方案中，基 团R1和R2之一可以分别独立地被改变插入R1-CH-R2质子的酸性的给电子和/或吸电子取 代基取代，这样可以实现对药物消除速率的巨大灵活性和可控性。在本发明的一些实施方 案中，可以使用在生理条件下具有不同的药物释放速率的式C3)或式O)的化合物的混合 物，以为需要治疗的患者提供特定的(tailored)药物递送特征。本发明也涉及制备式(3)和(2)的化合物以及在它们的形成中作为中间体的化合 物的方法。因此，在另一个方面，本发明涉及下式的化合物
H
A(1)
L--X——H
R5其中AJU1、! 2和R5如上述定义。本发明也提供下式的化合物
权利要求
1.下式的化合物其中m是1-10的整数； Z是大分子的残基； L'是连接子的残基； D是药物或前药的残基； X是0或S ；A是烯基(C2)、芳基或不存在； 各R1和R2独立地是CN ； NO25任选取代的芳基； 任选取代的杂芳基； 任选取代的烯基； 任选取代的炔基；或各R1和R2独立地是COR3或SOR3或SO2R3,其中 R3是H或任选取代的烷基； 任选取代的芳基； 任选取代的杂芳基； 任选取代的烯基； 任选取代的炔基；或OR或NR2,其中各R独立地是H或任选取代的烷基；或各R1和R2独立地是SR4，其中 R4是任选取代的烷基； 任选取代的芳基； 任选取代的杂芳基； 任选取代的烯基；或 任选取代的炔基；其中R1和R2可以连接形成3-8元环；和 其中R1和R2不都是H ； 其中R5是H或烷基D。
2.权利要求1的化合物，其中m是1。
3.权利要求1的化合物，其中R5是H。
4.权利要求1的化合物，其中所述连接子的残基是分子量14Da-20kDa的二价链，其可 以包括不饱和键、杂原子、环结构、芳香部分和/或杂芳基部分，将Z共价连接到分子的剩余 部分。
5.权利要求4的化合物，其中所述连接子是肽或假肽和/或包含三唑和/或亚苯基、和 /或马来酰亚胺的残基。
6.权利要求1的化合物，其中所述大分子是抗体、多糖、白蛋白或合成聚合物。
7.权利要求6的化合物，其中所述合成聚合物是聚乙二醇(PEG)。
8.权利要求1的化合物，其中药物是肽、核酸或小分子。
9.权利要求1的化合物，其中所述R1和R2中的一个是CN。
10.权利要求1的化合物，其中所述R1和R2中的至少一个包含苯基或亚苯基。
11.权利要求1的化合物，其中所述R1和R2中的一个是S&R3且另一个是H、烷基或苯
12.权利要求1的化合物，其中所述A不存在。
13.下式的化合物
14.下式的化合物
15.下式的化合物
16.药物组合物，包含权利要求1-13任一项的化合物。
17.权利要求1-13任一项的化合物，用作药物。
18.式(3)的化合物的制备方法，该方法包括将式O)的化合物与大分子反应。
19.式( 的化合物的制备方法，该方法包括在药物与式(4)的化合物偶合的条件下将 式的化合物与所述药物反应。
20.式( 的化合物的制备方法，该方法包括在药物与式(1)的化合物偶合的条件下将 式(1)的化合物与所述药物反应。
全文摘要
本发明提供允许控制和延长药物体内释放的方法和组合物。化合物是具有可调释放速率的前药，或者显示可调的控制释放速率的药物与大分子的轭合物。
文档编号A61K9/22GK102076331SQ200980123829
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月26日 优先权日2008年6月26日
发明者B·赫恩, D·V·桑迪, G·阿什利 申请人:普罗林科斯有限责任公司
技术领域：
本发明涉及设计用于在递送药物中进行药物代谢动力学控制的化合物。特别地， 本发明涉及具有期望的药物释放速率的前药和药物-大分子轭合物。
背景技术：
