Ido抑制剂的制作方法
专利名称：Ido抑制剂的制作方法
IDO抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求于2008年4月M日申请的美国临时申请案第61/047，579号的权利。 并将该临时申请案以引用的方式全部并入本发明中。政府利益声明本文件中所述发明根据美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth) 授出的授权号R01-CA109542部分地受政府支持进行。美国政府拥有本发明的若干权利。发明所属领域本公开与抑制吲哚胺_2，3-双加氧酶的化合物和方法有关；本公开进一步与吲哚 胺-2，3-双加氧酶介导的疾病或机能紊乱的治疗方法有关。相关技术概述色氨酸(Trp)是蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)的生物合成所需的 必需氨基酸。酶吲哚胺_2，3-双加氧酶(亦称为INDO或ID0)对L-色氨酸降解成N-甲 酰-犬尿氨酸的第一个步骤及限速步骤进行催化。在人体细胞中，IFN-y刺激诱导IDO的 激活，导致色氨酸耗尽，因此可抑制色氨酸依赖性细胞内病原体(如刚地弓形虫和沙眼衣 原体)的生长。IDO活性还对很多肿瘤细胞有抗增殖作用，IDO在活体内排斥异体肿瘤过程 中还观察到有诱导作用，表明此酶可能在肿瘤排斥过程中发挥作用。研究观察到，与周围血淋巴细胞(PBL)共同培养的海拉癌细胞通过IDO活性上调 作用获得了免疫抑制性表型。用白细胞介素(IL-2)处理后，PBL增殖力下降，这很可能是 由于肿瘤细胞对PBL分泌IFN-y做出反应释放IDO导致的。采用特定的IDO抑制剂1-甲 基-色氨酸(IMT)治疗可逆转此作用。有研究表明，IDO在肿瘤细胞中的活性可能有减弱 抗肿瘤反应的作用(Logan, et al.，2002，Immunology, 105 :478-87)。多种证据表明，IDO参与诱导免疫耐受性。有关哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性 感染和自体免疫疾病的研究表明，可表达IDO的癌细胞能抑制T细胞免疫反应并促使耐药 性产生。在与细胞免疫激活有关的疾病和机能紊乱(如感染、恶性肿瘤、自体免疫疾病和 艾滋病以及妊娠期间)中观察到色氨酸分解代谢加速。有人提出，IDO是由HIV感染慢性 诱导的，且机会性感染使其活性进一步增加，并提出色氨酸慢性损失会启动导致恶病质、痴 呆及痢疾的机制，亦可能启动艾滋病患者的免疫抑制机制(Brown，et al. ,1991, Adv. Exp. Med. Biol.，294 :425-35)。为此所进行的最近研究显示，在小鼠HIV模型中，IDO抑制能提高 病毒特异性T细胞的水平，并同时降低病毒感染的巨噬细胞数量(Portula，et al.，2005， Blood, 106 :2382-90)。据称，IDO可产生防止宫内胎儿排斥反应的免疫抑制作用。40多年前，有研究标 明，与胚胎有遗传差异的同种哺乳动物孕体可以存活，尽管组织移植免疫学也可能预测到 该结果(Medawar，1953，Symp. Soc. Exp. Biol. 7 :320-38)。但母体与胎儿的解剖学分离及胎 儿抗原不成熟不能完全解释胎儿异体移植存活的原因。近来的研究重点集中在母体的免疫 耐受性上。由于IDO由人合胞体滋养层细胞表达，又由于全身色氨酸浓度在正常妊娠期间 下降，因此有人假设，IDO在母体-胎儿接触面的表达是防止胎儿异体移植免疫排斥所必需的。为检验此假设，令妊娠小鼠(带有同源或异体胚胎)暴露于IMT中，可观察到所有异源 孕体均迅速出现T细胞诱导性排斥反应。因此，通过分解色氨酸，哺乳动物孕体似乎可抑制 T细胞活性并抵御排斥反应，而在小鼠妊娠过程中阻断色氨酸分解代谢可让母体T细胞激 发胚胎异体移植排斥反应(Munn, et al.，1998，Science 281 :1191-3)。此外，另有观察结果可证明基于IDO降解色氨酸的肿瘤免疫耐药机制，如大多数 的人肿瘤细胞可组成型表达ID0，以及免疫原性小鼠肿瘤细胞通过表达IDO防止预免疫小 鼠对其产生排斥反应。此机制可致特异性T细胞难以在肿瘤部位聚集，而在不产生显著毒 性的前提下，用IDO抑制剂对小鼠进行全身治疗能部分逆转此作用。因此，有人提出，在癌 症患者接种治疗性疫苗时同时施用IDO抑制剂可能提高接种效果(Uyttenhove et al., 2003,Nature Med.，9 :1沈9_74)。研究还显示，IDO抑制剂I-MT能协同化疗药物降低小鼠肿 瘤生长，表明IDO抑制也可能提高传统细胞毒性治疗的抗肿瘤活性(MulleRet al.，2005， Nature Med.，11 :312-99)。不发生肿瘤免疫反应的促成机制之一可能是致耐受性宿主抗原呈递细胞呈递肿 瘤抗原。曾有报道描述过可共表达⑶123 (IL3RA)和CCR6A并抑制T细胞增殖的人表达IDO 抗原呈递细胞(APC)亚型。成熟和未成熟的CD123阳性树突细胞均能抑制T细胞活性，但 IMT 能阻断此 IDO 抑制活性(Munn, et al.，2002，Science 297:1867-70)。研究还表明，小 鼠肿瘤引流淋巴结(TDLN)含有可组成型表达IDO免疫抑制水平的类浆细胞树突细胞(pDC) 亚型。尽管仅影响0. 5%的淋巴结细胞，在活体外这些pDC强效抑制T细胞对pDC本身呈 递的抗原的反应，并且以显性方式抑制T细胞对非抑制性APC呈递的第三方抗原的反应。 在pDC群体中，大部分功能性IDO介导的抑制剂活动与共表达B细胞系标记物CD19的pDC 新亚型分离。因此，有人假设，在TDLN中，pDC产生的IDO介导的免疫抑制创造了一个强效 抑制宿主抗肿瘤T细胞反应的局部微环境(Munn, et al.，2004，J.Clin. Invest. , 114 (2) 280-90)。IDO可降解色氨酸、血清素和退黑素的吲哚部分，并启动统称为犬尿氨酸的神经刺 激性及免疫调节性代谢产物的生成。通过局部消耗色氨酸并增加促凋亡的犬尿氨酸，树突 细胞(DC)表达的IDO能极大地影响T细胞的增殖和存活。DC中的IDO诱导可能是调节 性T细胞导致的耐受性下降的一般机制。由于这种致耐受性反应可在多种生理病理状况 中发生，色氨酸代谢和犬尿氨酸生成可能是免疫和神经系统之间的关键接口(Grohmarm，et al.，2003，Trends Immunol. ,24 :242-8)。IDO小分子抑制剂正被开发用于治疗或防止上文所述的IDO相关性疾病。例如， 例如PCT公布WO 99/29310报告了使用IDO抑制剂(如1-甲基-DL-色氨酸、ρ-(3-苯并 呋喃)-DL-丙氨酸、ρ-[3-苯并(b)噻吩]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸))改变T细 胞介导的免疫的方法，包括改变局部细胞外色氨酸及色氨酸代谢产物浓度(Μιιηη，1999)。 W003/087347 (亦公开为欧洲专利1501918)中报道了用于增强或降低T细胞耐受性的抗原 呈递细胞的产生方法(Murm，200;3)。在W02004/094409中进一步报道了具有吲哚胺-2，3-双 加氧酶(IDO)活性抑制作用的化合物；此外，美国专利申请公布2004/0234623说明了如何 联合其它治疗形式施用吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂治疗患癌症或受感染受试者。实验数据表明，IDO可在免疫抑制、肿瘤耐药性和/或排斥反应、慢性感染、HIV感 染、艾滋病(包括其表现，如恶病质、痴呆和腹泻)、自体免疫性疾病或失调(如类风湿性关节炎)、免疫耐受性及预防宫内胎儿排斥反应中发挥作用，以抑制IDO活性抑制色氨酸降解 为原理的治疗性药物应用前景广阔。IDO抑制剂可用于激活T细胞，因而在妊娠期间，或当 T细胞被恶性肿瘤、病毒(如HIV)抑制时，其可用来提高T细胞的活性。抑制IDO也可能 成为治疗神经系统或神经精神疾病或障碍(如抑郁症)的重要治疗策略。本发明中的化合 物、组合物和方法有助于满足当前对IDO调节剂的需要。发明概述在第一方面，本发明包括化学式为(I)或(II)的化合物，及其与药学上可接受的
