治疗心力衰竭的二芳基脲类的制作方法
专利名称：治疗心力衰竭的二芳基脲类的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之相关的疾病的药物组合物 和药物联合，其包括任选与至少一种其它治疗剂联合的至少一种二芳基脲化合物。有用的 药物联合包括作为二芳基脲化合物的BAY 43-9006。BAY 43-9006是指4{4-[3-(4_氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺，它被称为索拉非尼，并且是二芳基脲类化合物，是具有各种活性，包 括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt_3激酶信号分子的抑制活性的有效抗癌药和抗血 管生成剂。参见例如 WO 2004/113274 和 WO 2005/00(^84。慢性心力衰竭(CHF)是与不祥的远期预后和西方社会的主要经济负担有关的临 床综合症。美国和欧洲具有超过1500万-1800万CHF患者(Bonney. Cardiovascular disease therapeutics: market outlook (心血管病治疗市场前景)2004—2008. SCRIP Reports, PJB Publications Ltd, 2004)。虽然在过去的十年间在心力衰竭(HF)上取得了重要进展，但其仍然具有50%的患 者在诊断后的4年内死亡的远期预后。发生CHF的主要医学原因是M-70%患者中的冠心 病。在大多数情况下，心力衰竭的发生由初始缺血事件如心肌梗死所触发。人口的持续老 化以及更多患者从急性心肌梗死中幸存导致的流行人群发病率增加。心力衰竭发生 的第二个主要原因归结于病人的持久高血压。几种类型的药物已证明对心力衰竭的治疗有用，如β -阻断剂、利尿剂、ACE抑制 剂、ATII拮抗剂和醛固酮抑制剂。
发明内容
本发明提供了用于治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之有关的疾病的药物组合 物，其包括式I的化合物和任选的至少一种其它治疗剂。本发明例如通过给药式I的二芳基脲化合物和任选的其它治疗剂、其药用盐和衍 生物等来应用。具有式(I)的结构的化合物及其药用盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物和 前药，包括非对映异构形式(分离的立体异构体和立体异构体的混合物)，在这里被统称为 “式I的化合物”。式(I)如下所示
权利要求
1.式I的化合物、其药用盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构 形式在制备治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之相关的疾病的药物中的用途， 其中，所述式I的化合物是
2.根据权利要求1所述的用途，其中A是3-叔丁基苯基，5-叔丁基-2-甲氧基苯基，5-(三氟甲基)-2-苯基，3-(三氟甲 基)-4-氯苯基，3-(三氟甲基)-4-溴苯基和5-(三氟甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基； B是
3.根据权利要求1或2的任一项所述的用途，其中式I的化合物是下式II的化合物或 其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式
4.根据权利要求1-3的任一项所述的用途，其中，各R3取代基选自氯、三氟甲基、叔丁 基或甲氧基，式II的A是
5.根据权利要求1-4的任一项所述的用途，其中式I的化合物是下式X的化合物或其 盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式
6.根据权利要求5所述的用途，其中m是0，且A是具有至少一个取代基R3的取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的用途，其中R3是卤素、三氟甲基和/或甲氧基。
8.根据权利要求1所述的用途，其中式I的化合物具有以下结构式Zl或Z2之一的结 构，或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式
9.根据权利要求8所述的用途，其中式I的化合物是式Zl化合物的甲苯磺酸盐。
10.根据权利要求1-8的任一项所述的用途，其中所治疗、预防或控制的心力衰竭和 /或与之有关的疾病选自急性和慢性心功能不全，动脉高压，冠心病，稳定型和不稳定型 心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，休克，动脉硬化，房性和室性心律失常，短暂性和缺血发作，中 风，炎症性心血管病，外周和心脏血管病，外周循环病症，冠状动脉和外周动脉的痉挛，血栓 形成，血栓栓塞性疾病，水肿形成例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或心功能不全相关的水肿，例如在血栓溶解治疗以后的再狭窄，经皮腔内血管成形术(PTA)，腔内冠状动脉成形术 (PTCA)，心脏移植，搭桥手术，右心功能不全，左心功能不全，全心功能不全，缺血性心肌病， 扩张型心肌病，先天性心脏缺陷，心脏瓣膜缺陷，具有心脏瓣膜缺陷的心功能不全，二尖瓣 瓣膜狭窄，二尖瓣瓣膜功能不全，主动脉瓣膜狭窄，主动脉瓣膜功能不全，三尖瓣狭窄，三尖 瓣功能不全，肺动脉瓣膜狭窄，肺动脉瓣膜功能不全，混合型心脏瓣膜缺陷，心肌炎，慢性心 肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心功能不全，酒精中毒性心肌病，心脏贮积病， 舒张性心功能不全和收缩性心功能不全。
