作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物的制作方法
专利名称：作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物的制作方法
技术领域：
本公开主要涉及式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所 述化合物为烟碱α 7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及 神经变性病症。
背景技术：
精神分裂症为严重的精神病症，影响约1 %的人口。其进行性病程导致精神及社会 功能的严重损伤且通常导致其它病理学的发展。易感性通常在家族中传递，同时认为遗传 因素与环境因素均很重要。该疾病的直接及间接费用经估算仅美国每年就有数百亿美元。精神分裂症患者具有高自杀风险(约10%寿命风险)。其所有原因死亡率增加 2. 5倍，导致期望寿命降低20%。疾病发作可导致一连串增加各种病状风险且因此增加死 亡风险的不健康生活方式因素及行为。精神分裂症最通常在青年晚期或者成年早期发作，且在整个生命过程中反复发 作。该疾病的特征在于以下三个独特症状域的表现阳性、阴性及认知。精神病或者阳性症 状包括错觉、幻觉、思想障碍及妄想。阴性症状包括消极情感、社交退缩及快感缺乏。认知 功能障碍包括注意力、工作记忆力及执行功能缺乏。然而，精神分裂症的病理生理学尚不十 分明晰，大多数专家认为其为生物因素、遗传因素及环境因素发挥作用的多因素病症。大多 数目前疗法靶向多巴胺能系统(dopaminergic system)且已导致过量多巴胺能神经传递为 至少一些精神分裂症方面的基础的提议。该理论得到增加多巴胺水平的药物引起与该疾病 的阳性症状类似的精神病的研究结果的进一步支持。而且，精神分裂症患者的脑的死后分 析表明D2多巴胺受体的数目增加。虽然已在过去的十年里引入对若干其它神经递质受体 具有活性的称为非典型抗精神病药的更新颖的抗精神病药，但所述药物仍共有针对D2多 巴胺受体的功效。所有目前使用的药物也具有严重的限制性。虽然在大部分患者中阳性症 状通常减少，但这些药物几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状及认知缺乏。另 外，抗精神病药具有许多不想要的且具限制性的副作用。烟碱为对认知功能产生积极效应的极少数药物。许多精神分裂症患者吸烟；患者 中的吸烟比率为普通人口的比率的2-4倍，且多达90%的已送进专门机构的精神分裂症患 者吸烟。该吸烟习惯已成为自疗形式的特征。阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)为进行性神经变性病症，导致认知功能全 面丧失。发病率随年龄而增加，达到估算25-50%的所有超过85岁的个体患有一定程度的 痴呆的程度。阿尔茨海默病的诊断暗示剩余寿命期望值与正常成年人相比减少一半。阿尔茨海默病的临床病征为进行性认知退化，执行日常生活的活动的能力降低及神经精神病学症状或者行为变化。在该疾病晚期阶段，肌肉组织及活动性的退化可导致不 能自己进食，且最终导致患者变得卧床不起。语言变得严重混乱，且然后完全丧失。患者不 能独立地执行甚至简单的任务且需要长期照顾。机构照顾费用构成疾病费用的几乎70%。 因此，迫切需要增强认知功能且延迟送进专门机构的疗法。烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)为广泛表达于整个中枢及周围神经系统中的五聚体 配体门控离子通道。这些通道为快速脱敏的钙通道，当开放时会增加细胞内Ca++离子浓度。 虽然存在12种个别受体，但脑中最丰富的烟碱受体为α4β2及α7。已鉴别α 4 β 2复合 体为“高亲和力”烟碱位点。同源五聚体α 7受体选择性结合天然产物α-银环蛇毒，此允 许其相对容易的定位及量测。α 7受体主要表达在皮质、海马及皮质下大脑边缘区中，且通 常存在于突触前。α 7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位已导致使用基因剔除小鼠与 药理学操作的研究。其参与感觉门控、记忆及神经元可塑性。选择性结合α 7受体的化合 物已显示可改善正常及老年动物的学习及记忆功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆力缺乏，逆 转药理学诱导的门控缺陷，且具有一些抗焦虑性质。也已显示α 7受体经迷走神经涉及炎 症的减轻。若干研究中已显示阿尔茨海默病伴随有皮质及海马中烟碱受体的减少。已报导烟 碱注射或者烟碱皮肤贴片显著改善阿尔茨海默病患者的注意力、记忆力及学习力。虽然阿 尔茨海默病病程期间存在进行性烟碱受体丧失，但与较丰富的α 4受体相比，α 7神经元相 对贫乏。最近，已显示当给药长达8周时，给予选择性烟碱α 7激动剂增强阿尔茨海默病患 者的认知功能。以下参考文献提供烟碱受体系统及α 7受体及配体的全面回顾Picciotto R Zoli, J. Neurobio. (2002) 53 :641-655 ；Brening 等 K, Ann. Reports in Med. Chem. (2005)40 :3-16 ；Dani 及 Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007)47 :699-729 ； Olincy R Stevens, Biochem. Pharmacol. (2007)74 :1192-1201 ；Broad 等人，Drugs Future (2007)32 (2) :161-70 ；de Jonge 及Ulloa，Brit. J. Pharmacol. (2007) 151 :915-929 ； Romanelli 等人，ChemMedChem(2007) 2 (6) :746_767。已公开烟碱 α 7 受体的配体。参见 EP 452，101、EP 337，547、W02003/092580、WO 2004/000，469、美国专利申请公开 2007004715 及 C. J. Swain 等人，J. Med. Chem. (1992)35 1019-1031。本发明提供技术优势，例如化合物为新颖的且有效抵抗丙型肝炎。另外，化合物提 供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全性分布或 者生物利用度中的一个或者多个方面。
发明内容
本发明涵盖式I的化合物，包括药用盐，及使用这些化合物的组合物及治疗方法。 所述化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症。本发明的一个方面为式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基异嚙唑基、(甲基)(苯基) 异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑 基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基 噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑 基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁.二唑基、 乙基.噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基甲酰氨基)(甲 基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟) 吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、 (氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡 啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡 咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶 基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧 基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧 啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基 嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙 氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三 唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡 嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪 基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基、苯基吡嗪基及二甲基三 嗪基。
