黄酮木脂素与具备改良的水溶解性的氨基酸的组合物的制作方法
专利名称：黄酮木脂素与具备改良的水溶解性的氨基酸的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于黄酮木脂素的组合物及其制备方法。
背景技术：
来自水飞蓟属(Silybum marianum(L. ) Gaertn)果实的提取物因为含有 具有聚羟苯基苯并二氢吡喃-4-酮骨架的黄酮木脂素型物质(G.Hahn et al., Arzneimittel-Forschung Drug Res. 18，698—704，(1968))而被人所知。这些聚轻苯基苯 并二氢吡喃-4-酮包括水飞蓟宾和它的对映异构体(水飞蓟宾A，水飞蓟宾B，异水飞蓟宾 A，异水飞蓟宾B)，水飞蓟宁和水飞蓟亭，它们一起称为水飞蓟的粉末提取物，或者也称为水 飞蓟素。水飞蓟CAS No [84604-20-6]的提取物，几乎不溶于水，它可溶于丙酮，乙酸乙酯， 甲醇和乙醇。例如通过药典标准USP/NF或W1 Eur规定了提取物的质量要求。实际上，也使用分子式为C25H22Oltl,分子量482. 443的水飞蓟宾，CAS No. [22888-70-6]，其化学名称为3，5，7-三羟基_2-[3_(4，-羟基_3，-甲氧苯基)_2_羟 甲基)-1，4-苯并二烷-6-基]-4-苯并二氢吡喃-4-酮。市场上可买到的水飞蓟宾的无水 物质的熔点大约为158°C，一水化物的熔点大约为167°C。然而，所有这里上述的物质都极少可溶于水介质。
水飞蓟宾在可与水互溶的咨字剂中25°C时的溶解度(mg/ml)如下
乙氧基二甘醇350. 1 士 10. 4
聚乙二醇200345. 9 士 9. 5
聚乙二醇400/醇(1 1)342. 1 士 7. 1
乙醇225. 2 士 5. 2
丙二醇162. 4 士 3. 6
水0. 4 士 0. 1
水飞蓟宾在与水完全不互咨字的溶剂中25°C时的溶解度(mg/ml)如下
甘油单油酸酯33. 2 士 2. 8
生育酚20. 0 士 1. 9
蓖麻油7. 1 士 1. 2
乙基亚油酸2. 1 士 0，8
辛酰基-正亮氨画i甘油三酉旨 0.8 士 0.5
鱼肝油0. 5 士 0. 2
这些水飞蓟宾的;溶解性依照 Jong Soo Woo, Tae-Seo Kim, Jae-Hyun
Sang-Cheol Chi 使用SMEDDS进行水飞蓟素的配制和生物医学评估，提供水飞蓟宾溶解 度，Arch Pharm Res Vol. 30，No 1，82-89，2007 得出。通过4-苯并二氢吡喃-4-酮骨架上5和7位两个羟基，和位于侧羟基-甲氧苯基 4’位的一个羟基的取代，提供了黄酮木脂素的酚特性。它们的解离常数PK值如下水飞蓟宾pKa. 1 [25"C ] = 7. 00 ；pKa. 1 [37°C ] = 6. 86/8页
pKa. 2[25°C=8.77 ；pKa. 2[37°C ]=8. 77
pKa. 3[25°C=9.57 ；pKa. 3[37°C ]=9. 62
水飞蓟亭pKa. 1[25°C=6.52 ；pKa. 1[37°C ]=6. 62
pKa. 2[25°C=7.22 ；pKa. 2[37°C ]=7. 41
pKa. 3[25°C=8.96 ；pKa. 3[37°C ]=8. 94
水飞蓟宁pKa. 1[25°C=6.64 ；pKa. 1[37°C ]=7. 10
pKa. 2[25°C=7.78 ；pKa. 2[37°C ]=8. 93
pKa. 3[25°C=9.66 ；pKa. 3[37°C ]=10. 06 pK 值数据引自Meloun，Milan ；Syrovy, Toma ；Bordovska, Sylva ；Vrana, Ale 通