11.一种药物联合，其包括至少一种根据权利要求1-9的任一项所述的式I化合物和至 少一种其它治疗剂，所述其它治疗剂选自有机硝酸酯，NO给体，利尿剂，正性肌力活性化合 物，抑制环磷酸鸟苷(cGMP)降解的化合物，环磷酸腺苷(cAMP)，利钠肽，钙增敏剂，鸟苷酸 环化酶的NO-和血红素非依赖性的活化剂，鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性的、但血红素依赖 性刺激剂，人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，抑制信号转导级联的化合物，影响心 脏能量代谢的化合物，具有抗血栓形成的作用的药剂，血压降低活性物质，调节脂肪代谢的 活性物质，血小板聚集抑制剂，抗凝剂，纤溶酶原物质，GPIIb/IIIa拮抗剂，因子抑制剂， 凝血酶抑制剂，肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物，维生素K拮抗剂，钙拮抗剂，血管紧张素 AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性肽链内切酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素 抑制剂，α受体阻断剂，β受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，P-激酶抑制剂，HMG-CoA 还原酶或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α -,PPAR-Y -和/或PPAR- δ 激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合没食子酸吸附剂，没食子酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂 和脂蛋白(a)拮抗剂，CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂和胆固醇合成抑制剂。
12.—种药物组合物，其包括根据权利要求11所述的药物联合。
13.根据权利要求16所述的药物组合物，其用于治疗、预防或控制选自下列之中的心 力衰竭和/或与之有关的疾病急性和慢性心功能不全，动脉高压，冠心病，稳定型和不稳 定型心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，休克，动脉硬化，房性和室性心律失常，短暂性和缺血发 作，中风，炎症性心血管病，外周和心脏血管病，外周循环病症，冠状动脉和外周动脉的痉 挛，血栓形成，血栓栓塞性疾病，水肿形成例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或心功能不全相 关的水肿，例如在血栓溶解治疗以后的再狭窄，经皮腔内血管成形术(PTA)，腔内冠状动脉 成形术(PTCA)，心脏移植，搭桥手术，右心功能不全，左心功能不全，全心功能不全，缺血性 心肌病，扩张型心肌病，先天性心脏缺陷，心脏瓣膜缺陷，具有心脏瓣膜缺陷的心功能不全， 二尖瓣瓣膜狭窄，二尖瓣瓣膜功能不全，主动脉瓣膜狭窄，主动脉瓣膜功能不全，三尖瓣狭 窄，三尖瓣功能不全，肺动脉瓣膜狭窄，肺动脉瓣膜功能不全，混合型心脏瓣膜缺陷，心肌 炎，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心功能不全，酒精中毒性心肌病，心 脏贮积病，舒张性心功能不全和收缩性心功能不全。
14.一种用于治疗、预防或控制患者的心力衰竭和/或与之相关的疾病的方法，该方法 包括给药有效量的至少一种式I的化合物或其药用盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢 物、前药或非对映异构体形式，其中，所述式I的化合物是
15.根据权利要求18所述的方法，其中式I的化合物与至少一种其它治疗剂联合，所 述其它治疗剂选自有机硝酸酯，NO给体，利尿剂，正性肌力活性化合物，抑制环磷酸鸟苷 (cGMP)降解的化合物，环磷酸腺苷(cAMP)，利钠肽，钙增敏剂，鸟苷酸环化酶的NO-和血红 素-非依赖性的活化剂，鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性的、但血红素依赖性刺激剂，人中性 粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，抑制信号转导级联的化合物，影响心脏能量代谢的化 合物，具有抗血栓形成的作用的药剂，血压降低活性物质，调节脂肪代谢的活性物质，血小 板聚集抑制剂，抗凝剂，纤溶酶原物质，GPIIb/IIIa拮抗剂，因子抑制剂，凝血酶抑制剂， 肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物，维生素K拮抗剂，钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂， ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性肽链内切酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α受 体阻断剂，β受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，P-激酶抑制剂，HMG-CoA还原酶或角 鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR- α -，PPAR- Y -和/或PPAR- δ激动剂， 胆固醇吸收抑制剂，聚合没食子酸吸附剂，没食子酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白 (a)拮抗剂，CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂和胆固醇合成抑制剂。
全文摘要
本发明涉及用于治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之有关的疾病的药物组合物，其包括任选与至少一种其它治疗剂联合的至少一种二芳基脲化合物。有用的药物联合包括作为二芳基脲化合物的BAY43-9006。
文档编号A61P9/04GK102076338SQ200980124061
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月25日