3.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁 唑基、氯苯并碌、唑基、氟苯基苯并唑基、乙基苯基苯并哦、唑基、二甲基氨基苯基苯并·碌、唑 基、吡啶基苯并喷、唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、 (氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰 基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯 并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、 异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑 基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、氯噻唑并吡啶 基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、 吲哚酮基、喷唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑 基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、 甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃 并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶 基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三 唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、 甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻 唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉 基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲 基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5，6-二氢苯并[h]喹唑 啉基、5H-色烯并[4，3-d]嘧啶基、6，7_ 二氢-5H-环戊并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉 基及7,8- 二氢喹唑啉-5 (6H)-酮基。
4.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自苯基噻唑基、(氯)(甲基)吡啶 基、(溴)(苯基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、二氟乙氧基嘧啶基、环戊氧基 嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、(甲氧基苯基)嘧啶基、溴吡嗪基、氯吡嗪基、甲基硫基吡嗪 基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶酮基、三氟 甲基吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基。
5.权利要求1的立体异构体或者其药用盐，所述立体异构体具有式Ia
6.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基) 异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑 基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑 基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、 乙基噁.二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基甲酰氨基)(甲 基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟) 吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、 (氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡 啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡 咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶 基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧 基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧 啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基 嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙 氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基 硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三 唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡 嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪 基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基、苯基吡嗪基及二甲基三 嗪基。
7.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁 唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并碌唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑 基、吡啶基苯并喊、唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、 (氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰 基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯 并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、 异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑 基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、氯噻唑并吡啶 基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、 吲哚酮基、喷唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑 基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、 甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃 并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶 基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三 唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、 甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻 唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉 基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲 基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5，6-二氢苯并[h]喹唑 啉基、5H-色烯并[4，3-d]嘧啶基、6，7_ 二氢-5H-环戊并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉 基及7，8- 二氢喹唑啉-5 (6H)-酮基。