过多波长分光光度法的PH滴定数据的最小平方非线性回归分析评估pKa的可靠性和不确 定性，Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2007，387 (3)，941-955。上述的所有物质都显示了广谱的药理学活性抗氧化剂特性，细胞膜的稳定，蛋白 质生物合成的刺激。这些作用构成了水飞蓟素和它的组分，尤其是水飞蓟宾(水飞蓟宾A 和B，甚至异水飞蓟宾A和B的混合物)用作肝保护剂的基础。水飞蓟素通过四氯甲烷，半 乳糖胺，扑热息痛，乙醇，鬼笔环肽和α-鹅膏蕈毒环肽，发挥抗由许多毒素引起的急性和 慢性肝中毒的作用。水飞蓟素是用于治疗和预防肝脏疾病的许多制品的这样一种活性组分 (LEGALON , FLAV0BI0N 等等)。关于对水飞蓟宾和水飞蓟素以及它们的使用的最新研究的更多信息，可以在 K □ en V.，WalterovaD.的研究论文中找到水飞蓟宾和水飞蓟素-对应用的新影响， Biomed. Papers 149 (1)，29—41，2005。用于制备肝保护药物制剂或食品添加剂的水飞蓟粉末提取物，是一种具有标准化 黄酮木脂素含量的精炼提取物。根据USP/NF，根据水飞蓟宾标准品液相色谱计算，它应当含 有40-80%的黄酮木脂素总量。根据最近的研究，水飞蓟物质的治疗潜能可用于，传统的肝保护作用，尤其是用于 有患糖尿病和结肠癌风险的人的健康状况的预防性增强。)(寸白勺(Maries R. J. , Farnsworth N. R. Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2 (2)，137-189，1995)和黄酮木脂素对 糖尿病的禾只极效果(Soto C. P. et al. :C. Pharmacology, Toxicology & Endocrinology, 119 (2)，125-129，1998)的实验研究已经公开。来自水飞蓟的黄酮木脂素在肿瘤化疗中用作助剂(美国专利5，714，473)和用作 抗增殖药物(美国专利5，912, )最近已经通过专利进行保护。水飞蓟素甲基葡萄糖胺形式的水飞蓟素也建议作为抗酒精作用的制品的组分 (美国专利 6，913，769，6，967，031)。水飞蓟的黄酮木脂素在亲水性和亲脂性溶剂中的低溶解度，限制了它们在药物， 以及它们会明显尤其影响产品的感官特性，如它们的味道和颜色的其他应用中的使用。许多方法已经被提议用于克服这种不足的溶解度，例如，通过用N-甲基葡萄糖胺 制备水飞蓟素组分盐(美国专利3，994，925)。这些具有单氨基聚羟烷基乙醇的盐很容易水 解，因此它们需要用相当量的聚乙烯吡咯烷酮或白蛋白进行稳定。类似地，还提议了一种包 括在聚乙烯吡咯烷酮中制备水飞蓟素黄酮木脂素的溶液，并冻干该溶液的工艺(美国专利4，081，529)。根据美国专利5，196，448，水飞蓟宾与二羧酸，例如，与水飞蓟宾的二琥珀酸的二 钠盐的酯，意欲以体表应用的方式用于皮肤和美容应用。水飞蓟宾糖苷制品，其比水飞蓟宾更加可溶于水，而且显示与水飞蓟宾相似的作 用，通过CZ专利观7 657保护。但是，糖苷的工业生产需要较高的技术水平而且费用较高。美国专利4，764，508和4，895，839中描述了水飞蓟素或水飞蓟宾与磷脂的复合 物，其通过把组分(Imol水飞蓟素或水飞蓟宾，和0. 3到2. Omol磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨 酸，或磷脂酰基乙醇胺)溶解于无质子溶剂(二氧杂环乙烷或丙酮)，并通过添加脂肪族烃 沉淀该复合物或冷冻干燥或喷雾干燥来制备。除了有机溶剂的不适应生态学需要的应用 外，得到的复合物与水接触形成分散体系。该特征使这些复合物的应用更倾向于体表制品。