发明者阿尔布雷赫特-克珀 B., 基恩伦 E., 舍费尔 S. 申请人:拜耳先灵制药股份公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之相关的疾病的药物组合物 和药物联合，其包括任选与至少一种其它治疗剂联合的至少一种二芳基脲化合物。有用的 药物联合包括作为二芳基脲化合物的BAY 43-9006。BAY 43-9006是指4{4-[3-(4_氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺，它被称为索拉非尼，并且是二芳基脲类化合物，是具有各种活性，包 括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt_3激酶信号分子的抑制活性的有效抗癌药和抗血 管生成剂。参见例如 WO 2004/113274 和 WO 2005/00(^84。慢性心力衰竭(CHF)是与不祥的远期预后和西方社会的主要经济负担有关的临 床综合症。美国和欧洲具有超过1500万-1800万CHF患者(Bonney. Cardiovascular disease therapeutics: market outlook (心血管病治疗市场前景)2004—2008. SCRIP Reports, PJB Publications Ltd, 2004)。虽然在过去的十年间在心力衰竭(HF)上取得了重要进展，但其仍然具有50%的患 者在诊断后的4年内死亡的远期预后。发生CHF的主要医学原因是M-70%患者中的冠心 病。在大多数情况下，心力衰竭的发生由初始缺血事件如心肌梗死所触发。人口的持续老 化以及更多患者从急性心肌梗死中幸存导致的流行人群发病率增加。心力衰竭发生 的第二个主要原因归结于病人的持久高血压。几种类型的药物已证明对心力衰竭的治疗有用，如β -阻断剂、利尿剂、ACE抑制 剂、ATII拮抗剂和醛固酮抑制剂。
发明内容
本发明提供了用于治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之有关的疾病的药物组合 物，其包括式I的化合物和任选的至少一种其它治疗剂。本发明例如通过给药式I的二芳基脲化合物和任选的其它治疗剂、其药用盐和衍 生物等来应用。具有式(I)的结构的化合物及其药用盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物和 前药，包括非对映异构形式(分离的立体异构体和立体异构体的混合物)，在这里被统称为 “式I的化合物”。式(I)如下所示
权利要求
1.式I的化合物、其药用盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构 形式在制备治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之相关的疾病的药物中的用途， 其中，所述式I的化合物是
2.根据权利要求1所述的用途，其中A是3-叔丁基苯基，5-叔丁基-2-甲氧基苯基，5-(三氟甲基)-2-苯基，3-(三氟甲 基)-4-氯苯基，3-(三氟甲基)-4-溴苯基和5-(三氟甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基； B是
3.根据权利要求1或2的任一项所述的用途，其中式I的化合物是下式II的化合物或 其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式
4.根据权利要求1-3的任一项所述的用途，其中，各R3取代基选自氯、三氟甲基、叔丁 基或甲氧基，式II的A是
5.根据权利要求1-4的任一项所述的用途，其中式I的化合物是下式X的化合物或其 盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式
6.根据权利要求5所述的用途，其中m是0，且A是具有至少一个取代基R3的取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的用途，其中R3是卤素、三氟甲基和/或甲氧基。
8.根据权利要求1所述的用途，其中式I的化合物具有以下结构式Zl或Z2之一的结 构，或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式
9.根据权利要求8所述的用途，其中式I的化合物是式Zl化合物的甲苯磺酸盐。
10.根据权利要求1-8的任一项所述的用途，其中所治疗、预防或控制的心力衰竭和 /或与之有关的疾病选自急性和慢性心功能不全，动脉高压，冠心病，稳定型和不稳定型 心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，休克，动脉硬化，房性和室性心律失常，短暂性和缺血发作，中 风，炎症性心血管病，外周和心脏血管病，外周循环病症，冠状动脉和外周动脉的痉挛，血栓 形成，血栓栓塞性疾病，水肿形成例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或心功能不全相关的水肿，例如在血栓溶解治疗以后的再狭窄，经皮腔内血管成形术(PTA)，腔内冠状动脉成形术 (PTCA)，心脏移植，搭桥手术，右心功能不全，左心功能不全，全心功能不全，缺血性心肌病， 扩张型心肌病，先天性心脏缺陷，心脏瓣膜缺陷，具有心脏瓣膜缺陷的心功能不全，二尖瓣 瓣膜狭窄，二尖瓣瓣膜功能不全，主动脉瓣膜狭窄，主动脉瓣膜功能不全，三尖瓣狭窄，三尖 瓣功能不全，肺动脉瓣膜狭窄，肺动脉瓣膜功能不全，混合型心脏瓣膜缺陷，心肌炎，慢性心 肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心功能不全，酒精中毒性心肌病，心脏贮积病， 舒张性心功能不全和收缩性心功能不全。