8.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自苯基噻唑基、(氯)(甲基)吡啶 基、(溴)(苯基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、二氟乙氧基嘧啶基、环戊氧基 嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、(甲氧基苯基)嘧啶基、溴吡嗪基、氯吡嗪基、甲基硫基吡嗪 基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶酮基、三氟 甲基吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基。
9.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自噻唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基、批 嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基，且取代有独 立选自下述的0-3个取代基=Ch烷基、C3_7环烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基、Cp4卤代烷氧 基、C3_7环烷氧基、C"烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C"烷基磺酰基、NR2R3、 吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、Cp4烷基酰氨基、CONR2R3, 吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基取代有独立选自下述的0-2个取代基卤 素、Cy烷基、CV4烷氧基、Cy卤代烷基、CV4卤代烷氧基及NR2R3。
10.权利要求9的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并 吡啶基及异喹啉基，且取代有独立选自下述的0-3个取代基(V4烷基、C3_7环烷基、CV4卤 代烷基、CV4烷氧基、Cy商代烷氧基、C3_7环烷氧基、CV4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、 羟基、氰基、C1^4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶 基、萘基、C1^4烷基酰氨基、C0NR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基取代有 独立选自下述的0-2个取代基卤素、Ci_4烷基、Ci_4烷氧基、Ci_4卤代烷基、C1^4卤代烷氧基及 NR2R3O
11.权利要求10的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基及异喹啉基，且取代有独 立选自下述的0-3个取代基=Ch烷基、C3_7环烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基、Cp4卤代烷氧 基、C3_7环烷氧基、C"烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C"烷基磺酰基、NR2R3、 吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、Cp4烷基酰氨基、CONR2R3, 吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基取代有独立选自下述的0-2个取代基卤 素、Cy烷基、CV4烷氧基、Cy卤代烷基、CV4卤代烷氧基及NR2R3。
12.选自下述的化合物或者其药用盐
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药用盐及药用载体。
14.用于治疗精神分裂症或者阿尔茨海默病的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本公开提供了式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及神经变性病症。
文档编号A61P25/28GK102066384SQ200980123841
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月23日
发明者F·C·祖西, 伊瓦尔·M·麦克唐纳, 克里斯蒂安娜·I·伊瓦格伍, 多尔顿·金, 王能辉, 理查德·E·奥尔森, 约翰·E·麦科, 詹姆斯·H·库克二世 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本公开主要涉及式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所 述化合物为烟碱α 7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及 神经变性病症。
背景技术：
精神分裂症为严重的精神病症，影响约1 %的人口。其进行性病程导致精神及社会 功能的严重损伤且通常导致其它病理学的发展。易感性通常在家族中传递，同时认为遗传 因素与环境因素均很重要。该疾病的直接及间接费用经估算仅美国每年就有数百亿美元。精神分裂症患者具有高自杀风险(约10%寿命风险)。其所有原因死亡率增加 2. 5倍，导致期望寿命降低20%。疾病发作可导致一连串增加各种病状风险且因此增加死 亡风险的不健康生活方式因素及行为。精神分裂症最通常在青年晚期或者成年早期发作，且在整个生命过程中反复发 作。该疾病的特征在于以下三个独特症状域的表现阳性、阴性及认知。精神病或者阳性症 状包括错觉、幻觉、思想障碍及妄想。阴性症状包括消极情感、社交退缩及快感缺乏。认知 功能障碍包括注意力、工作记忆力及执行功能缺乏。然而，精神分裂症的病理生理学尚不十 分明晰，大多数专家认为其为生物因素、遗传因素及环境因素发挥作用的多因素病症。大多 数目前疗法靶向多巴胺能系统(dopaminergic system)且已导致过量多巴胺能神经传递为 至少一些精神分裂症方面的基础的提议。该理论得到增加多巴胺水平的药物引起与该疾病 的阳性症状类似的精神病的研究结果的进一步支持。而且，精神分裂症患者的脑的死后分 析表明D2多巴胺受体的数目增加。虽然已在过去的十年里引入对若干其它神经递质受体 具有活性的称为非典型抗精神病药的更新颖的抗精神病药，但所述药物仍共有针对D2多 巴胺受体的功效。所有目前使用的药物也具有严重的限制性。虽然在大部分患者中阳性症 状通常减少，但这些药物几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状及认知缺乏。另 外，抗精神病药具有许多不想要的且具限制性的副作用。烟碱为对认知功能产生积极效应的极少数药物。许多精神分裂症患者吸烟；患者 中的吸烟比率为普通人口的比率的2-4倍，且多达90%的已送进专门机构的精神分裂症患 者吸烟。该吸烟习惯已成为自疗形式的特征。阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)为进行性神经变性病症，导致认知功能全 面丧失。发病率随年龄而增加，达到估算25-50%的所有超过85岁的个体患有一定程度的 痴呆的程度。阿尔茨海默病的诊断暗示剩余寿命期望值与正常成年人相比减少一半。阿尔茨海默病的临床病征为进行性认知退化，执行日常生活的活动的能力降低及神经精神病学症状或者行为变化。在该疾病晚期阶段，肌肉组织及活动性的退化可导致不 能自己进食，且最终导致患者变得卧床不起。语言变得严重混乱，且然后完全丧失。患者不 能独立地执行甚至简单的任务且需要长期照顾。机构照顾费用构成疾病费用的几乎70%。 因此，迫切需要增强认知功能且延迟送进专门机构的疗法。烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)为广泛表达于整个中枢及周围神经系统中的五聚体 配体门控离子通道。这些通道为快速脱敏的钙通道，当开放时会增加细胞内Ca++离子浓度。 虽然存在12种个别受体，但脑中最丰富的烟碱受体为α4β2及α7。已鉴别α 4 β 2复合 体为“高亲和力”烟碱位点。同源五聚体α 7受体选择性结合天然产物α-银环蛇毒，此允 许其相对容易的定位及量测。α 7受体主要表达在皮质、海马及皮质下大脑边缘区中，且通 常存在于突触前。α 7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位已导致使用基因剔除小鼠与 药理学操作的研究。其参与感觉门控、记忆及神经元可塑性。选择性结合α 7受体的化合 物已显示可改善正常及老年动物的学习及记忆功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆力缺乏，逆 转药理学诱导的门控缺陷，且具有一些抗焦虑性质。也已显示α 7受体经迷走神经涉及炎 症的减轻。若干研究中已显示阿尔茨海默病伴随有皮质及海马中烟碱受体的减少。已报导烟 碱注射或者烟碱皮肤贴片显著改善阿尔茨海默病患者的注意力、记忆力及学习力。虽然阿 尔茨海默病病程期间存在进行性烟碱受体丧失，但与较丰富的α 4受体相比，α 7神经元相 对贫乏。