新型五元环化合物的制作方法
专利名称：新型五元环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型5元环化合物或其可药用盐，及其药物用途。具体地，本发明 涉及通过体内结合到L-苏-3-(3，4-二羟苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯 烷酰胺的特异性结合位点上并抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞(eosinophils)、淋巴细胞 (lymphocytes)等的浸润(infiltration)来有效治疗各种炎症的新型5元环化合物，或其 可药用盐和包含其的药物组合物。
背景技术：
已作为支气管哮喘(bronchial asthma)中的呼吸困难(dyspnea)的实验模型实施 通过使变应性哮喘(atopic asthma)患者吸入变应原(allergens)以引起速发型哮喘反应 (IAR, immediate asthmatic response)的方法。具体地，当变应性哮喘患者吸入变应原时， 该患者在给药后大约20分钟具有哮喘反应(即支气管痉挛)并在此后大约2小时恢复。在 继续观察患者后发现，在已产生速发型哮喘反应的患者中，大约一半在6至10小时后再次 引起支气管痉挛，这被称作迟发型哮喘反应(LAR，Late asthmatic response)。在迟发型哮 喘中，支气管痉挛反应持续期长，与肺过度充气相关联，这受到类固醇药物的强抑制。因此， 已经承认，由变应原引起的支气管哮喘已成为类固醇依赖型重症支气管哮喘中的呼吸困难 的重要临床模型。也已经承认，速发型反应是由于肥大细胞被IgE抗体激活而引起的I型 变应性，迟发型反应是T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞变应性(即嗜酸性粒细胞炎症)。已显示， 变应性鼻炎和皮炎也引起这些速发和迟发型反应。已经报道，当在支气管哮喘患者中由变 应原引起迟发型哮喘反应时，嗜酸性粒细胞积聚在肺中。由于在许多支气管哮喘患者的血 液和咳痰中已发现嗜酸性粒细胞增多，在死于哮喘的患者的肺组织中已发现相当大量的嗜 酸性粒细胞浸润，在患者的支气管壁和粘液栓(mucus plugs)中已发现主要碱性蛋白(MBP) (其是衍生自嗜酸性粒细胞的组织致伤蛋白)的沉积，等等，已经相信，衍生自嗜酸性粒细胞 的产物在与迟发型哮喘发作相关的气道上皮损伤中起到重要作用。类固醇药物是抗重症支气管哮喘和特应性皮炎(atopic dermatitis)的唯一强效 药，此类药物具有强效力以及有害作用，包括高血压、糖尿病、肥胖症、免疫抑制、白内障、精 神病、皮萎缩等。尽管已经以降低全身有害作用为目的开发吸入性类固醇药物，但由于难以 证实吸入性类固醇药物没有全身循环，还未排除对吸入性类固醇药物固有的有害作用的担 心。最近，由于在欧洲和美国已报道了吸入性类固醇药物的有害作用，FDA已指示将警告有 害作用风险的文字编入治疗支气管哮喘用的吸入性类固醇药物和治疗变应性鼻炎用的鼻 类固醇药物的包装插页中。如上所述，嗜酸性粒细胞浸润到所涉部位中在支气管哮喘以及变应性皮炎和鼻炎 的迟发型反应的发展和退化中起到重要作用。但是，通过抑制嗜酸性粒细胞的浸润和活化 来治疗包括支气管哮喘在内的变应性疾病的强效药仅为类固醇药物，在医疗实践中需要可 替代类固醇药物的具有较少有害作用的可口服抗炎药。例如，为尝试开发抑制嗜酸性粒细 胞炎症的任何药物，已考虑抗IL-5中和抗体(其是中和白细胞介素5的抗体，以造成嗜酸性粒细胞前体的增殖和分化以及延长成熟嗜酸性粒细胞的存活)、嗜酸性粒细胞-特异性粘附 因子极迟抗原4 (VLA-4)的低分子抑制剂和造成嗜酸性粒细胞迁移的嗜酸性粒细胞-特异 性趋化因子eotaxin受体CCR3的低分子拮抗剂，但这些还不是类固醇药物的替代物。另一方面，已知的是，L-苏-3-(3,4-二羟苯基)-N-[3_(4-氟苯基)丙基]丝 氨酸吡咯烷酰胺对嗜酸性粒细胞迁移起抑制作用(专利文献1)。L-苏-3-(3，4- 二羟苯 基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺的体内特异性结合位点是受体样膜蛋白， 其也被称作SMBS蛋白(SMBP)(专利文献1)。相应地，当可通过结合到SMBS蛋白上来抑制嗜酸性粒细胞迁移时，就可能治疗变 应性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病。已知的是，一些低分子化合物可通过结合到SMBS蛋白上来充当包括哮喘在内的 变应性疾病的治疗剂。(专利文献2、3、4)。[专利文献1] WO 98/26065小册子 [专利文献2] WO 02/002542小册子 WO 2003/057693小册子 [专利文献 4] JP-A-2005-206515o
发明内容
本发明要解决的问题