辅药、稀释剂或载体一起组成的药物组合物，
权利要求
1.下式的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R11为-OR或-SR。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R11为-C1-C6烷基-RA1、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai^C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q- (C1-C6)烷基-C (RA2) 2-Ra1 或-(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 独立为 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R12、R14和R15各自独立为氢原子、卤素、氰基、 C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-OR、-SR、-M2、-C(O) OR、-C(O)殿2、-N (R) S (O)2R,且 R11 为-C1-C6 烷基 HQ-(C1-C6)烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Ra^-Q-(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-Rai 或-(C1-C6) 烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRai，其中各 Q 独立 为-o-、-N(RA2)-或-S-。
6.根据权利要求4的化合物，其中R11为-O(C1-C6)烷基-Ra^-C1-C6烷基-ORa^-C1-C6 烷基-C (CH3) 2-RA1、_0 (C1-C6)烷基-C (CH3) 2-RA\-C1-C6 烷基-0 (C1-C6)烷基-Rai 或-0 (C1-C6) 烷基-C (CH3) 2- (C1-C6)烷基-ORai。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB2。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为氢原子。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi为 C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或4 个Rb2基团任选取代。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi 为被1、2、3或4个Rb2基团任选取代的苯基。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R为-(C1-C6)烷基-I B1，其中Rbi为 被一个Rb2基团任选取代的苯基，其中Rb2为卤素、氰基、硝基、_0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, C「C6 烷基或C1-C6卤代烷基，其中RB2°为氢原子或C1-C6烷基。
12.—种药物组合物，其包括药学上可接受的辅药、稀释剂或载体、以及根据权利要求 1-11中任一项所述的化合物。
13.一种在有需要的受试者中治疗由吲哚胺_2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的量的根据权利要求1-11中任一 项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述免疫抑制与传染性疾病或癌症有关。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述传染性疾病为选自下组的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述传染性疾病为结核或利什曼病。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述免疫抑制与癌症有关。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症为结肠癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、 肺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈部癌症或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
19.一种药物组合物，其包括药学上可接受的辅药、稀释剂或载体、以及下式的化合物 的药物组合物，
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中化合物属于化学式
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中化合物属于化学式
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中化合物属于化学式，
23.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，其中R5为IY 其中
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11、R12、R14和R15中至少一个为卤素、 氰基、-OR、-SR、-NR2、-C(O) OR、-C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -C1-C6 烷基-Rai、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai、 -Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai，且和 R13 为氢 原子或-SH。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-OR、-SR、-NR2,-C1-C6烷 基-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷 基-Q-(C1-C6)烷基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6) 烷基-QRai。
26.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-OR或-SR0
27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-C1-C6烷基-Rai、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai^C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q- (C1-C6)烷基-C (RA2) 2-Ra1 或-(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 独立为 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