最近，已显示当给药长达8周时，给予选择性烟碱α 7激动剂增强阿尔茨海默病患 者的认知功能。以下参考文献提供烟碱受体系统及α 7受体及配体的全面回顾Picciotto R Zoli, J. Neurobio. (2002) 53 :641-655 ；Brening 等 K, Ann. Reports in Med. Chem. (2005)40 :3-16 ；Dani 及 Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007)47 :699-729 ； Olincy R Stevens, Biochem. Pharmacol. (2007)74 :1192-1201 ；Broad 等人，Drugs Future (2007)32 (2) :161-70 ；de Jonge 及Ulloa，Brit. J. Pharmacol. (2007) 151 :915-929 ； Romanelli 等人，ChemMedChem(2007) 2 (6) :746_767。已公开烟碱 α 7 受体的配体。参见 EP 452，101、EP 337，547、W02003/092580、WO 2004/000，469、美国专利申请公开 2007004715 及 C. J. Swain 等人，J. Med. Chem. (1992)35 1019-1031。本发明提供技术优势，例如化合物为新颖的且有效抵抗丙型肝炎。另外，化合物提 供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全性分布或 者生物利用度中的一个或者多个方面。
发明内容
本发明涵盖式I的化合物，包括药用盐，及使用这些化合物的组合物及治疗方法。 所述化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症。本发明的一个方面为式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基异嚙唑基、(甲基)(苯基) 异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑 基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基 噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑 基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁.二唑基、 乙基.噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基甲酰氨基)(甲 基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟) 吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、 (氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡 啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡 咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶 基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧 基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧 啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基 嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙 氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三 唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡 嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪 基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基、苯基吡嗪基及二甲基三 嗪基。
3.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁 唑基、氯苯并碌、唑基、氟苯基苯并唑基、乙基苯基苯并哦、唑基、二甲基氨基苯基苯并·碌、唑 基、吡啶基苯并喷、唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、 (氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰 基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯 并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、 异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑 基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、氯噻唑并吡啶 基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、 吲哚酮基、喷唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑 基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、 甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃 并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶 基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三 唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、 甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻 唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉 基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲 基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5，6-二氢苯并[h]喹唑 啉基、5H-色烯并[4，3-d]嘧啶基、6，7_ 二氢-5H-环戊并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉 基及7,8- 二氢喹唑啉-5 (6H)-酮基。
4.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自苯基噻唑基、(氯)(甲基)吡啶 基、(溴)(苯基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、二氟乙氧基嘧啶基、环戊氧基 嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、(甲氧基苯基)嘧啶基、溴吡嗪基、氯吡嗪基、甲基硫基吡嗪 基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶酮基、三氟 甲基吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基。
5.权利要求1的立体异构体或者其药用盐，所述立体异构体具有式Ia