本发明要解决的问题是提供在长期给药时可高度安全的通过抑制白细胞，包括嗜酸性 粒细胞、淋巴细胞等的浸润来作为各种炎症的治疗剂的有效化合物，和包含其的药剂。解决该问题的方式
由于已相信治疗哮喘等的药物要长期给药，尤其希望使用高度安全的药物。已经表明， 专利文献2中公开的化合物在相当高的化合物浓度下对大鼠类固醇激素合成具有抑制作 用。为了解决该问题，通过在结构特征为在噻唑啉的4-位置上连接被吗啉代烷基、 吗啉代羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基羰基取代的苯基的化合物中使用专利文献2 中公开的药理学试验和大鼠类固醇激素合成抑制评估试验进行筛选，本发明人已经发现了 通过经由结合到SMBS上来抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润以有效充当 各种炎症的治疗剂并显著降低对类固醇激素合成的抑制作用的化合物，并已实现本发明。本申请的本发明如下式(1)的5元环化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(1)的5元环化合物或其可药用盐 [化学式1]其中R1是任选被卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基； R2是任选被C1-C3烷基取代的C1-C3亚烷基，或羰基； R3是C1-C3烷基；R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C3烷基；或-N (R4) R5可以是任选被C1-C3烷基取代的 吗啉代；Y2是C2-C4亚烷基；R6是氢原子、卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是任选被C1-C3烷基取代 的吗啉代。
3.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是吗啉代。
4.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R2是亚甲基。
5.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R1是任选被卤素原子取代的苯基。
6.权利要求1至5任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中R3是甲基或乙基，且Y2 是C2-C3亚烷基。
7.权利要求1至6任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中波形线代表(Z)-配位。
8.炎症治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
9.自体免疫炎症或变应性炎症的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物 或其可药用盐。
10.慢性阻塞性肺疾病的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用ik ο
11.支气管哮喘治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
12.鼻炎治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
13.治疗炎症的方法，包括将权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐给药 于需要其的患者。
14.权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐在炎症治疗剂制造中的用途。
全文摘要
公开了式(1)所示的五元环化合物或其可药用盐。该化合物抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润，并有效作为治疗各种炎症的药物。该化合物高度安全并可长期给药。还公开了含五元环化合物或其可药用盐的药物。(在该式中，R1代表卤素原子或可被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基；R2代表可被C1-C3烷基取代的C1-C3亚烷基或羰基；R3代表C1-C3烷基；R4和R5独立地代表氢原子或C1-C3烷基，或-N(R4)R5可代表可被C1-C3烷基取代的吗啉代；Y2代表C2-C4亚烷基；且R6代表氢原子、卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)。
文档编号A61P11/06GK102076672SQ20098012406
公开日2011年5月25日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月25日