美国专利5，198，430中描述了水飞蓟宾与环化糊精的包含物复合物。已经描述了 水飞蓟宾与α -，β -禾ρ γ -环化糊精以及它们的衍生物以Imol水飞蓟宾与1到4mol各种 环化糊精的摩尔比率的复合物。通过把两种组分溶解于氨水中，并通过蒸发或通过盐酸中 和除去氨，并通过随后的干燥或冻干来制备这些复合物。为了制备这些包含物复合物，使用 了生理学不合适的酮溶剂如丙酮，环己酮，异丁基甲酮和二乙基甲酮，复合物中剩余量的这 些酮溶剂必须监控和除去。这样制备的复合物显示比黄酮木脂素本身更好的生物有效性， 然而，它们在水中的溶解度增加得很少，以致必须使用药物形式的阴离子活性表面活性剂。一种基于把水飞蓟的黄酮木脂素溶解于链烷或酮溶剂中，混合该溶液与来自丁糖 醇，戊糖醇，己糖醇或乙烯吡咯烷酮或环氧乙烷均聚物的助剂，并随后除去该溶剂(CZ专利^^832)的方法，预防了导 致低溶解度的结晶形状的形成。从这样获得的物质制备的固体药物形式显示较好的溶解参 数，但是在确切的含义中它们不是水溶性的。—个专利(美国专利5，906，991)覆盖了用于增加水飞蓟素的生物可用性的方法， 其基于制备黄酮木脂素与载体和洗涤剂的共沉淀物。水溶性糖，纤维素的衍生物，和聚乙烯 吡咯烷酮被称作合适的载体，脂肪酸的聚山梨酸酯用作洗涤剂。在溶出试验中，这些共沉淀 物显示比非修饰的水飞蓟素更高的溶解度，以致可预期它们更高的生物可用性。水飞蓟提取物迄今为止已知的水溶性形式完全不适于应用于食品工业，例如，用 于饮料如啤酒，基于啤酒的饮料，和软饮料，因为它们的一些组分没有批准用于食品工业。
发明内容
本发明的目的是一种基于黄酮木脂素的组合物，包含a)通式I的黄酮木脂素
权利要求
1.基于黄酮木脂素的组合物，其特征在于它含有 a)通式I的黄酮木脂素
2.权利要求1的组合物，其特征在于通式I的黄酮木脂素选自水飞蓟宾，水飞蓟宁和 水飞蓟亭，或者包含水飞蓟宁与水飞蓟亭总量20到45wt. %，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B总量 40到65wt. %，异水飞蓟宾A与异水飞蓟宾B总量10到20wt. %的它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其特征在于碱性氨基酸选自L-组氨酸，外消旋组氨酸，L-赖 氨酸，外消旋赖氨酸，L-精氨酸，外消旋精氨酸，L-鸟氨酸和外消旋鸟氨酸。
4.权利要求1的组合物，其特征在于它进一步含有一种或多种助剂。
5.权利要求4的组合物，其特征在于助剂是不显示吸湿性的水溶性助剂，优选选自乙 醇糖和聚乙二醇4000到20000的物质。
6.权利要求4的组合物，其特征在于助剂是影响混合物的物理特性的物质，优选选自 非晶二氧化硅和非晶硅铝镁Al2O3-MgO. 1. 7Si02-xH20的物质。
7.权利要求1的组合物的制备方法，其特征在于通式I的黄酮木脂素和选自碱性氨基 酸和它们的混合物的物质以摩尔比1 1到1 2混合，并把得到的混合物进行均质。
8.权利要求7的方法，其特征在于在存在至少一种助剂时制备该混合物。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，其含有混合物形式的例如分离自水飞蓟的黄酮木脂素和碱性氨基酸，以及任选地，其他助剂，以及通过混合这些组分和它们的均质化制备这些组合物的方法。本发明特别适于制药工业，化妆品，食品工业，啤酒厂，蒸馏室，和饮料生产工业。
文档编号A61K31/198GK102066364SQ200980124044
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月22日 优先权日2008年6月26日