6.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基) 异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑 基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑 基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、 乙基噁.二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基甲酰氨基)(甲 基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟) 吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、 (氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡 啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡 咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶 基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧 基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧 啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基 嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙 氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基 硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三 唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡 嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪 基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基、苯基吡嗪基及二甲基三 嗪基。
7.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁 唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并碌唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑 基、吡啶基苯并喊、唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、 (氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰 基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯 并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、 异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑 基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、氯噻唑并吡啶 基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、 吲哚酮基、喷唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑 基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、 甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃 并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶 基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三 唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、 甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻 唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉 基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲 基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5，6-二氢苯并[h]喹唑 啉基、5H-色烯并[4，3-d]嘧啶基、6，7_ 二氢-5H-环戊并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉 基及7，8- 二氢喹唑啉-5 (6H)-酮基。
8.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自苯基噻唑基、(氯)(甲基)吡啶 基、(溴)(苯基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、二氟乙氧基嘧啶基、环戊氧基 嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、(甲氧基苯基)嘧啶基、溴吡嗪基、氯吡嗪基、甲基硫基吡嗪 基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶酮基、三氟 甲基吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基。
9.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R1选自噻唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基、批 嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基，且取代有独 立选自下述的0-3个取代基=Ch烷基、C3_7环烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基、Cp4卤代烷氧 基、C3_7环烷氧基、C"烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C"烷基磺酰基、NR2R3、 吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、Cp4烷基酰氨基、CONR2R3, 吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基取代有独立选自下述的0-2个取代基卤 素、Cy烷基、CV4烷氧基、Cy卤代烷基、CV4卤代烷氧基及NR2R3。
10.权利要求9的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并 吡啶基及异喹啉基，且取代有独立选自下述的0-3个取代基(V4烷基、C3_7环烷基、CV4卤 代烷基、CV4烷氧基、Cy商代烷氧基、C3_7环烷氧基、CV4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、 羟基、氰基、C1^4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶 基、萘基、C1^4烷基酰氨基、C0NR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基取代有 独立选自下述的0-2个取代基卤素、Ci_4烷基、Ci_4烷氧基、Ci_4卤代烷基、C1^4卤代烷氧基及 NR2R3O
11.权利要求10的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基及异喹啉基，且取代有独 立选自下述的0-3个取代基=Ch烷基、C3_7环烷基、CV4卤代烷基、CV4烷氧基、Cp4卤代烷氧 基、C3_7环烷氧基、C"烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C"烷基磺酰基、NR2R3、 吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、Cp4烷基酰氨基、CONR2R3, 吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基取代有独立选自下述的0-2个取代基卤 素、Cy烷基、CV4烷氧基、Cy卤代烷基、CV4卤代烷氧基及NR2R3。
12.选自下述的化合物或者其药用盐
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药用盐及药用载体。
14.用于治疗精神分裂症或者阿尔茨海默病的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本公开提供了式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及神经变性病症。
文档编号A61P25/28GK102066384SQ200980123841
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月23日
发明者F·C·祖西, 伊瓦尔·M·麦克唐纳, 克里斯蒂安娜·I·伊瓦格伍, 多尔顿·金, 王能辉, 理查德·E·奥尔森, 约翰·E·麦科, 詹姆斯·H·库克二世 申请人:百时美施贵宝公司
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