28.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11、R12、R14和R15独立为氢原子、卤素、 氰基、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-OR、-SR、-NR2、-C (0) OR、-C (0)殿2、-N (R) S (0) 2R，且 R13 为 氢原子或-SH。
29.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-OH、-OCH3或_SH，R13为氢原子 或-SH，且R12、R14和R15中至少一个为氟代、氯代、溴代、甲基或乙基。
30.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，其中R5为被1、2、3或4个各自 独立为R2°的基团任选取代的杂芳基。
31.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，R5为苯并噻吩基、吡咯并吡啶 基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喷哚基^丨哚啉基、苯并噻二唑基、二氢苯并 二恶英基、四氢嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或异噁唑基，各基团被1、2、3或4个各自独 立为r2°的基团任选取代。
32.根据权利要求19-22任何一项的药物组合物，R5为苯并[b]噻吩-3-基、IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-6-基、喹啉-8-基、7-氯喹啉-4-基、2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-基、5-氯代-8-羟 基喹啉-7-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、2-羰基-1，6-萘啶基-8-基、IH-吲哚-7-基、 IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、9H-嘌呤-6-基，2-氧基-2，3- 二氢化-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-6-基、2，3-二氧吲哚林-5-基、2，3-二氧吲哚林-7-基、苯并[c][l，2，5]噻二 唑-4-基、2，3_二氢苯并呋喃[b] [1,4] 二噁英-6-基、1，3-二甲基-2，4-二氧杂环戊烯-1，·2，3,4,-四氢嘧啶-5-基、2-吗啉代吡啶-3-基、4-烃基联苯_3_基、2-羟基吡啶_3_基、 2，5- 二氯苯硫酚-3-基或3，5- 二甲基异唑-4-基。
33.根据权利要求19-32中任一项所述的药物组合物，其中R1为氢原子、C1-C6烷基 或-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi为RB2、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂 环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或4个Rb2基团任选取代。
34.根据权利要求19-32中任一项所述的药物组合物，其中R1为-C1-C6烷基-RB2。
35.根据权利要求33或34的药物组合物，其中Rb2为-OR、_SR、-NR2、-C(O)R,-C(O) OR、-C (0) NR2, -OC (0) R、-OC (0) OR、-OC (0) NR2, -N (R) C (0) R、-N (R) C (0) OR 或-N (R) C (0) NR20
36.根据权利要求19-32中任一项所述的药物组合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其 中Rbi为C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、 2、3或4个Rb2基团任选取代。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中Rbi为被1、2、3或4个Rb2基团任选取代 的苯基。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中各Rb2独立为卤素、氰基、硝 基、-0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, CfC6烷基或CfC6卤代烷基，其中Rrai为氢原子或C「C6烷基。
39.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述化合物为根据表1、2、3、4或5的化 合物或其药学上可接受的盐。
40.一种在有需要的受试者中治疗由吲哚胺_2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺_2，3-双加氧酶的量的根据权利要求19-39中任 一项所述的药物组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述免疫抑制与传染性疾病或癌症有关。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述传染性疾病为选自下组的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述传染性疾病为结核或利什曼病。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述免疫抑制与癌症有关。
45.根据权利要求44所述的方法，其中癌症为结肠癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、肺 癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、‘肾癌、头或颈部癌症或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
46.一种在有需要的受试者中治疗由吲哚胺_2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺_2，3-双加氧酶的量的下式的化合物
47.根据权利要求46所述的方法，其中化合物属于下式，
48.根据权利要求46所述的方法，其中化合物属于化学式，
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为
50.根据权利要求49所述的方法，其中R11、R12、R13、俨和R15中一个为卤素、氰 基、-OR、-SR、-NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -C1-C6 烷基-RA1、-Q-(C1-C6) 烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai。
51.根据权利要求49所述的方法，其中R11为-OR、-SR、-NR2、-C1-C6烷基-Rai、-Q-(C1-C6) 烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai。
52.根据权利要求48所述的方法，其中R11为-OR或-SR。