发明者今井觉己, 藤田一司, 金井利夫 申请人:大日本住友制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新型5元环化合物或其可药用盐，及其药物用途。具体地，本发明 涉及通过体内结合到L-苏-3-(3，4-二羟苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯 烷酰胺的特异性结合位点上并抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞(eosinophils)、淋巴细胞 (lymphocytes)等的浸润(infiltration)来有效治疗各种炎症的新型5元环化合物，或其 可药用盐和包含其的药物组合物。
背景技术：
已作为支气管哮喘(bronchial asthma)中的呼吸困难(dyspnea)的实验模型实施 通过使变应性哮喘(atopic asthma)患者吸入变应原(allergens)以引起速发型哮喘反应 (IAR, immediate asthmatic response)的方法。具体地，当变应性哮喘患者吸入变应原时， 该患者在给药后大约20分钟具有哮喘反应(即支气管痉挛)并在此后大约2小时恢复。在 继续观察患者后发现，在已产生速发型哮喘反应的患者中，大约一半在6至10小时后再次 引起支气管痉挛，这被称作迟发型哮喘反应(LAR，Late asthmatic response)。在迟发型哮 喘中，支气管痉挛反应持续期长，与肺过度充气相关联，这受到类固醇药物的强抑制。因此， 已经承认，由变应原引起的支气管哮喘已成为类固醇依赖型重症支气管哮喘中的呼吸困难 的重要临床模型。也已经承认，速发型反应是由于肥大细胞被IgE抗体激活而引起的I型 变应性，迟发型反应是T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞变应性(即嗜酸性粒细胞炎症)。已显示， 变应性鼻炎和皮炎也引起这些速发和迟发型反应。已经报道，当在支气管哮喘患者中由变 应原引起迟发型哮喘反应时，嗜酸性粒细胞积聚在肺中。由于在许多支气管哮喘患者的血 液和咳痰中已发现嗜酸性粒细胞增多，在死于哮喘的患者的肺组织中已发现相当大量的嗜 酸性粒细胞浸润，在患者的支气管壁和粘液栓(mucus plugs)中已发现主要碱性蛋白(MBP) (其是衍生自嗜酸性粒细胞的组织致伤蛋白)的沉积，等等，已经相信，衍生自嗜酸性粒细胞 的产物在与迟发型哮喘发作相关的气道上皮损伤中起到重要作用。类固醇药物是抗重症支气管哮喘和特应性皮炎(atopic dermatitis)的唯一强效 药，此类药物具有强效力以及有害作用，包括高血压、糖尿病、肥胖症、免疫抑制、白内障、精 神病、皮萎缩等。尽管已经以降低全身有害作用为目的开发吸入性类固醇药物，但由于难以 证实吸入性类固醇药物没有全身循环，还未排除对吸入性类固醇药物固有的有害作用的担 心。最近，由于在欧洲和美国已报道了吸入性类固醇药物的有害作用，FDA已指示将警告有 害作用风险的文字编入治疗支气管哮喘用的吸入性类固醇药物和治疗变应性鼻炎用的鼻 类固醇药物的包装插页中。如上所述，嗜酸性粒细胞浸润到所涉部位中在支气管哮喘以及变应性皮炎和鼻炎 的迟发型反应的发展和退化中起到重要作用。但是，通过抑制嗜酸性粒细胞的浸润和活化 来治疗包括支气管哮喘在内的变应性疾病的强效药仅为类固醇药物，在医疗实践中需要可 替代类固醇药物的具有较少有害作用的可口服抗炎药。例如，为尝试开发抑制嗜酸性粒细 胞炎症的任何药物，已考虑抗IL-5中和抗体(其是中和白细胞介素5的抗体，以造成嗜酸性粒细胞前体的增殖和分化以及延长成熟嗜酸性粒细胞的存活)、嗜酸性粒细胞-特异性粘附 因子极迟抗原4 (VLA-4)的低分子抑制剂和造成嗜酸性粒细胞迁移的嗜酸性粒细胞-特异 性趋化因子eotaxin受体CCR3的低分子拮抗剂，但这些还不是类固醇药物的替代物。另一方面，已知的是，L-苏-3-(3,4-二羟苯基)-N-[3_(4-氟苯基)丙基]丝 氨酸吡咯烷酰胺对嗜酸性粒细胞迁移起抑制作用(专利文献1)。L-苏-3-(3，4- 二羟苯 基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺的体内特异性结合位点是受体样膜蛋白， 其也被称作SMBS蛋白(SMBP)(专利文献1)。相应地，当可通过结合到SMBS蛋白上来抑制嗜酸性粒细胞迁移时，就可能治疗变 应性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病。已知的是，一些低分子化合物可通过结合到SMBS蛋白上来充当包括哮喘在内的 变应性疾病的治疗剂。(专利文献2、3、4)。[专利文献1] WO 98/26065小册子 [专利文献2] WO 02/002542小册子 WO 2003/057693小册子 [专利文献 4] JP-A-2005-206515o
发明内容
本发明要解决的问题
本发明要解决的问题是提供在长期给药时可高度安全的通过抑制白细胞，包括嗜酸性 粒细胞、淋巴细胞等的浸润来作为各种炎症的治疗剂的有效化合物，和包含其的药剂。解决该问题的方式