很多药物都具有不利的药物代谢动力学参数，这限制了它们的有效性。这些药物 通过代谢或排泄从生理隔室中迅速清除导致持续时间缩短并减少了对靶点的暴露。例如， 基于肽和蛋白质的治疗可能性很多，但是由于代谢不稳定性和肾清除，基于肽和蛋白质的 药物通常都会发生快速的全身清除。类似地，核酸例如反义DNA和小的干扰RNAs (siRNAs) 具有很大的治疗可能性，但是也会具有代谢不稳定性和细胞不可穿透性。最后，很多小有机 分子也会具有快速清除，这限制了它们的治疗有效性。因此非常需要在体循环和/或生理隔室中延长半衰期并改善小分子，基于肽、蛋 白质和核酸的治疗剂的利用率和细胞摄取的方法，以在疾病的治疗中提供改善的基于药物 和基因的治疗。一种增加药物生理半衰期的方法是通过将它们与大分子相连来增加它们的流体 大小(hydrodynamic size)。大分子例如高分子量蛋白质、抗体、聚合物、聚(乙二醇)(PEG) 从体循环中的清除可以是极其缓慢的。mw > 5000的PEG的代谢是不显著的，mw 50kDa 的PEG的肾小球过滤和胆汁排泄均几乎无效。例如，已经报道了数种PEG-超氧化物歧化 酶(PEG-SOD)轭合物在大鼠或小鼠中的血浆半衰期从使用分子量1900的PEG的轭合物为 1. 5小时，至使用分子量72，000的PEG的轭合物为36小时不等，而未轭合的SOD的半衰期 为 0. 08 小时。参见 Veronese, "Peptide 禾口 protein PEGylation :a review of problems and solutions, '^Biomaterials (2001) 22 :405_417。同样，单克隆抗体和血清白蛋白在全身 和其他生理隔室中具有非常长的停留时间，极大地延长了与大分子轭合的药物的全身/隔 室半衰期，这主要取决于轭合物的分子量。对于基于肽和蛋白质的药物，与聚合物残基例如PEG共价连接(称作“PEG化”) 已经有效地改善了药物代谢动力学参数，也可以使药物避开代谢和免疫系统，导致免疫 原性降低。PEG化已经产生了这样的修饰性药物，例如用于X-染色体性中毒合并免疫原 性综合征(X-linked severe combined immunogenicity syndrome)的 PEG-牛腺苷脱 氨酶(ADAGEN ，Enzon)、用于治疗丙型肝炎的PEG-α干扰素(PEGASYS , Hoffman-LaRoche ；PEG- Introil , khering-Plough/Enzon)、用于治疗急性成淋巴细胞 性白血病的PEG-L-天冬酰胺酶(Oncaspar ，EnZon)、用于治疗嗜中性白细胞减少症的 PEG-重组人粒细胞集落刺激因子(Neulasta , Amgen)、用于治疗Crohn，s病的PEG-抗肿瘤坏死因子α (Cimzia ，EnZOn)、用于治疗肢端肥大症的PEG-生长激素受体拮抗剂 (Somavert ，Pfizer)和用于类风湿性关节炎的 PEG-抗-TNFFab (CD870，Pfizer)。PEG化也显示出对核酸向细胞递送的改善。例如，美国专利公开2008/0064863披 露了其中一条链与聚(环氧乙烷)单元共价连接的双链核酸，它与多聚阳离子复合，用于核 酸药物向细胞递送。PCT公开W02007/021142披露了共价PEG化的siRNA分子。PEG-抗-VEGF 适体(Macugen ，osi/Pfizer)已经批准用于与年龄有关的黄斑变性的眼内治疗。也已经报道了小分子的PEG化。EZN-2208是SN_38 (伊立替抗的活性代谢产物) 的PEG轭合物，其在临床前肿瘤模型中显示出活性。在该情况下，PEG化改善了小分子药物 的溶解性。已经披露了肽和蛋白质药物与PEG以外的大分子的共价连接。例如，已经报道了 与单克隆抗体的各种肽类药物例如凝血酶敏感素-1拟肽(mimetic peptide)、血管生成 素-2拮抗剂、高血糖素样肽-1 (GLP-I)和exendins的轭合物。但是，肽、蛋白质和小分子与PEG或其他大分子的共价修饰常常导致母体药物的 生物活性有害地丧失。因此，一些近来的研究活动已经聚焦于研发可逆或暂时的PEG化，其 中聚合物链通过可分裂的连接单元轭合到药物上。最终的PEG化的轭合物是具有足够的分 子大小，以具有有利的全身保留。在生理条件下，通过酶或化学作用分裂连接单元会导致药 物或迅速转化为活性药物的前药释放。