53.根据权利要求48所述的方法，其中R11为-C1-C6烷基-RA1、-Q-(CrC6)烷 基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-Rai, -(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 独立为 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
54.根据权利要求48所述的方法，其中R"、R12、R13、俨和R15独立为氢原子、商素、氰基、 C1-C6 烷基、C1-C6 商代烧基、-OR、-SR、-NR2, -C (0) OR、-C (0) NR2, -N (R) S (0) 2R。
55.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为被1、2、3或4个基团各自独 立为R2°的基团任选取代的杂芳基。
56.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚啉基、苯并噻二唑基、二氢苯并二恶 英基、四氢嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或异噁唑基，各基团被1、2、3或4个各自独立为 R20的基团任选取代。
57.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为苯并[b]噻吩_3_基、IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-6-基、喹啉-8-基、7-氯喹啉-4-基、2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-基、5-氯代-8-羟 基喹啉-7-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、2-羰基-1，6-萘啶基-8-基、IH-吲哚-7-基、 IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、9H-嘌呤-6-基，2-氧基-2，3- 二氢化-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-6-基、2，3-二氧吲哚林-5-基、2，3-二氧吲哚林-7-基、苯并[c][l，2，5]噻二 唑-4-基、2，3_二氢苯并呋喃[b] [1,4] 二噁英-6-基、1，3-二甲基-2，4-二氧杂环戊烯-1， 2，3,4,-四氢嘧啶-5-基、2-吗啉代吡啶-3-基、4-烃基联苯_3_基、2-羟基吡啶_3_基、 2，5- 二氯苯硫酚-3-基或3，5- 二甲基异唑-4-基。
58.根据权利要求46-57中任一项所述的方法，其中R1为氢原子、C1-C6烷基或-(C1-C6) 烷基-RB1，其中Rbi为RB2、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基基团被1、2、3或4个Rb2基团任选取代。
59.根据权利要求46-57中任一项所述的方法，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB2。
60.根据权利要求57或58所述的方法，其中Rb2为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R,-C(O) OR、-C (0) NR2, -OC (0) R、-OC (0) OR、-OC (0) NR2, -N (R) C (0) R、-N (R) C (0) OR 或-N (R) C (0) NR20
61.根据权利要求46-57中任一项所述的方法，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi SC3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或 4个Rb2基团任选取代。
62.根据权利要求61所述的方法，其中Rbi为被1、2、3或4个Rb2基团任选取代的苯基。
63.根据权利要求62所述的方法，其中各R独立为卤素、氰基、硝 基、-0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, CfC6烷基或CfC6卤代烷基，其中Rrai为氢原子或C1-C6烷基。
64.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物为(i)根据表1、2、3、4或5的化合 物或其药学上可接受的盐，或(ii)1-苯乙基-5-苯基-IH-咪唑；2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)乙胺；3-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)丙酸乙酯；4-苄基-5-苯基-IH-咪唑； 4-苯乙基-5-苯基-IH-咪唑；3-(IH-咪唑-5-基)苯基腈；4-(1Η-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯； 4-(1Η-咪唑-4-基)苯甲酸； 或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求46-64中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制与传染性疾病或癌症有关。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述传染性疾病为选自下组的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述传染性疾病为结核或利什曼病。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述免疫抑制与癌症有关。
69.根据权利要求68所述的方法，其中癌症为结肠癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、肺 癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈部癌症或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
全文摘要
本发明提供根据式(I)或(II)的化合物，及包含这些化合物的药物组合物，其中R1、R4和R5见本发明中的定义。此类化合物和组合物可用于调节吲哚胺-2，3-双加氧酶的活性；治疗由吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；治疗可受益于抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性的医学状况；提高施用抗癌药物进行抗癌治疗的有效性；治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及治疗与传染性疾病有关的免疫抑制。
文档编号A61P35/00GK102083429SQ200980124329
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月24日 优先权日2008年4月24日
发明者乔治·普伦德加斯特, 亚历山大·马勒, 塔奈·凯沙瓦尼, 威廉·马拉乔斯基, 尼古拉斯·N·瓦哈尼安, 朱迪恩·拉朗德, 杰西·瓦尔多, 查尔斯·J·林克, 桑吉夫·库马, 菲罗兹·杰普里, 马里奥·R·莫蒂诺 申请人:兰基诺医药研究院, 新联基因股份公司