由于已相信治疗哮喘等的药物要长期给药，尤其希望使用高度安全的药物。已经表明， 专利文献2中公开的化合物在相当高的化合物浓度下对大鼠类固醇激素合成具有抑制作 用。为了解决该问题，通过在结构特征为在噻唑啉的4-位置上连接被吗啉代烷基、 吗啉代羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基羰基取代的苯基的化合物中使用专利文献2 中公开的药理学试验和大鼠类固醇激素合成抑制评估试验进行筛选，本发明人已经发现了 通过经由结合到SMBS上来抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润以有效充当 各种炎症的治疗剂并显著降低对类固醇激素合成的抑制作用的化合物，并已实现本发明。本申请的本发明如下式(1)的5元环化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(1)的5元环化合物或其可药用盐 [化学式1]其中R1是任选被卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基； R2是任选被C1-C3烷基取代的C1-C3亚烷基，或羰基； R3是C1-C3烷基；R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C3烷基；或-N (R4) R5可以是任选被C1-C3烷基取代的 吗啉代；Y2是C2-C4亚烷基；R6是氢原子、卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是任选被C1-C3烷基取代 的吗啉代。
3.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是吗啉代。
4.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R2是亚甲基。
5.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R1是任选被卤素原子取代的苯基。
6.权利要求1至5任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中R3是甲基或乙基，且Y2 是C2-C3亚烷基。
7.权利要求1至6任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中波形线代表(Z)-配位。
8.炎症治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
9.自体免疫炎症或变应性炎症的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物 或其可药用盐。
10.慢性阻塞性肺疾病的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用ik ο
11.支气管哮喘治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
12.鼻炎治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
13.治疗炎症的方法，包括将权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐给药 于需要其的患者。
14.权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐在炎症治疗剂制造中的用途。
全文摘要
公开了式(1)所示的五元环化合物或其可药用盐。该化合物抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润，并有效作为治疗各种炎症的药物。该化合物高度安全并可长期给药。还公开了含五元环化合物或其可药用盐的药物。(在该式中，R1代表卤素原子或可被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基；R2代表可被C1-C3烷基取代的C1-C3亚烷基或羰基；R3代表C1-C3烷基；R4和R5独立地代表氢原子或C1-C3烷基，或-N(R4)R5可代表可被C1-C3烷基取代的吗啉代；Y2代表C2-C4亚烷基；且R6代表氢原子、卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)。
文档编号A61P11/06GK102076672SQ20098012406
公开日2011年5月25日 申请日期2009年4月23日 优先权日2008年4月25日
发明者今井觉己, 藤田一司, 金井利夫 申请人:大日本住友制药株式会社
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