根据连接单元分裂速率与前药或游离药物的清除速 率的相互关系，可以用这种方法实现活性药物生物活性的充分稳态浓度。已经报道了使用这种方法的成功，例如使用通过赖氨酸残基与PEG可逆轭合的 免疫毒素 SS1P。参见 Filpula 等人，“Releasable PEGylation of Mesothelin Targeted Immunotoxin SSlP Achieves Single Dosage Complete regression of a Human Carcinoma in Mice，”Bioconjugate Chemistry(2007) 18 :773-7840 然而，未修饰的 SSlP 以约沈分钟的半衰期从小鼠血浆中清除，可逆地PEG化将半衰期延长至2. 5-5小时。在肾 上腺素治疗的大鼠中，心房钠尿肽(血浆半衰期为2-5分钟)的可逆PEG化已经显示出对 血压的拖延效果的延长(Nesher 等人，Bioconjugate Chem(2008) 19 =342-348)。可逆PEG化或其他轭合大分子和药物的大多数方法都有潜在的缺点。例如，一些 需要通过血清蛋白酶或酯酶来酶水解，其他则需要还原环境来分裂二硫键，并且大多会释 放“自杀性”前药，所述前药会自发分裂成活性药物和小的、可能有毒性的烷化剂。有利的 是，设计不同类型的可逆PEG化或大分子-药物连接，它们不需要难控制的实体例如酶和氧 化还原环境，也不会受到这些实体和环境的影响。美国专利6，504，005描述了通过pH的β消除部分在生理条件下释放活性药的前 药分子。该方法的一个具体实施方案在W02004/089279中进行了描述。尽管受到范围和实 施例的限制，在美国专利公开2006/0171920中还是描述了该方法它利用了该轭合物暴露 于生理pH下时引发的药物从PEG载体中分裂的自发性一级速率。提供在生理条件下具有 各种可预测和可控的自发性一级释放速率的大分子-药物轭合物的一般策略将为疾病的 治疗提供有价值的治疗工具。
发明内容
本发明提供当施用于需要用该治疗剂治疗的患者时可以控制治疗剂(“药物”)的递送速率的前药和药物-大分子轭合物。本发明的前药和药物-大分子轭合物提供了一种 在延长的时间段递送治疗剂(即使对于从系统中快速清除的治疗剂)的手段，因此延长了 治疗剂的治疗效果。在一个方面，本发明涉及化合物，其是下式的药物-大分子轭合物其中m是1-10的整数；Z是大分子的残基；L'是连接子(linker)的残基；D是药物或前药的残基；X 是 0 或 S ；A是烯基(C2)、芳基或不存在；各R1和R2独立地是CN ；NO2 ；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；或各R1和R2独立地是COR3或SOR3或SO2R3，其中R3是H或任选取代的烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；或OR或NR2,其中各R独立地是H或任选取代的烷基；或各R1和R2独立地是SR4，其中R4是任选取代的烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烯基；或任选取代的炔基；其中R1和R2可以连接形成3-8元环；和其中R1和R2不能都是H;其中R5是H或烷基(Cu)。
Z-L'一C一X一( )
6
典型地，连接子的残基是分子量为14Da_20kDa的二价链，其可以包括不饱和键、 杂原子、环结构、芳香部分和/或杂芳基部分，将Z共价连接到分子的剩余部分。连接子可 以包括肽骨架、假肽(pseudop印tide)骨架、三唑、亚苯基或马来酰亚胺(maleimido)残基 或它们的组合。在一些实施方案中，式(3)中所示的羰基是药物本身产生的。在一些实施 方案中，m是1和/或R5是H。m的值也可以是1_10之间的任意中间整数；因此m可以是 2、5、7或任意之间的整数。在另一个方面，本发明提供具有式O)的前药
/ R1JLR2 \