发明者吉日·科佩尼克, 米兰·斯多彻里克 申请人:阿格拉集团公司
技术领域：
本发明涉及基于黄酮木脂素的组合物及其制备方法。
背景技术：
来自水飞蓟属(Silybum marianum(L. ) Gaertn)果实的提取物因为含有 具有聚羟苯基苯并二氢吡喃-4-酮骨架的黄酮木脂素型物质(G.Hahn et al., Arzneimittel-Forschung Drug Res. 18，698—704，(1968))而被人所知。这些聚轻苯基苯 并二氢吡喃-4-酮包括水飞蓟宾和它的对映异构体(水飞蓟宾A，水飞蓟宾B，异水飞蓟宾 A，异水飞蓟宾B)，水飞蓟宁和水飞蓟亭，它们一起称为水飞蓟的粉末提取物，或者也称为水 飞蓟素。水飞蓟CAS No [84604-20-6]的提取物，几乎不溶于水，它可溶于丙酮，乙酸乙酯， 甲醇和乙醇。例如通过药典标准USP/NF或W1 Eur规定了提取物的质量要求。实际上，也使用分子式为C25H22Oltl,分子量482. 443的水飞蓟宾，CAS No. [22888-70-6]，其化学名称为3，5，7-三羟基_2-[3_(4，-羟基_3，-甲氧苯基)_2_羟 甲基)-1，4-苯并二烷-6-基]-4-苯并二氢吡喃-4-酮。市场上可买到的水飞蓟宾的无水 物质的熔点大约为158°C，一水化物的熔点大约为167°C。然而，所有这里上述的物质都极少可溶于水介质。
水飞蓟宾在可与水互溶的咨字剂中25°C时的溶解度(mg/ml)如下
乙氧基二甘醇350. 1 士 10. 4
聚乙二醇200345. 9 士 9. 5
聚乙二醇400/醇(1 1)342. 1 士 7. 1
乙醇225. 2 士 5. 2
丙二醇162. 4 士 3. 6
水0. 4 士 0. 1
水飞蓟宾在与水完全不互咨字的溶剂中25°C时的溶解度(mg/ml)如下
甘油单油酸酯33. 2 士 2. 8
生育酚20. 0 士 1. 9
蓖麻油7. 1 士 1. 2
乙基亚油酸2. 1 士 0，8
辛酰基-正亮氨画i甘油三酉旨 0.8 士 0.5
鱼肝油0. 5 士 0. 2
这些水飞蓟宾的;溶解性依照 Jong Soo Woo, Tae-Seo Kim, Jae-Hyun
Sang-Cheol Chi 使用SMEDDS进行水飞蓟素的配制和生物医学评估，提供水飞蓟宾溶解 度，Arch Pharm Res Vol. 30，No 1，82-89，2007 得出。通过4-苯并二氢吡喃-4-酮骨架上5和7位两个羟基，和位于侧羟基-甲氧苯基 4’位的一个羟基的取代，提供了黄酮木脂素的酚特性。它们的解离常数PK值如下水飞蓟宾pKa. 1 [25"C ] = 7. 00 ；pKa. 1 [37°C ] = 6. 86/8页
pKa. 2[25°C=8.77 ；pKa. 2[37°C ]=8. 77
pKa. 3[25°C=9.57 ；pKa. 3[37°C ]=9. 62
水飞蓟亭pKa. 1[25°C=6.52 ；pKa. 1[37°C ]=6. 62
pKa. 2[25°C=7.22 ；pKa. 2[37°C ]=7. 41
pKa. 3[25°C=8.96 ；pKa. 3[37°C ]=8. 94
水飞蓟宁pKa. 1[25°C=6.64 ；pKa. 1[37°C ]=7. 10
pKa. 2[25°C=7.78 ；pKa. 2[37°C ]=8. 93
pKa. 3[25°C=9.66 ；pKa. 3[37°C ]=10. 06 pK 值数据引自Meloun，Milan ；Syrovy, Toma ；Bordovska, Sylva ；Vrana, Ale 通
