三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其作为嘌呤受体拮抗剂的应用的制作方法
专利名称：三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其作为嘌呤受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物和方法，及其制备和使用方法。
背景技术：
运动障碍，特别是在老年人中形成了严重的健康问题。这些运动障碍可以经常 是脑损伤的结果。导致运动障碍的涉及基底神经节的病症包括帕金森病(Parkinson’ s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington ‘ s chorea)和肝豆状核变性(Wilson ‘ s disease)。此外，运动失调经常由脑缺血和其它神经病症引起。帕金森病有四种典型症状震颤、强直、运动不能和体位改变。该疾病通常还与抑 郁症、痴呆和整体认知功能减退有关。帕金森病的患病率为总人口的1/1，000。对于年龄超 过60岁的那些人，发病率增加至1/100。黑质中多巴胺能神经元的变性和随后纹状体中多 巴胺的间质浓度下降对于帕金森病的发展是关键性的。在帕金森病的临床症状变得明显之 前，来自黑质的差不多80%的细胞可以被破坏。用于治疗帕金森病的一些策略是基于递质替代治疗(L-二羟基苯乙酸 (L-DOPA))、抑制单胺氧化酶(例如，D印renyl )、多巴胺受体激动剂(例如，溴隐亭 (bromocriptine)禾口阿扑吗啡(apomorphine))禾口抗胆喊药(例如，苯托品(benztrophine)、 奥芬那君(orphenadrine))。当发展成“开关(on-off) ”症状时，递质替代治疗可能不提供 持续的临床益处，尤其是长期治疗后更是如此。此外，这种治疗还与手足徐动症和舞蹈病的 不随意运动、恶心和呕吐有关。此外，目前的疗法不治疗导致患者持续认知减退的基础性神 经退行性病症。A2腺苷受体阻断已牵涉在运动障碍例如帕金森病、下肢不宁综合征(Restless legs syndrome)、夜间肌阵挛(nocturnal myoclonus)的治疗中和脑缺血的治疗中。参见， 例如 WO 02/055083 ；Richardson,P. J.等，Trends Pharmacol. Sci.(药理学趋势)1997，18， 338-344 ；以及 Gao，Y.和 Phillis，J. W.，Life Sci.(生命科学)1994，55，61-65)，每一篇文 献均整体地通过引用结合。腺苷A2a受体拮抗剂在运动障碍诸如帕金森病的治疗中具有潜 在的用途(Maily, J. ^P Stone, Τ. W.，CNS Drugs (中枢神经系统药物)，1998，10，311-320， 该文整体地通过引用结合)。腺苷是天然存在的嘌呤核苷，其具有各种各样的充分证明的调节功能和生理作 用。由于嘌呤能剂对CNS病症的治疗潜力，此内源性核苷的中枢神经系统(CNS)作用在药物 开发中已经吸引了特别的注意(Jacobson,K. Α.等，J. Med. Chem.(医药化学杂志)1992，35， 407-422)和 Bhagwhat，S. S. ；Williams, Μ. Ε. Opin. Ther. Patents (治疗剂专利观点)I"5， 5，M7-558，每一篇文献均整体地通过引用结合)。腺苷受体代表称为嘌呤受体的一组嘌呤核苷酸和核苷受体中的一个亚类(P1)。 主要的在药理学上不同的腺苷受体亚型称为Ap A2A、A2B(高和低亲和力)和A3(Fredholm， B.B.，等，Pharmacol. Rev.(药理学综述)1994，46，143-156，该文整体地通过引用结合)。 腺苷受体存在于 CNS 中(Fredholm, B. B.，News Physiol. Sci.(生理学新闻)，1995，10，122-128，该文整体地通过引用结合)。P1受体介导的药剂可以用于治疗脑缺血或神经退行性疾病，诸如帕金森病 (Jacobson, K. Α.，Suzuki, F.，Drug Dev. Res.(药物开发综述)，1997，39，289-300 ； Baraldi, P. G.等人，Curr. Med. Chem.(现代医药化学)1995，2，707-722，以及 Williams， Μ.和 Bumnstock，G. Purinergic Approaches Exp. Ther.(嘌呤能方法试验治疗学)(1997)， 3-26.编辑 Jacobson，Kenneth A. Jarvis, Michael F.出版社Wiley_liss，纽约，N. Y.， 它们均整体地通过引用结合)。据推测，黄嘌呤衍生物例如咖啡因可给注意力缺血多动症(ADHD)提供一种治疗 形式。有很多研究证实了咖啡因在控制ADHD症状方面的有益作用(Garfinkel，B.D.等， Psychiatry (精神病学)，1981，26，395-401，该文整体地通过引用结合)。据信，拮抗腺苷 受体是咖啡因在人体中的大部分性能作用的原因，并且因此腺苷A2a受体被阻断可能是在 ADHD患者中观察到的咖啡因的作用的原因。因此，选择性腺苷A2a受体拮抗剂可给ADHD提 供有效治疗，而副作用减少。腺苷受体可以在睡眠模式的调节中起重要作用，并且实际上，腺苷拮抗剂例如 咖啡因产生很强的刺激作用，并且可用于延长觉醒状态(Porkka-Heiskanen，T.等人， Science (科学)，1997，276，1265-1268,该文整体地通过引用结合)。腺苷的睡眠调节可以 由腺苷A2a受体介导(Satoh, S.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA (美国科学院报)，1996， 93 :5980-5984，该文整体地通过引用结合)。因此，选择性腺苷A2a受体拮抗剂可有益地在 睡眠障碍例如睡眠过度或发作性睡病中对抗过度睡意。重度抑郁症患者对腺苷激动剂诱导的血小板刺激作用表现出迟钝的反应， 这意味着在抑郁症期间可发生腺苷A2a受体功能的失调(Berk，Μ.等人，2001，Eur. Neuropsycopharmacol.(欧洲神经精神病药理学)11，183-186，该文整体地通过引用 结合)。动物模型中的实验证据显示，阻断腺苷A2a受体功能带来了抗抑郁剂活性(El Yacoubi，M等，Br. J. Pharmacol.(英国药理学杂志)2001，134，68-77，该文整体地通过引用 结合)。因此，腺苷A2a受体拮抗剂可以用于患者的重度抑郁症和其它情感障碍的治疗中。