IDO抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求于2008年4月M日申请的美国临时申请案第61/047，579号的权利。 并将该临时申请案以引用的方式全部并入本发明中。政府利益声明本文件中所述发明根据美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth) 授出的授权号R01-CA109542部分地受政府支持进行。美国政府拥有本发明的若干权利。发明所属领域本公开与抑制吲哚胺_2，3-双加氧酶的化合物和方法有关；本公开进一步与吲哚 胺-2，3-双加氧酶介导的疾病或机能紊乱的治疗方法有关。相关技术概述色氨酸(Trp)是蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)的生物合成所需的 必需氨基酸。酶吲哚胺_2，3-双加氧酶(亦称为INDO或ID0)对L-色氨酸降解成N-甲 酰-犬尿氨酸的第一个步骤及限速步骤进行催化。在人体细胞中，IFN-y刺激诱导IDO的 激活，导致色氨酸耗尽，因此可抑制色氨酸依赖性细胞内病原体(如刚地弓形虫和沙眼衣 原体)的生长。IDO活性还对很多肿瘤细胞有抗增殖作用，IDO在活体内排斥异体肿瘤过程 中还观察到有诱导作用，表明此酶可能在肿瘤排斥过程中发挥作用。研究观察到，与周围血淋巴细胞(PBL)共同培养的海拉癌细胞通过IDO活性上调 作用获得了免疫抑制性表型。用白细胞介素(IL-2)处理后，PBL增殖力下降，这很可能是 由于肿瘤细胞对PBL分泌IFN-y做出反应释放IDO导致的。采用特定的IDO抑制剂1-甲 基-色氨酸(IMT)治疗可逆转此作用。有研究表明，IDO在肿瘤细胞中的活性可能有减弱 抗肿瘤反应的作用(Logan, et al.，2002，Immunology, 105 :478-87)。多种证据表明，IDO参与诱导免疫耐受性。有关哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性 感染和自体免疫疾病的研究表明，可表达IDO的癌细胞能抑制T细胞免疫反应并促使耐药 性产生。在与细胞免疫激活有关的疾病和机能紊乱(如感染、恶性肿瘤、自体免疫疾病和 艾滋病以及妊娠期间)中观察到色氨酸分解代谢加速。有人提出，IDO是由HIV感染慢性 诱导的，且机会性感染使其活性进一步增加，并提出色氨酸慢性损失会启动导致恶病质、痴 呆及痢疾的机制，亦可能启动艾滋病患者的免疫抑制机制(Brown，et al. ,1991, Adv. Exp. Med. Biol.，294 :425-35)。为此所进行的最近研究显示，在小鼠HIV模型中，IDO抑制能提高 病毒特异性T细胞的水平，并同时降低病毒感染的巨噬细胞数量(Portula，et al.，2005， Blood, 106 :2382-90)。据称，IDO可产生防止宫内胎儿排斥反应的免疫抑制作用。40多年前，有研究标 明，与胚胎有遗传差异的同种哺乳动物孕体可以存活，尽管组织移植免疫学也可能预测到 该结果(Medawar，1953，Symp. Soc. Exp. Biol. 7 :320-38)。但母体与胎儿的解剖学分离及胎 儿抗原不成熟不能完全解释胎儿异体移植存活的原因。近来的研究重点集中在母体的免疫 耐受性上。由于IDO由人合胞体滋养层细胞表达，又由于全身色氨酸浓度在正常妊娠期间 下降，因此有人假设，IDO在母体-胎儿接触面的表达是防止胎儿异体移植免疫排斥所必需的。为检验此假设，令妊娠小鼠(带有同源或异体胚胎)暴露于IMT中，可观察到所有异源 孕体均迅速出现T细胞诱导性排斥反应。因此，通过分解色氨酸，哺乳动物孕体似乎可抑制 T细胞活性并抵御排斥反应，而在小鼠妊娠过程中阻断色氨酸分解代谢可让母体T细胞激 发胚胎异体移植排斥反应(Munn, et al.，1998，Science 281 :1191-3)。此外，另有观察结果可证明基于IDO降解色氨酸的肿瘤免疫耐药机制，如大多数 的人肿瘤细胞可组成型表达ID0，以及免疫原性小鼠肿瘤细胞通过表达IDO防止预免疫小 鼠对其产生排斥反应。此机制可致特异性T细胞难以在肿瘤部位聚集，而在不产生显著毒 性的前提下，用IDO抑制剂对小鼠进行全身治疗能部分逆转此作用。因此，有人提出，在癌 症患者接种治疗性疫苗时同时施用IDO抑制剂可能提高接种效果(Uyttenhove et al., 2003,Nature Med.，9 :1沈9_74)。研究还显示，IDO抑制剂I-MT能协同化疗药物降低小鼠肿 瘤生长，表明IDO抑制也可能提高传统细胞毒性治疗的抗肿瘤活性(MulleRet al.，2005， Nature Med.，11 :312-99)。不发生肿瘤免疫反应的促成机制之一可能是致耐受性宿主抗原呈递细胞呈递肿 瘤抗原。曾有报道描述过可共表达⑶123 (IL3RA)和CCR6A并抑制T细胞增殖的人表达IDO 抗原呈递细胞(APC)亚型。成熟和未成熟的CD123阳性树突细胞均能抑制T细胞活性，但 IMT 能阻断此 IDO 抑制活性(Munn, et al.，2002，Science 297:1867-70)。研究还表明，小 鼠肿瘤引流淋巴结(TDLN)含有可组成型表达IDO免疫抑制水平的类浆细胞树突细胞(pDC) 亚型。尽管仅影响0. 5%的淋巴结细胞，在活体外这些pDC强效抑制T细胞对pDC本身呈 递的抗原的反应，并且以显性方式抑制T细胞对非抑制性APC呈递的第三方抗原的反应。 在pDC群体中，大部分功能性IDO介导的抑制剂活动与共表达B细胞系标记物CD19的pDC 新亚型分离。因此，有人假设，在TDLN中，pDC产生的IDO介导的免疫抑制创造了一个强效 抑制宿主抗肿瘤T细胞反应的局部微环境(Munn, et al.，2004，J.Clin. Invest. , 114 (2) 280-90)。IDO可降解色氨酸、血清素和退黑素的吲哚部分，并启动统称为犬尿氨酸的神经刺 激性及免疫调节性代谢产物的生成。通过局部消耗色氨酸并增加促凋亡的犬尿氨酸，树突 细胞(DC)表达的IDO能极大地影响T细胞的增殖和存活。DC中的IDO诱导可能是调节 性T细胞导致的耐受性下降的一般机制。由于这种致耐受性反应可在多种生理病理状况 中发生，色氨酸代谢和犬尿氨酸生成可能是免疫和神经系统之间的关键接口(Grohmarm，et al.，2003，Trends Immunol. ,24 :242-8)。IDO小分子抑制剂正被开发用于治疗或防止上文所述的IDO相关性疾病。例如， 例如PCT公布WO 99/29310报告了使用IDO抑制剂(如1-甲基-DL-色氨酸、ρ-(3-苯并 呋喃)-DL-丙氨酸、ρ-[3-苯并(b)噻吩]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸))改变T细 胞介导的免疫的方法，包括改变局部细胞外色氨酸及色氨酸代谢产物浓度(Μιιηη，1999)。 W003/087347 (亦公开为欧洲专利1501918)中报道了用于增强或降低T细胞耐受性的抗原 呈递细胞的产生方法(Murm，200;3)。在W02004/094409中进一步报道了具有吲哚胺-2，3-双 加氧酶(IDO)活性抑制作用的化合物；此外，美国专利申请公布2004/0234623说明了如何 联合其它治疗形式施用吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂治疗患癌症或受感染受试者。实验数据表明，IDO可在免疫抑制、肿瘤耐药性和/或排斥反应、慢性感染、HIV感 染、艾滋病(包括其表现，如恶病质、痴呆和腹泻)、自体免疫性疾病或失调(如类风湿性关节炎)、免疫耐受性及预防宫内胎儿排斥反应中发挥作用，以抑制IDO活性抑制色氨酸降解 为原理的治疗性药物应用前景广阔。IDO抑制剂可用于激活T细胞，因而在妊娠期间，或当 T细胞被恶性肿瘤、病毒(如HIV)抑制时，其可用来提高T细胞的活性。抑制IDO也可能 成为治疗神经系统或神经精神疾病或障碍(如抑郁症)的重要治疗策略。本发明中的化合 物、组合物和方法有助于满足当前对IDO调节剂的需要。发明概述在第一方面，本发明包括化学式为(I)或(II)的化合物，及其与药学上可接受的