I 1 (2)
V L其中，m、X、A、R1、R2和R5如上述定义，L是能与大分子结合的连接基团，和D是药物或前药的残基。在一些实施方案中，m是1和/或R5是H。在体内的生理条件下，式C3)和式O)的化合物通过非酶消除以可控速率释放药 物或前药。通过适当选择基团R1和R2，可以调节药物释放的速率。在一些实施方案中，基 团R1和R2之一可以分别独立地被改变插入R1-CH-R2质子的酸性的给电子和/或吸电子取 代基取代，这样可以实现对药物消除速率的巨大灵活性和可控性。在本发明的一些实施方 案中，可以使用在生理条件下具有不同的药物释放速率的式C3)或式O)的化合物的混合 物，以为需要治疗的患者提供特定的(tailored)药物递送特征。本发明也涉及制备式(3)和(2)的化合物以及在它们的形成中作为中间体的化合 物的方法。因此，在另一个方面，本发明涉及下式的化合物
H
A(1)
L--X——H
R5其中AJU1、! 2和R5如上述定义。本发明也提供下式的化合物
权利要求
1.下式的化合物其中m是1-10的整数； Z是大分子的残基； L'是连接子的残基； D是药物或前药的残基； X是0或S ；A是烯基(C2)、芳基或不存在； 各R1和R2独立地是CN ； NO25任选取代的芳基； 任选取代的杂芳基； 任选取代的烯基； 任选取代的炔基；或各R1和R2独立地是COR3或SOR3或SO2R3,其中 R3是H或任选取代的烷基； 任选取代的芳基； 任选取代的杂芳基； 任选取代的烯基； 任选取代的炔基；或OR或NR2,其中各R独立地是H或任选取代的烷基；或各R1和R2独立地是SR4，其中 R4是任选取代的烷基； 任选取代的芳基； 任选取代的杂芳基； 任选取代的烯基；或 任选取代的炔基；其中R1和R2可以连接形成3-8元环；和 其中R1和R2不都是H ； 其中R5是H或烷基D。
2.权利要求1的化合物，其中m是1。
3.权利要求1的化合物，其中R5是H。
4.权利要求1的化合物，其中所述连接子的残基是分子量14Da-20kDa的二价链，其可 以包括不饱和键、杂原子、环结构、芳香部分和/或杂芳基部分，将Z共价连接到分子的剩余 部分。
5.权利要求4的化合物，其中所述连接子是肽或假肽和/或包含三唑和/或亚苯基、和 /或马来酰亚胺的残基。
6.权利要求1的化合物，其中所述大分子是抗体、多糖、白蛋白或合成聚合物。
7.权利要求6的化合物，其中所述合成聚合物是聚乙二醇(PEG)。
8.权利要求1的化合物，其中药物是肽、核酸或小分子。
9.权利要求1的化合物，其中所述R1和R2中的一个是CN。
10.权利要求1的化合物，其中所述R1和R2中的至少一个包含苯基或亚苯基。
11.权利要求1的化合物，其中所述R1和R2中的一个是S&R3且另一个是H、烷基或苯
12.权利要求1的化合物，其中所述A不存在。
13.下式的化合物
14.下式的化合物
15.下式的化合物
16.药物组合物，包含权利要求1-13任一项的化合物。
17.权利要求1-13任一项的化合物，用作药物。
18.式(3)的化合物的制备方法，该方法包括将式O)的化合物与大分子反应。
19.式( 的化合物的制备方法，该方法包括在药物与式(4)的化合物偶合的条件下将 式的化合物与所述药物反应。
20.式( 的化合物的制备方法，该方法包括在药物与式(1)的化合物偶合的条件下将 式(1)的化合物与所述药物反应。
全文摘要
本发明提供允许控制和延长药物体内释放的方法和组合物。化合物是具有可调释放速率的前药，或者显示可调的控制释放速率的药物与大分子的轭合物。
文档编号A61K9/22GK102076331SQ200980123829
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月26日 优先权日2008年6月26日
发明者B·赫恩, D·V·桑迪, G·阿什利 申请人:普罗林科斯有限责任公司
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