已经有人综述了腺苷A2a受体的药理作用(Ongini，E. ；Fredholm, B. B. Trends Pharmacol. Sci.(药理学趋势)1996，17 (10)，364-372，该文整体地通过引用结合)。在 通过腺苷A2a拮抗剂治疗运动障碍中的一种可能的机制是，在CNS中A2a受体可能与多巴 胺D2受体有功能联系。参见，例如i^erre，S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.(美国科学院 Μ) 1991,88,7238-7241 ；Puxe，K.等，Adenosine Adenine Nucleotides Mol. Biol. Integr. Physiol.(腺苷腺嘌呤核苷酸分子生物学和综合生理学)，(ftx)c. Int. Symp.)，第5版 (1995) ,499-507.编辑Belardinelr，Luiz ；Pelleg,Amir.出版社Kluwer，波士顿，Mass.； 和Ferre，S.等，Trends Neurosci.(神经科学趋势)1997，20，482-487，每一篇文献均整体 地通过引用结合)。对腺苷A2a受体在CNS中的作用的兴趣，部分来自于将A2a受体与僵住症联系起 来的体内研究(Ferre 等，Neurosci. Lett.(神经科学通讯)1"1，130,1624 ；和 Mandhane， S. N.等人，Eur. J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1997，328，135-141，每一篇文献均整体地 通过引用结合)，已经促进了对选择性结合腺苷A2a受体的药剂的研究。腺苷A2a拮抗剂治疗的一个优点是还可以治疗基础的神经退行性病症。参见，例如，Ongini, E. ；Adami, M. ；Ferri, C. ；Bertorelli, R.，Ann. N. Y. Acad. Sci.(纽约科学院年 报)1997，825 (神经保护剂)，3048，该文整体地通过引用结合。特别是，阻断腺苷A2a受体 功能在小鼠中提供了抗MPTP诱导的神经毒性的神经保护作用(Chen，J-F.，J. Neurosci. (神经科学杂志)2001，21，RC143，该文整体地通过引用结合)。此外，通过饮食摄取咖啡 因，一种已知的腺苷A2a受体拮抗剂，与降低帕金森病的危险有关(Ascherio，Α.等人，Arm Neurol.(神经学年报)，2001，50，56-63 ；和 Ross G W，等，JAMA，2000，283，2674-9，每一篇 文献均整体地通过引用结合)。因此，腺苷A2a受体拮抗剂可在神经退行性疾病例如帕金森 病中提供神经保护作用。已经公开黄嘌呤衍生物作为用于治疗由腺苷A2受体机能亢进所引起的各种疾 病例如帕金森病的腺苷A2a受体拮抗剂(参见例如EP-A-565377，该文整体地通过引用结 合。一种优异的黄嘌呤衍生的腺苷A2a选择性拮抗剂是CSC[8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因] (Jacobson 等，FEBS Lett. (FEBS 通讯)，1993，323，141-144，该文整体地通过引用结合)。茶碱(1，3- 二甲黄嘌呤)，一种支气管扩张药物，其是作用于腺苷A1和A2a受体的 混合拮抗剂，已经在临床上对其研究过。为了确定该腺苷受体拮抗剂的制剂是否有治疗帕 金森病的价值，对15名帕金森病患者进行了开放试验，他们用缓释口服茶碱制剂(150mg/ 天)治疗至多达12周，1周后产生了 4. 44mg/L的血清茶碱水平。患者在平均客观失能得 分方面表现出了显著改善，有11名患者报告有中等或显著主观改善(Mally，J.，Stone, Τ. W. J. Pharm. Pharmaco 1.(药物药理学杂志)1994，46，515_517，该文整体地通过引用结 合)οKF 17837(E-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3_ 二丙基-7-甲基黄嘌呤)是选择 性腺苷A2a受体拮抗剂，其经口服给药时显著改善通过脑室内施用腺苷A2a受体激动剂CGS 21680所诱导的僵住症反应。KF 17837还减轻由氟哌啶醇和利血平引起的僵住症。此外，KF 17837增强阈下剂量的L-DOPA+苄丝胼的抗僵住症作用，提示KF 17837是中枢活性的腺苷 A2a受体拮抗剂，并且腺苷A2a受体拮抗剂增强了黑质纹状体途径的多巴胺能功能(Kanda， Τ.等，Eur. J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1994，256，沈3力68，该文整体地通过引用结 合)。KF 17837 的构效关系(SAR)已经发表(Shimada，J.等，Bioorg. Med. Chem. Lett.(生 物有机化学与医药化学通讯)1997，7，2349-2352，该文整体地通过引用结合)。最近还提供 了关于腺苷A2a受体拮抗剂KW-6002的数据(Kuwana，Y等，Soc. Neurosci. Abstr.(社会神 经科学摘要)1997，23，119. 14 ；和 Kanda，Τ.等，Ann. Neurol.(神经学年报)1998，43 (4)， 507-513，每一篇文献均整体地通过引用结合)。共同具有这些药理性质的非黄嘌呤结构包括SCH 58261及其衍生物(Baraldi， P. G.等，J. Med. Chem.(医药化学杂志)1996，39，1164-71，该文整体地通过引用结合)。据报 道，SCH 58261 (7- (2-苯基乙基)_5_氨基-2- (2-呋喃基)-吡唑并[4，3-e]-1,2,4-三唑并 [1,5-c]嘧啶)能有效地治疗运动障碍(Ongini, Ε. Drug Dev. Res.(药物开发综述)1997， 42 )，63-70，该文整体地通过引用结合)，并且随后又开发了一系列化合物(Baraldi， P.G.等，J.Med. Chem.(医药化学杂志)1998，41 (12)，2U6-2133，该文整体地通过引用结 合)ο因此，阻断嘌呤受体，特别是腺苷受体，和更特别地腺苷A2a受体可能在治疗或预 防受试者中的运动障碍诸如帕金森病、下肢不宁综合征(Restless leg syndrome)和夜间肌阵挛，或病症诸如抑郁症、认知损伤、或记忆损伤、急性和慢性疼痛、ADHD或发作性睡病， 或用于神经保护中是有益的。许多腺苷A2a拮抗剂描述在国际专利申请公开号WO 02/055083A1中，该申请整体 地通过引用结合。发明描述本发明的化合物是选择性腺苷A2a拮抗剂。因此，它们对腺苷A2a受体具有特殊的 亲和力，并且证明相对于其它类型的腺苷受体(A1;A2B，A3)对此受体具有选择性。