辅药、稀释剂或载体一起组成的药物组合物，
权利要求
1.下式的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R11为-OR或-SR。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R11为-C1-C6烷基-RA1、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai^C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q- (C1-C6)烷基-C (RA2) 2-Ra1 或-(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 独立为 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R12、R14和R15各自独立为氢原子、卤素、氰基、 C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-OR、-SR、-M2、-C(O) OR、-C(O)殿2、-N (R) S (O)2R,且 R11 为-C1-C6 烷基 HQ-(C1-C6)烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Ra^-Q-(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-Rai 或-(C1-C6) 烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRai，其中各 Q 独立 为-o-、-N(RA2)-或-S-。
6.根据权利要求4的化合物，其中R11为-O(C1-C6)烷基-Ra^-C1-C6烷基-ORa^-C1-C6 烷基-C (CH3) 2-RA1、_0 (C1-C6)烷基-C (CH3) 2-RA\-C1-C6 烷基-0 (C1-C6)烷基-Rai 或-0 (C1-C6) 烷基-C (CH3) 2- (C1-C6)烷基-ORai。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB2。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为氢原子。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi为 C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或4 个Rb2基团任选取代。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi 为被1、2、3或4个Rb2基团任选取代的苯基。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R为-(C1-C6)烷基-I B1，其中Rbi为 被一个Rb2基团任选取代的苯基，其中Rb2为卤素、氰基、硝基、_0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, C「C6 烷基或C1-C6卤代烷基，其中RB2°为氢原子或C1-C6烷基。
12.—种药物组合物，其包括药学上可接受的辅药、稀释剂或载体、以及根据权利要求 1-11中任一项所述的化合物。
13.一种在有需要的受试者中治疗由吲哚胺_2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的量的根据权利要求1-11中任一 项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述免疫抑制与传染性疾病或癌症有关。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述传染性疾病为选自下组的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述传染性疾病为结核或利什曼病。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述免疫抑制与癌症有关。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症为结肠癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、 肺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈部癌症或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
19.一种药物组合物，其包括药学上可接受的辅药、稀释剂或载体、以及下式的化合物 的药物组合物，
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中化合物属于化学式
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中化合物属于化学式
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中化合物属于化学式，
23.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，其中R5为IY 其中
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11、R12、R14和R15中至少一个为卤素、 氰基、-OR、-SR、-NR2、-C(O) OR、-C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -C1-C6 烷基-Rai、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai、 -Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai，且和 R13 为氢 原子或-SH。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-OR、-SR、-NR2,-C1-C6烷 基-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷 基-Q-(C1-C6)烷基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6) 烷基-QRai。
26.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-OR或-SR0
27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-C1-C6烷基-Rai、-Q-(C1-C6)烷 基-Rai^C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q- (C1-C6)烷基-C (RA2) 2-Ra1 或-(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 独立为 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