11.一种药物联合，其包括至少一种根据权利要求1-9的任一项所述的式I化合物和至 少一种其它治疗剂，所述其它治疗剂选自有机硝酸酯，NO给体，利尿剂，正性肌力活性化合 物，抑制环磷酸鸟苷(cGMP)降解的化合物，环磷酸腺苷(cAMP)，利钠肽，钙增敏剂，鸟苷酸 环化酶的NO-和血红素非依赖性的活化剂，鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性的、但血红素依赖 性刺激剂，人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，抑制信号转导级联的化合物，影响心 脏能量代谢的化合物，具有抗血栓形成的作用的药剂，血压降低活性物质，调节脂肪代谢的 活性物质，血小板聚集抑制剂，抗凝剂，纤溶酶原物质，GPIIb/IIIa拮抗剂，因子抑制剂， 凝血酶抑制剂，肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物，维生素K拮抗剂，钙拮抗剂，血管紧张素 AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性肽链内切酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素 抑制剂，α受体阻断剂，β受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，P-激酶抑制剂，HMG-CoA 还原酶或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α -,PPAR-Y -和/或PPAR- δ 激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合没食子酸吸附剂，没食子酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂 和脂蛋白(a)拮抗剂，CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂和胆固醇合成抑制剂。
12.—种药物组合物，其包括根据权利要求11所述的药物联合。
13.根据权利要求16所述的药物组合物，其用于治疗、预防或控制选自下列之中的心 力衰竭和/或与之有关的疾病急性和慢性心功能不全，动脉高压，冠心病，稳定型和不稳 定型心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，休克，动脉硬化，房性和室性心律失常，短暂性和缺血发 作，中风，炎症性心血管病，外周和心脏血管病，外周循环病症，冠状动脉和外周动脉的痉 挛，血栓形成，血栓栓塞性疾病，水肿形成例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿或心功能不全相 关的水肿，例如在血栓溶解治疗以后的再狭窄，经皮腔内血管成形术(PTA)，腔内冠状动脉 成形术(PTCA)，心脏移植，搭桥手术，右心功能不全，左心功能不全，全心功能不全，缺血性 心肌病，扩张型心肌病，先天性心脏缺陷，心脏瓣膜缺陷，具有心脏瓣膜缺陷的心功能不全， 二尖瓣瓣膜狭窄，二尖瓣瓣膜功能不全，主动脉瓣膜狭窄，主动脉瓣膜功能不全，三尖瓣狭 窄，三尖瓣功能不全，肺动脉瓣膜狭窄，肺动脉瓣膜功能不全，混合型心脏瓣膜缺陷，心肌 炎，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心功能不全，酒精中毒性心肌病，心 脏贮积病，舒张性心功能不全和收缩性心功能不全。
14.一种用于治疗、预防或控制患者的心力衰竭和/或与之相关的疾病的方法，该方法 包括给药有效量的至少一种式I的化合物或其药用盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢 物、前药或非对映异构体形式，其中，所述式I的化合物是
15.根据权利要求18所述的方法，其中式I的化合物与至少一种其它治疗剂联合，所 述其它治疗剂选自有机硝酸酯，NO给体，利尿剂，正性肌力活性化合物，抑制环磷酸鸟苷 (cGMP)降解的化合物，环磷酸腺苷(cAMP)，利钠肽，钙增敏剂，鸟苷酸环化酶的NO-和血红 素-非依赖性的活化剂，鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性的、但血红素依赖性刺激剂，人中性 粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，抑制信号转导级联的化合物，影响心脏能量代谢的化 合物，具有抗血栓形成的作用的药剂，血压降低活性物质，调节脂肪代谢的活性物质，血小 板聚集抑制剂，抗凝剂，纤溶酶原物质，GPIIb/IIIa拮抗剂，因子抑制剂，凝血酶抑制剂， 肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物，维生素K拮抗剂，钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂， ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，中性肽链内切酶的抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α受 体阻断剂，β受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，P-激酶抑制剂，HMG-CoA还原酶或角 鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR- α -，PPAR- Y -和/或PPAR- δ激动剂， 胆固醇吸收抑制剂，聚合没食子酸吸附剂，没食子酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白 (a)拮抗剂，CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂和胆固醇合成抑制剂。
全文摘要
本发明涉及用于治疗、预防或控制心力衰竭和/或与之有关的疾病的药物组合物，其包括任选与至少一种其它治疗剂联合的至少一种二芳基脲化合物。有用的药物联合包括作为二芳基脲化合物的BAY43-9006。
文档编号A61P9/04GK102076338SQ200980124061
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月25日
发明者阿尔布雷赫特-克珀 B., 基恩伦 E., 舍费尔 S. 申请人:拜耳先灵制药股份公司
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