当与已知 的腺苷A2a受体拮抗剂相比时，本发明的化合物显示对腺苷A2a受体的选择性显著高于对腺 苷A2b受体的选择性。由于下面讨论的原因，相对于腺苷A2b受体的选择性是有利的。腺苷A2b受体在骨髓巨噬细胞和血管平滑肌中丰度很高。A2b受体敲除研究已经证 明小鼠中A2b受体的去除在股动脉损伤后产生比在野生型小鼠中所看到的更高水平的血管 损伤，该损伤的信号源自骨髓细胞(Yang等，2008)。血管损伤代表各种血管疾病的发病机 制中的关键性引发事件，所述血管疾病包括动脉粥样硬化、再狭窄和脓毒症。因此有可能 持续地拮抗腺苷A2b受体会增加血管损伤的可能性，并且引起各种血管疾病的发生。相对 于A2b受体，对腺苷A2a的拮抗的高度选择性因此是高度理想的特征，尤其是在抗帕金森病治 疗中，帕金森病的目标疾病群体有可能是老年人和处于发生血管疾病心脏病中的危险中的 人(Yang D, Koupenova Μ, McCrann DJ, Kopeikina KJ, Kagan HM, Schreiber BM,禾口 Ravid K (2008)"The A2b adenosine receptor protects against vascular injury (A2b 腺苷受 体保护免受血管损伤)，，，Proc. Natl. Acad Sci.(美国科学院院报)105 (2) :792-796)。如前所提到的，本发明的化合物还显示对腺苷A2a受体的选择性高于对腺苷A3受 体的选择性。此外，此选择性具有显著的益处，如下所讨论的。在心肌缺血期间释放的腺苷在心脏中发挥强力的保护作用。有强有力的证据表明 腺苷A3受体的活化在介导此保护作用中具有很大程度的作用(Liang和Jacobson，1998)。 因此有可能腺苷A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏 病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。相对于A3受体，对腺 苷A2a受体的拮抗的高度选择性因此是高度理想的特征，尤其是在抗帕金森病治疗中，帕金 森病的目标疾病群体有可能是老年人和处于缺血性心脏病中的危险中的人(Liang BT和 Jacobson KA(1998). A physiological role of the adenosine A3 receptor :Sustained cardioprotection (腺苷、受体的生理作用持续的心脏保护).Natl. Acad. Sci.(美 国科学院报)95 (12) :6995-9)。在一个方面，本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R1选自苯基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-噁 唑基和2-噻唑基，其中每一个可以任选地被烷基或烷氧基取代。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是5-甲基-呋喃-2-基。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb与它们连接的原子一起形成四 氢吡咯(tetrahydropyryl)环、环丁基环、环戊基环或环己基环。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C6)烷基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2选自H、(C1-C4)烷基和四氢呋喃基，其 中所述(C1-C4)烷基可以任选地被氟、(C1-C3)烷氧基和四氢呋喃基取代。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2选自H和四氢呋喃基。
8.权利要求1所述的化合物，其选自7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[2_异丙基氧基乙氧基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1_羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2， 3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)_3H_[1， 2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；S-7-苯基-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[1-羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4,5-d] 嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d] 嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[l-羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧 啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-胺；S-7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3Η-[1， 2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；S-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7- (3-甲氧基苯基)-3- (6- [4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[1-羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-羟基-1-环己基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；S-7- (3-氰基苯基)-3- (6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3H- [1，2， 