28.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11、R12、R14和R15独立为氢原子、卤素、 氰基、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-OR、-SR、-NR2、-C (0) OR、-C (0)殿2、-N (R) S (0) 2R，且 R13 为 氢原子或-SH。
29.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R11为-OH、-OCH3或_SH，R13为氢原子 或-SH，且R12、R14和R15中至少一个为氟代、氯代、溴代、甲基或乙基。
30.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，其中R5为被1、2、3或4个各自 独立为R2°的基团任选取代的杂芳基。
31.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，R5为苯并噻吩基、吡咯并吡啶 基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喷哚基^丨哚啉基、苯并噻二唑基、二氢苯并 二恶英基、四氢嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或异噁唑基，各基团被1、2、3或4个各自独 立为r2°的基团任选取代。
32.根据权利要求19-22任何一项的药物组合物，R5为苯并[b]噻吩-3-基、IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-6-基、喹啉-8-基、7-氯喹啉-4-基、2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-基、5-氯代-8-羟 基喹啉-7-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、2-羰基-1，6-萘啶基-8-基、IH-吲哚-7-基、 IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、9H-嘌呤-6-基，2-氧基-2，3- 二氢化-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-6-基、2，3-二氧吲哚林-5-基、2，3-二氧吲哚林-7-基、苯并[c][l，2，5]噻二 唑-4-基、2，3_二氢苯并呋喃[b] [1,4] 二噁英-6-基、1，3-二甲基-2，4-二氧杂环戊烯-1，·2，3,4,-四氢嘧啶-5-基、2-吗啉代吡啶-3-基、4-烃基联苯_3_基、2-羟基吡啶_3_基、 2，5- 二氯苯硫酚-3-基或3，5- 二甲基异唑-4-基。
33.根据权利要求19-32中任一项所述的药物组合物，其中R1为氢原子、C1-C6烷基 或-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi为RB2、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂 环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或4个Rb2基团任选取代。
34.根据权利要求19-32中任一项所述的药物组合物，其中R1为-C1-C6烷基-RB2。
35.根据权利要求33或34的药物组合物，其中Rb2为-OR、_SR、-NR2、-C(O)R,-C(O) OR、-C (0) NR2, -OC (0) R、-OC (0) OR、-OC (0) NR2, -N (R) C (0) R、-N (R) C (0) OR 或-N (R) C (0) NR20
36.根据权利要求19-32中任一项所述的药物组合物，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其 中Rbi为C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、 2、3或4个Rb2基团任选取代。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中Rbi为被1、2、3或4个Rb2基团任选取代 的苯基。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中各Rb2独立为卤素、氰基、硝 基、-0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, CfC6烷基或CfC6卤代烷基，其中Rrai为氢原子或C「C6烷基。
39.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述化合物为根据表1、2、3、4或5的化 合物或其药学上可接受的盐。
40.一种在有需要的受试者中治疗由吲哚胺_2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺_2，3-双加氧酶的量的根据权利要求19-39中任 一项所述的药物组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述免疫抑制与传染性疾病或癌症有关。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述传染性疾病为选自下组的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述传染性疾病为结核或利什曼病。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述免疫抑制与癌症有关。
45.根据权利要求44所述的方法，其中癌症为结肠癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、肺 癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、‘肾癌、头或颈部癌症或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
46.一种在有需要的受试者中治疗由吲哚胺_2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的 方法，所述方法包括施用有效抑制吲哚胺_2，3-双加氧酶的量的下式的化合物
47.根据权利要求46所述的方法，其中化合物属于下式，
48.根据权利要求46所述的方法，其中化合物属于化学式，
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为
50.根据权利要求49所述的方法，其中R11、R12、R13、俨和R15中一个为卤素、氰 基、-OR、-SR、-NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -C1-C6 烷基-RA1、-Q-(C1-C6) 烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai。
51.根据权利要求49所述的方法，其中R11为-OR、-SR、-NR2、-C1-C6烷基-Rai、-Q-(C1-C6) 烷基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-Q-Rai、-C1-C6 烷基-Q-(C1-C6)烷 基-Rai、-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-Q-(C1-C6)烷基-QRai。
52.根据权利要求48所述的方法，其中R11为-OR或-SR。