过多波长分光光度法的PH滴定数据的最小平方非线性回归分析评估pKa的可靠性和不确 定性，Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2007，387 (3)，941-955。上述的所有物质都显示了广谱的药理学活性抗氧化剂特性，细胞膜的稳定，蛋白 质生物合成的刺激。这些作用构成了水飞蓟素和它的组分，尤其是水飞蓟宾(水飞蓟宾A 和B，甚至异水飞蓟宾A和B的混合物)用作肝保护剂的基础。水飞蓟素通过四氯甲烷，半 乳糖胺，扑热息痛，乙醇，鬼笔环肽和α-鹅膏蕈毒环肽，发挥抗由许多毒素引起的急性和 慢性肝中毒的作用。水飞蓟素是用于治疗和预防肝脏疾病的许多制品的这样一种活性组分 (LEGALON , FLAV0BI0N 等等)。关于对水飞蓟宾和水飞蓟素以及它们的使用的最新研究的更多信息，可以在 K □ en V.，WalterovaD.的研究论文中找到水飞蓟宾和水飞蓟素-对应用的新影响， Biomed. Papers 149 (1)，29—41，2005。用于制备肝保护药物制剂或食品添加剂的水飞蓟粉末提取物，是一种具有标准化 黄酮木脂素含量的精炼提取物。根据USP/NF，根据水飞蓟宾标准品液相色谱计算，它应当含 有40-80%的黄酮木脂素总量。根据最近的研究，水飞蓟物质的治疗潜能可用于，传统的肝保护作用，尤其是用于 有患糖尿病和结肠癌风险的人的健康状况的预防性增强。)(寸白勺(Maries R. J. , Farnsworth N. R. Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2 (2)，137-189，1995)和黄酮木脂素对 糖尿病的禾只极效果(Soto C. P. et al. :C. Pharmacology, Toxicology & Endocrinology, 119 (2)，125-129，1998)的实验研究已经公开。来自水飞蓟的黄酮木脂素在肿瘤化疗中用作助剂(美国专利5，714，473)和用作 抗增殖药物(美国专利5，912, )最近已经通过专利进行保护。水飞蓟素甲基葡萄糖胺形式的水飞蓟素也建议作为抗酒精作用的制品的组分 (美国专利 6，913，769，6，967，031)。水飞蓟的黄酮木脂素在亲水性和亲脂性溶剂中的低溶解度，限制了它们在药物， 以及它们会明显尤其影响产品的感官特性，如它们的味道和颜色的其他应用中的使用。许多方法已经被提议用于克服这种不足的溶解度，例如，通过用N-甲基葡萄糖胺 制备水飞蓟素组分盐(美国专利3，994，925)。这些具有单氨基聚羟烷基乙醇的盐很容易水 解，因此它们需要用相当量的聚乙烯吡咯烷酮或白蛋白进行稳定。类似地，还提议了一种包 括在聚乙烯吡咯烷酮中制备水飞蓟素黄酮木脂素的溶液，并冻干该溶液的工艺(美国专利4，081，529)。根据美国专利5，196，448，水飞蓟宾与二羧酸，例如，与水飞蓟宾的二琥珀酸的二 钠盐的酯，意欲以体表应用的方式用于皮肤和美容应用。水飞蓟宾糖苷制品，其比水飞蓟宾更加可溶于水，而且显示与水飞蓟宾相似的作 用，通过CZ专利观7 657保护。但是，糖苷的工业生产需要较高的技术水平而且费用较高。美国专利4，764，508和4，895，839中描述了水飞蓟素或水飞蓟宾与磷脂的复合 物，其通过把组分(Imol水飞蓟素或水飞蓟宾，和0. 3到2. Omol磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨 酸，或磷脂酰基乙醇胺)溶解于无质子溶剂(二氧杂环乙烷或丙酮)，并通过添加脂肪族烃 沉淀该复合物或冷冻干燥或喷雾干燥来制备。除了有机溶剂的不适应生态学需要的应用 外，得到的复合物与水接触形成分散体系。该特征使这些复合物的应用更倾向于体表制品。美国专利5，198，430中描述了水飞蓟宾与环化糊精的包含物复合物。已经描述了 水飞蓟宾与α -，β -禾ρ γ -环化糊精以及它们的衍生物以Imol水飞蓟宾与1到4mol各种 环化糊精的摩尔比率的复合物。