3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并W，5-d]嘧啶-5-胺；7- (3-氰基苯基)-3- (6- [4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)-3H- [ 1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[1_羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4, 5-d] 嘧啶-5-胺；S-7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[l-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)_3H_[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)_3H_[1， 2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-羟基环丁基]批啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并W，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[1-羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并W，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并 [4, 5-d]嘧啶-5-胺；7- (5-甲基呋喃-2-基)-3- (6-[ 二氟甲基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[2-乙氧基乙氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-2-基甲基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基甲基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-甲氧基-1-甲基乙基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并 [4, 5-d]嘧啶-5-胺；7- (5-甲基呋喃-2-基)-3- (6- [2，2，2-三氟乙基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3H- [ 1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；S-7-(噻唑-2-基)-3- (6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2, 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[1_羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
9.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体；和权利要求1-8中任一项所述的化 合物、或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.一种治疗病症的方法，所述方法包括向需要治疗病症的受试者施用有效剂量的权利要求1-8中任一项所述的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所 述病症可通过嘌呤受体阻断来治疗。
11.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药 物中的应用，所述药物用于治疗可通过嘌呤受体阻断来治疗的病症。
12.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述嘌呤受体是腺苷A2a 受体。
13.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述病症是选自以下的 运动障碍帕金森病、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、药物诱发性帕金森病、脑炎后帕金森 病、中毒引起的帕金森病或创伤后帕金森病、进行性核上麻痹、亨廷顿病、多系统萎缩、皮质 基底节变性、肝豆状核变性、哈-施病、进行性苍白球萎缩、多巴反应性肌张力失常-帕金森 病、和导致运动失调的痉挛状态或基底神经节的其它病症。
14.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述运动障碍是帕金森病。
15.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述治疗还包括向所述受 试者施用另外的用于治疗运动障碍的药物。
16.权利要求15所述的方法或应用，其中所述另外的用于治疗运动障碍的药物是用于 治疗帕金森病的药物。
17.权利要求16所述的方法或应用，其中所述另外的药物是L-DOPA或多巴胺激动剂。
18.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述病症是抑郁症、认知 障碍或记忆损伤障碍、急性或慢性疼痛、ADHD或发作性睡病。
19.权利要求18所述的方法或应用，其中所述认知障碍或记忆损伤障碍是阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明公开了能够用作嘌呤受体拮抗剂的式(I)的化合物，包含所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。所述化合物和组合物可以用于治疗或预防与嘌呤受体功能亢进有关的病症。
文档编号A61P25/28GK102076692SQ200980124230
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月25日
发明者理查德·西蒙·托德, 罗杰·约翰·吉莱斯皮, 萨曼莎·简·班福德 申请人:弗纳里斯研究有限公司
技术领域：
本发明涉及药物组合物和方法，及其制备和使用方法。
背景技术：