53.根据权利要求48所述的方法，其中R11为-C1-C6烷基-RA1、-Q-(CrC6)烷 基-Rai、-C1-C6 烷基-Q-Rai、-Q-(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-Rai, -(C1-C6)烷基-Q-C1-C6 烷基-Rai 或-Q(C1-C6)烷基-C(Ra2)2-(C1-C6)烷基-QRA1，其中各 Q 独立为 _0_、_N(RA2)_ 或-S-。
54.根据权利要求48所述的方法，其中R"、R12、R13、俨和R15独立为氢原子、商素、氰基、 C1-C6 烷基、C1-C6 商代烧基、-OR、-SR、-NR2, -C (0) OR、-C (0) NR2, -N (R) S (0) 2R。
55.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为被1、2、3或4个基团各自独 立为R2°的基团任选取代的杂芳基。
56.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚啉基、苯并噻二唑基、二氢苯并二恶 英基、四氢嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或异噁唑基，各基团被1、2、3或4个各自独立为 R20的基团任选取代。
57.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R5为苯并[b]噻吩_3_基、IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、7-甲基咪唑并[l，2_a]吡 啶-6-基、喹啉-8-基、7-氯喹啉-4-基、2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-基、5-氯代-8-羟 基喹啉-7-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、2-羰基-1，6-萘啶基-8-基、IH-吲哚-7-基、 IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、9H-嘌呤-6-基，2-氧基-2，3- 二氢化-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-6-基、2，3-二氧吲哚林-5-基、2，3-二氧吲哚林-7-基、苯并[c][l，2，5]噻二 唑-4-基、2，3_二氢苯并呋喃[b] [1,4] 二噁英-6-基、1，3-二甲基-2，4-二氧杂环戊烯-1， 2，3,4,-四氢嘧啶-5-基、2-吗啉代吡啶-3-基、4-烃基联苯_3_基、2-羟基吡啶_3_基、 2，5- 二氯苯硫酚-3-基或3，5- 二甲基异唑-4-基。
58.根据权利要求46-57中任一项所述的方法，其中R1为氢原子、C1-C6烷基或-(C1-C6) 烷基-RB1，其中Rbi为RB2、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基基团被1、2、3或4个Rb2基团任选取代。
59.根据权利要求46-57中任一项所述的方法，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB2。
60.根据权利要求57或58所述的方法，其中Rb2为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R,-C(O) OR、-C (0) NR2, -OC (0) R、-OC (0) OR、-OC (0) NR2, -N (R) C (0) R、-N (R) C (0) OR 或-N (R) C (0) NR20
61.根据权利要求46-57中任一项所述的方法，其中R1为-(C1-C6)烷基-RB1，其中Rbi SC3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或 4个Rb2基团任选取代。
62.根据权利要求61所述的方法，其中Rbi为被1、2、3或4个Rb2基团任选取代的苯基。
63.根据权利要求62所述的方法，其中各R独立为卤素、氰基、硝 基、-0RB2°、-SRB2°、-N(Rb20)2, CfC6烷基或CfC6卤代烷基，其中Rrai为氢原子或C1-C6烷基。
64.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物为(i)根据表1、2、3、4或5的化合 物或其药学上可接受的盐，或(ii)1-苯乙基-5-苯基-IH-咪唑；2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)乙胺；3-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)丙酸乙酯；4-苄基-5-苯基-IH-咪唑； 4-苯乙基-5-苯基-IH-咪唑；3-(IH-咪唑-5-基)苯基腈；4-(1Η-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯； 4-(1Η-咪唑-4-基)苯甲酸； 或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求46-64中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制与传染性疾病或癌症有关。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述传染性疾病为选自下组的病毒感染丙型 肝炎病毒(HCV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、脊 髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述传染性疾病为结核或利什曼病。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述免疫抑制与癌症有关。
69.根据权利要求68所述的方法，其中癌症为结肠癌、胰腺癌、乳房癌、前列腺癌、肺 癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈部癌症或淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
全文摘要
本发明提供根据式(I)或(II)的化合物，及包含这些化合物的药物组合物，其中R1、R4和R5见本发明中的定义。此类化合物和组合物可用于调节吲哚胺-2，3-双加氧酶的活性；治疗由吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；治疗可受益于抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性的医学状况；提高施用抗癌药物进行抗癌治疗的有效性；治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及治疗与传染性疾病有关的免疫抑制。
文档编号A61P35/00GK102083429SQ200980124329
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月24日 优先权日2008年4月24日
发明者乔治·普伦德加斯特, 亚历山大·马勒, 塔奈·凯沙瓦尼, 威廉·马拉乔斯基, 尼古拉斯·N·瓦哈尼安, 朱迪恩·拉朗德, 杰西·瓦尔多, 查尔斯·J·林克, 桑吉夫·库马, 菲罗兹·杰普里, 马里奥·R·莫蒂诺 申请人:兰基诺医药研究院, 新联基因股份公司
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