通过把两种组分溶解于氨水中，并通过蒸发或通过盐酸中 和除去氨，并通过随后的干燥或冻干来制备这些复合物。为了制备这些包含物复合物，使用 了生理学不合适的酮溶剂如丙酮，环己酮，异丁基甲酮和二乙基甲酮，复合物中剩余量的这 些酮溶剂必须监控和除去。这样制备的复合物显示比黄酮木脂素本身更好的生物有效性， 然而，它们在水中的溶解度增加得很少，以致必须使用药物形式的阴离子活性表面活性剂。一种基于把水飞蓟的黄酮木脂素溶解于链烷或酮溶剂中，混合该溶液与来自丁糖 醇，戊糖醇，己糖醇或乙烯吡咯烷酮或环氧乙烷均聚物的助剂，并随后除去该溶剂(CZ专利^^832)的方法，预防了导 致低溶解度的结晶形状的形成。从这样获得的物质制备的固体药物形式显示较好的溶解参 数，但是在确切的含义中它们不是水溶性的。—个专利(美国专利5，906，991)覆盖了用于增加水飞蓟素的生物可用性的方法， 其基于制备黄酮木脂素与载体和洗涤剂的共沉淀物。水溶性糖，纤维素的衍生物，和聚乙烯 吡咯烷酮被称作合适的载体，脂肪酸的聚山梨酸酯用作洗涤剂。在溶出试验中，这些共沉淀 物显示比非修饰的水飞蓟素更高的溶解度，以致可预期它们更高的生物可用性。水飞蓟提取物迄今为止已知的水溶性形式完全不适于应用于食品工业，例如，用 于饮料如啤酒，基于啤酒的饮料，和软饮料，因为它们的一些组分没有批准用于食品工业。
发明内容
本发明的目的是一种基于黄酮木脂素的组合物，包含a)通式I的黄酮木脂素
权利要求
1.基于黄酮木脂素的组合物，其特征在于它含有 a)通式I的黄酮木脂素
2.权利要求1的组合物，其特征在于通式I的黄酮木脂素选自水飞蓟宾，水飞蓟宁和 水飞蓟亭，或者包含水飞蓟宁与水飞蓟亭总量20到45wt. %，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B总量 40到65wt. %，异水飞蓟宾A与异水飞蓟宾B总量10到20wt. %的它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其特征在于碱性氨基酸选自L-组氨酸，外消旋组氨酸，L-赖 氨酸，外消旋赖氨酸，L-精氨酸，外消旋精氨酸，L-鸟氨酸和外消旋鸟氨酸。
4.权利要求1的组合物，其特征在于它进一步含有一种或多种助剂。
5.权利要求4的组合物，其特征在于助剂是不显示吸湿性的水溶性助剂，优选选自乙 醇糖和聚乙二醇4000到20000的物质。
6.权利要求4的组合物，其特征在于助剂是影响混合物的物理特性的物质，优选选自 非晶二氧化硅和非晶硅铝镁Al2O3-MgO. 1. 7Si02-xH20的物质。
7.权利要求1的组合物的制备方法，其特征在于通式I的黄酮木脂素和选自碱性氨基 酸和它们的混合物的物质以摩尔比1 1到1 2混合，并把得到的混合物进行均质。
8.权利要求7的方法，其特征在于在存在至少一种助剂时制备该混合物。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，其含有混合物形式的例如分离自水飞蓟的黄酮木脂素和碱性氨基酸，以及任选地，其他助剂，以及通过混合这些组分和它们的均质化制备这些组合物的方法。本发明特别适于制药工业，化妆品，食品工业，啤酒厂，蒸馏室，和饮料生产工业。
文档编号A61K31/198GK102066364SQ200980124044
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月22日 优先权日2008年6月26日
发明者吉日·科佩尼克, 米兰·斯多彻里克 申请人:阿格拉集团公司
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