运动障碍，特别是在老年人中形成了严重的健康问题。这些运动障碍可以经常 是脑损伤的结果。导致运动障碍的涉及基底神经节的病症包括帕金森病(Parkinson’ s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington ‘ s chorea)和肝豆状核变性(Wilson ‘ s disease)。此外，运动失调经常由脑缺血和其它神经病症引起。帕金森病有四种典型症状震颤、强直、运动不能和体位改变。该疾病通常还与抑 郁症、痴呆和整体认知功能减退有关。帕金森病的患病率为总人口的1/1，000。对于年龄超 过60岁的那些人，发病率增加至1/100。黑质中多巴胺能神经元的变性和随后纹状体中多 巴胺的间质浓度下降对于帕金森病的发展是关键性的。在帕金森病的临床症状变得明显之 前，来自黑质的差不多80%的细胞可以被破坏。用于治疗帕金森病的一些策略是基于递质替代治疗(L-二羟基苯乙酸 (L-DOPA))、抑制单胺氧化酶(例如，D印renyl )、多巴胺受体激动剂(例如，溴隐亭 (bromocriptine)禾口阿扑吗啡(apomorphine))禾口抗胆喊药(例如，苯托品(benztrophine)、 奥芬那君(orphenadrine))。当发展成“开关(on-off) ”症状时，递质替代治疗可能不提供 持续的临床益处，尤其是长期治疗后更是如此。此外，这种治疗还与手足徐动症和舞蹈病的 不随意运动、恶心和呕吐有关。此外，目前的疗法不治疗导致患者持续认知减退的基础性神 经退行性病症。A2腺苷受体阻断已牵涉在运动障碍例如帕金森病、下肢不宁综合征(Restless legs syndrome)、夜间肌阵挛(nocturnal myoclonus)的治疗中和脑缺血的治疗中。参见， 例如 WO 02/055083 ；Richardson,P. J.等，Trends Pharmacol. Sci.(药理学趋势)1997，18， 338-344 ；以及 Gao，Y.和 Phillis，J. W.，Life Sci.(生命科学)1994，55，61-65)，每一篇文 献均整体地通过引用结合。腺苷A2a受体拮抗剂在运动障碍诸如帕金森病的治疗中具有潜 在的用途(Maily, J. ^P Stone, Τ. W.，CNS Drugs (中枢神经系统药物)，1998，10，311-320， 该文整体地通过引用结合)。腺苷是天然存在的嘌呤核苷，其具有各种各样的充分证明的调节功能和生理作 用。由于嘌呤能剂对CNS病症的治疗潜力，此内源性核苷的中枢神经系统(CNS)作用在药物 开发中已经吸引了特别的注意(Jacobson,K. Α.等，J. Med. Chem.(医药化学杂志)1992，35， 407-422)和 Bhagwhat，S. S. ；Williams, Μ. Ε. Opin. Ther. Patents (治疗剂专利观点)I"5， 5，M7-558，每一篇文献均整体地通过引用结合)。腺苷受体代表称为嘌呤受体的一组嘌呤核苷酸和核苷受体中的一个亚类(P1)。 主要的在药理学上不同的腺苷受体亚型称为Ap A2A、A2B(高和低亲和力)和A3(Fredholm， B.B.，等，Pharmacol. Rev.(药理学综述)1994，46，143-156，该文整体地通过引用结合)。 腺苷受体存在于 CNS 中(Fredholm, B. B.，News Physiol. Sci.(生理学新闻)，1995，10，122-128，该文整体地通过引用结合)。P1受体介导的药剂可以用于治疗脑缺血或神经退行性疾病，诸如帕金森病 (Jacobson, K. Α.，Suzuki, F.，Drug Dev. Res.(药物开发综述)，1997，39，289-300 ； Baraldi, P. G.等人，Curr. Med. Chem.(现代医药化学)1995，2，707-722，以及 Williams， Μ.和 Bumnstock，G. Purinergic Approaches Exp. Ther.(嘌呤能方法试验治疗学)(1997)， 3-26.编辑 Jacobson，Kenneth A. Jarvis, Michael F.出版社Wiley_liss，纽约，N. Y.， 它们均整体地通过引用结合)。据推测，黄嘌呤衍生物例如咖啡因可给注意力缺血多动症(ADHD)提供一种治疗 形式。有很多研究证实了咖啡因在控制ADHD症状方面的有益作用(Garfinkel，B.D.等， Psychiatry (精神病学)，1981，26，395-401，该文整体地通过引用结合)。据信，拮抗腺苷 受体是咖啡因在人体中的大部分性能作用的原因，并且因此腺苷A2a受体被阻断可能是在 ADHD患者中观察到的咖啡因的作用的原因。因此，选择性腺苷A2a受体拮抗剂可给ADHD提 供有效治疗，而副作用减少。腺苷受体可以在睡眠模式的调节中起重要作用，并且实际上，腺苷拮抗剂例如 咖啡因产生很强的刺激作用，并且可用于延长觉醒状态(Porkka-Heiskanen，T.等人， Science (科学)，1997，276，1265-1268,该文整体地通过引用结合)。腺苷的睡眠调节可以 由腺苷A2a受体介导(Satoh, S.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA (美国科学院报)，1996， 93 :5980-5984，该文整体地通过引用结合)。因此，选择性腺苷A2a受体拮抗剂可有益地在 睡眠障碍例如睡眠过度或发作性睡病中对抗过度睡意。重度抑郁症患者对腺苷激动剂诱导的血小板刺激作用表现出迟钝的反应， 这意味着在抑郁症期间可发生腺苷A2a受体功能的失调(Berk，Μ.等人，2001，Eur. Neuropsycopharmacol.(欧洲神经精神病药理学)11，183-186，该文整体地通过引用 结合)。动物模型中的实验证据显示，阻断腺苷A2a受体功能带来了抗抑郁剂活性(El Yacoubi，M等，Br. J. Pharmacol.(英国药理学杂志)2001，134，68-77，该文整体地通过引用 结合)。因此，腺苷A2a受体拮抗剂可以用于患者的重度抑郁症和其它情感障碍的治疗中。已经有人综述了腺苷A2a受体的药理作用(Ongini，E. ；Fredholm, B. B. Trends Pharmacol. Sci.(药理学趋势)1996，17 (10)，364-372，该文整体地通过引用结合)。在 通过腺苷A2a拮抗剂治疗运动障碍中的一种可能的机制是，在CNS中A2a受体可能与多巴 胺D2受体有功能联系。参见，例如i^erre，S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.(美国科学院 Μ) 1991,88,7238-7241 ；Puxe，K.等，Adenosine Adenine Nucleotides Mol. Biol. Integr. Physiol.(腺苷腺嘌呤核苷酸分子生物学和综合生理学)，(ftx)c. Int. Symp.)，第5版 (1995) ,499-507.编辑Belardinelr，Luiz ；Pelleg,Amir.出版社Kluwer，波士顿，Mass.； 和Ferre，S.等，Trends Neurosci.(神经科学趋势)1997，20，482-487，每一篇文献均整体 地通过引用结合)。对腺苷A2a受体在CNS中的作用的兴趣，部分来自于将A2a受体与僵住症联系起 来的体内研究(Ferre 等，Neurosci. Lett.(神经科学通讯)1"1，130,1624 ；和 Mandhane， S. N.等人，Eur. J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1997，328，135-141，每一篇文献均整体地 通过引用结合)，已经促进了对选择性结合腺苷A2a受体的药剂的研究。腺苷A2a拮抗剂治疗的一个优点是还可以治疗基础的神经退行性病症。参见，例如，Ongini, E. ；Adami, M. ；Ferri, C. ；Bertorelli, R.，Ann. N. Y. Acad. Sci.(纽约科学院年 报)1997，825 (神经保护剂)，3048，该文整体地通过引用结合。特别是，阻断腺苷A2a受体 功能在小鼠中提供了抗MPTP诱导的神经毒性的神经保护作用(Chen，J-F.，J. Neurosci. (神经科学杂志)2001，21，RC143，该文整体地通过引用结合)。此外，通过饮食摄取咖啡 因，一种已知的腺苷A2a受体拮抗剂，与降低帕金森病的危险有关(Ascherio，Α.等人，Arm Neurol.(神经学年报)，2001，50，56-63 ；和 Ross G W，等，JAMA，2000，283，2674-9，每一篇 文献均整体地通过引用结合)。因此，腺苷A2a受体拮抗剂可在神经退行性疾病例如帕金森 病中提供神经保护作用。已经公开黄嘌呤衍生物作为用于治疗由腺苷A2受体机能亢进所引起的各种疾 病例如帕金森病的腺苷A2a受体拮抗剂(参见例如EP-A-565377，该文整体地通过引用结 合。一种优异的黄嘌呤衍生的腺苷A2a选择性拮抗剂是CSC[8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因] (Jacobson 等，FEBS Lett. (FEBS 通讯)，1993，323，141-144，该文整体地通过引用结合)。茶碱(1，3- 二甲黄嘌呤)，一种支气管扩张药物，其是作用于腺苷A1和A2a受体的 混合拮抗剂，已经在临床上对其研究过。为了确定该腺苷受体拮抗剂的制剂是否有治疗帕 金森病的价值，对15名帕金森病患者进行了开放试验，他们用缓释口服茶碱制剂(150mg/ 天)治疗至多达12周，1周后产生了 4. 44mg/L的血清茶碱水平。患者在平均客观失能得 分方面表现出了显著改善，有11名患者报告有中等或显著主观改善(Mally，J.，Stone, Τ. W. J. Pharm. Pharmaco 1.(药物药理学杂志)1994，46，515_517，该文整体地通过引用结 合)οKF 17837(E-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3_ 二丙基-7-甲基黄嘌呤)是选择 性腺苷A2a受体拮抗剂，其经口服给药时显著改善通过脑室内施用腺苷A2a受体激动剂CGS 21680所诱导的僵住症反应。KF 17837还减轻由氟哌啶醇和利血平引起的僵住症。此外，KF 17837增强阈下剂量的L-DOPA+苄丝胼的抗僵住症作用，提示KF 17837是中枢活性的腺苷 A2a受体拮抗剂，并且腺苷A2a受体拮抗剂增强了黑质纹状体途径的多巴胺能功能(Kanda， Τ.等，Eur. J. Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1994，256，沈3力68，该文整体地通过引用结 合)。KF 17837 的构效关系(SAR)已经发表(Shimada，J.等，Bioorg. Med. Chem. Lett.(生 物有机化学与医药化学通讯)1997，7，2349-2352，该文整体地通过引用结合)。最近还提供 了关于腺苷A2a受体拮抗剂KW-6002的数据(Kuwana，Y等，Soc. Neurosci. Abstr.(社会神 经科学摘要)1997，23，119. 14 ；和 Kanda，Τ.等，Ann. Neurol.(神经学年报)1998，43 (4)， 507-513，每一篇文献均整体地通过引用结合)。共同具有这些药理性质的非黄嘌呤结构包括SCH 58261及其衍生物(Baraldi， P. G.等，J. Med. Chem.(医药化学杂志)1996，39，1164-71，该文整体地通过引用结合)。据报 道，SCH 58261 (7- (2-苯基乙基)_5_氨基-2- (2-呋喃基)-吡唑并[4，3-e]-1,2,4-三唑并 [1,5-c]嘧啶)能有效地治疗运动障碍(Ongini, Ε. Drug Dev. Res.(药物开发综述)1997， 42 )，63-70，该文整体地通过引用结合)，并且随后又开发了一系列化合物(Baraldi， P.G.等，J.Med. Chem.(医药化学杂志)1998，41 (12)，2U6-2133，该文整体地通过引用结 合)ο因此，阻断嘌呤受体，特别是腺苷受体，和更特别地腺苷A2a受体可能在治疗或预 防受试者中的运动障碍诸如帕金森病、下肢不宁综合征(Restless leg syndrome)和夜间肌阵挛，或病症诸如抑郁症、认知损伤、或记忆损伤、急性和慢性疼痛、ADHD或发作性睡病， 或用于神经保护中是有益的。许多腺苷A2a拮抗剂描述在国际专利申请公开号WO 02/055083A1中，该申请整体 地通过引用结合。发明描述本发明的化合物是选择性腺苷A2a拮抗剂。因此，它们对腺苷A2a受体具有特殊的 亲和力，并且证明相对于其它类型的腺苷受体(A1;A2B，A3)对此受体具有选择性。当与已知 的腺苷A2a受体拮抗剂相比时，本发明的化合物显示对腺苷A2a受体的选择性显著高于对腺 苷A2b受体的选择性。由于下面讨论的原因，相对于腺苷A2b受体的选择性是有利的。腺苷A2b受体在骨髓巨噬细胞和血管平滑肌中丰度很高。A2b受体敲除研究已经证 明小鼠中A2b受体的去除在股动脉损伤后产生比在野生型小鼠中所看到的更高水平的血管 损伤，该损伤的信号源自骨髓细胞(Yang等，2008)。血管损伤代表各种血管疾病的发病机 制中的关键性引发事件，所述血管疾病包括动脉粥样硬化、再狭窄和脓毒症。因此有可能 持续地拮抗腺苷A2b受体会增加血管损伤的可能性，并且引起各种血管疾病的发生。相对 于A2b受体，对腺苷A2a的拮抗的高度选择性因此是高度理想的特征，尤其是在抗帕金森病治 疗中，帕金森病的目标疾病群体有可能是老年人和处于发生血管疾病心脏病中的危险中的 人(Yang D, Koupenova Μ, McCrann DJ, Kopeikina KJ, Kagan HM, Schreiber BM,禾口 Ravid K (2008)"The A2b adenosine receptor protects against vascular injury (A2b 腺苷受 体保护免受血管损伤)，，，Proc. Natl. Acad Sci.(美国科学院院报)105 (2) :792-796)。如前所提到的，本发明的化合物还显示对腺苷A2a受体的选择性高于对腺苷A3受 体的选择性。此外，此选择性具有显著的益处，如下所讨论的。在心肌缺血期间释放的腺苷在心脏中发挥强力的保护作用。有强有力的证据表明 腺苷A3受体的活化在介导此保护作用中具有很大程度的作用(Liang和Jacobson，1998)。 因此有可能腺苷A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏 病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。相对于A3受体，对腺 苷A2a受体的拮抗的高度选择性因此是高度理想的特征，尤其是在抗帕金森病治疗中，帕金 森病的目标疾病群体有可能是老年人和处于缺血性心脏病中的危险中的人(Liang BT和 Jacobson KA(1998). A physiological role of the adenosine A3 receptor :Sustained cardioprotection (腺苷、受体的生理作用持续的心脏保护).Natl. Acad. Sci.(美 国科学院报)95 (12) :6995-9)。在一个方面，本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R1选自苯基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-噁 唑基和2-噻唑基，其中每一个可以任选地被烷基或烷氧基取代。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是5-甲基-呋喃-2-基。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb与它们连接的原子一起形成四 氢吡咯(tetrahydropyryl)环、环丁基环、环戊基环或环己基环。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C6)烷基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2选自H、(C1-C4)烷基和四氢呋喃基，其 中所述(C1-C4)烷基可以任选地被氟、(C1-C3)烷氧基和四氢呋喃基取代。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2选自H和四氢呋喃基。
8.权利要求1所述的化合物，其选自7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[2_异丙基氧基乙氧基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1_羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2， 3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)_3H_[1， 2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；S-7-苯基-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[1-羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4,5-d] 嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d] 嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[l-羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧 啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-胺；S-7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3Η-[1， 2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；S-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7- (3-甲氧基苯基)-3- (6- [4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[1-羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-羟基-1-环己基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；S-7- (3-氰基苯基)-3- (6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3H- [1，2， 3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并W，5-d]嘧啶-5-胺；7- (3-氰基苯基)-3- (6- [4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)-3H- [ 1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[1_羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-甲氧基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4, 5-d] 嘧啶-5-胺；S-7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[l-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)_3H_[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)_3H_[1， 2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-羟基环丁基]批啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并W，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[1-羟基环丁基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑 并W，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[甲氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并 [4, 5-d]嘧啶-5-胺；7- (5-甲基呋喃-2-基)-3- (6-[ 二氟甲基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2,3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-苯基-3-(6-[4-羟基四氢吡喃-4-基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[2-乙氧基乙氧基甲基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-2-基甲基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[四氢呋喃-3-基甲基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-(6-[1-甲氧基-1-甲基乙基]氧基甲基吡啶-2-基甲 基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(3-氰基苯基)-3-(6-[1-羟基-1-环戊基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并 [4, 5-d]嘧啶-5-胺；7- (5-甲基呋喃-2-基)-3- (6- [2，2，2-三氟乙基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3H- [ 1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；S-7-(噻唑-2-基)-3- (6-[四氢呋喃-3-基]氧基甲基吡啶-2-基甲基)-3H-[1,2, 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；7-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(6-[1_羟基-1-甲基乙基]吡啶-2-基甲基)-3Η-[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺；和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
9.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体；和权利要求1-8中任一项所述的化 合物、或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.一种治疗病症的方法，所述方法包括向需要治疗病症的受试者施用有效剂量的权利要求1-8中任一项所述的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所 述病症可通过嘌呤受体阻断来治疗。
11.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药 物中的应用，所述药物用于治疗可通过嘌呤受体阻断来治疗的病症。
12.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述嘌呤受体是腺苷A2a 受体。
13.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述病症是选自以下的 运动障碍帕金森病、下肢不宁综合征、夜间肌阵挛、药物诱发性帕金森病、脑炎后帕金森 病、中毒引起的帕金森病或创伤后帕金森病、进行性核上麻痹、亨廷顿病、多系统萎缩、皮质 基底节变性、肝豆状核变性、哈-施病、进行性苍白球萎缩、多巴反应性肌张力失常-帕金森 病、和导致运动失调的痉挛状态或基底神经节的其它病症。
14.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述运动障碍是帕金森病。
15.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述治疗还包括向所述受 试者施用另外的用于治疗运动障碍的药物。
16.权利要求15所述的方法或应用，其中所述另外的用于治疗运动障碍的药物是用于 治疗帕金森病的药物。
17.权利要求16所述的方法或应用，其中所述另外的药物是L-DOPA或多巴胺激动剂。
18.权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其中所述病症是抑郁症、认知 障碍或记忆损伤障碍、急性或慢性疼痛、ADHD或发作性睡病。
19.权利要求18所述的方法或应用，其中所述认知障碍或记忆损伤障碍是阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明公开了能够用作嘌呤受体拮抗剂的式(I)的化合物，包含所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。所述化合物和组合物可以用于治疗或预防与嘌呤受体功能亢进有关的病症。
文档编号A61P25/28GK102076692SQ200980124230
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月25日
发明者理查德·西蒙·托德, 罗杰·约翰·吉莱斯皮, 萨曼莎·简·班福德 申请人:弗纳里斯研究有限公司
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