取代的嘧啶-4-酮衍生物的制作方法
专利名称：取代的嘧啶-4-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性处 置由GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控 制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化糖原合成酶并 因此抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3i3与τ蛋白激酶I(IPKl)是一致的，TPKl 是一种磷酸化下述表位中的τ蛋白(tauprotein)的酶，所述表位还发现在阿尔茨海默病 (Alzheimer' s disease)禾口几种τ病变(taupathy)中被过憐酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这 种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过联蛋白(catenin)(—种与细胞存 活有关的蛋白质)的GSK3i3磷酸化，导致其通过泛素化依赖蛋白酶体通路而降解。因此，这显示了抑制GSK3i3活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂 (GSK3i3的非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了 GSK3 β的活性和τ蛋白的磷酸化。 此外，这种过磷酸化作用以及β -淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂所阻断和被GSK3 β 反义mRNA所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病 理过程(异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和τ蛋白的过磷酸化)之间的关联。尽管τ的过磷酸化导致神经元细胞骨架失去稳定性，但是异常GSK3 β活性的病 理学结果非常有可能是不仅仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，这是因为如上所述这种激 酶的过度活性会经由凋亡因子和抗凋亡因子表达的调节作用而影响存活。此外，已经表明 β-淀粉样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化并因此抑制了丙酮酸脱氢酶，丙酮 酸脱氢酶是一种在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。这些实验观察一起表明，GSK3i3可以应用于治疗神经病理学后果(consequence) 以及与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其它急性的和慢性的神经变性疾病 和其它GSK30失去调节时的病理学(Nature reviewsVol. 3，2004年6月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神经变性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病(Parkinson ‘ s disease)、 τ病变(如额颞痴呆(Fronto temporal dementia)、皮质基底变 个生(corticobasaldegeneration)、 1 3 _ (Pick， s disease)、 3 ^f tl ± ) ^ (progressivesupranuclear palsy))、 ξ 尔逊病(Wilson' s disease)、亨廷顿 _ 蹈 (Huntington' sdiscase) (The Journal of biological chemistry Vol.277, No. 37,Issue ofSeptember 13，pp. 33791-33798，2002)、月元病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它创伤性损伤；脑 血管意夕卜(cerebrovascular acc ident)(如年龄相关的黄斑变性(agerelated macular degeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cordtrauma)；肌萎缩性侧索 硬化(amyotrophic lateral sclerosis) (European Journal ofNeuroscience, Vol. 22, pp. 301-309,2005)；夕卜周神经病(peripheral neuropathy)；视网膜病(retinopathy)禾口青 光眼(glaucoma)。最近的研究还已经表明，抑制GSK3i3引起了胚胎干细胞(ESC)的神经元 分化，并且抑制GSK3 β支持人和小鼠ESC的更新，并维持它们的多能性(pluripotency)。 这表明GSK3 3的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerative medicine )中(Nature Medicine 10，p.55—63，2004)。GSK3 β的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相性精神障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 用于双相性精神障碍的主要治疗超过50年。在剂量(l-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为 直接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3 β的抑制剂可以用来模拟锂 的情绪稳定作用。Akt_GSK3i3信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症(schizophrenia) 的发病机理。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌(breast cancer)、非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)、甲状腺癌(thyroid cancer)、 T细胞或B细胞白血病(Τ or B-cellleukemia)和一些病毒诱导的肿瘤(virus-induced tumor)。例如，GSK3i3的活性形式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑 制结肠直肠癌细胞的GSK3i3激活了 p53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3i3还 增加了在前列腺癌细胞系中的FRAIL-诱导的凋亡。GSK3i3在有丝分裂纺锤体的动力学 中也起作用，且GSK3 β的抑制剂防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的停止 (arrest)，这与使用低剂量的紫杉醇所观察到的现象类似。GSK3 β抑制剂的其它可能的应 用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin dependentdiabete)(如II型糖尿病)、 肥胖症(obesity)和脱发(alopecia)。人GSK3 0的抑制剂也可抑制pfGSK3，即在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum) 中发现的这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(malaria) (Biochimica et Biophysica Acta 1697，181—196，2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨量增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3i3引起了常规Wnt信号传导的后续激活。由 于Wnt信号传导不足已经涉及骨量减少的疾病，GSK3 β抑制剂也可用来治疗骨量减少的疾 病、骨相关的病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮(Pemphigus vulgaris)0最近的研究表明，GSK3i3抑制剂的治疗改善了中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因 此，GSK3i3抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症(neutropenia)。之前的研究已经表明，GSK3活性降低了 LTP(—种与记忆巩固相关的电生理学)， 这表明这种酶的抑制剂可以具有前认知(procognitive)活性。该化合物的前认知作用可以应用于治疗记 忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度 (mild)认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其它观察到这些缺陷的病症。GSK3 0的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予页 防或治疗肌萎缩(muscle atrophy) (J. Biol. Chem (283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和 /或治疗性处置由异常GSK3i3活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体的，本发明 的目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾 病如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人已经鉴别出了对GSK33具有抑制活性的化合物。结果，他 们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性处置上述 疾病的药物的活性成分。因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了如下的游离碱形式或与酸的加成盐 的形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或水合物
权利要求
1.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，
2.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，
3.根据权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮 衍生物选自 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-9-甲基-4-氧代-2_(嘧啶-4--基)_-6,7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基·-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，:“8，9_-四氢-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(2-甲氧基-苄基)酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(4-甲氧基-苄基)酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(4-氯-苄基)酰胺 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸苯甲酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸乙酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸苯酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸G-氟-苯基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸(2-氯-苄基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸O-甲氧基-乙基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸O-甲氧基-苯基)酯 (+/") -2，6- 二甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺 (+/-)-9-羟基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶-9-甲酸N- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/") -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N-(批啶-2-基)酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N-(批啶-3-基)酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4!1-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)_(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[l，2_a]氮杂革 -10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶 并[l，2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") - (10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2_a] 氮杂革-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯 (+/-)_ 吡啶-2-甲酸 N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六 氢-嘧啶并[l，2_a]氮杂革-10-基甲基)-酰胺 (+/-)-7-氟_4!1-苯并[1，3] 二氧杂环己二烯-5-甲酸N-(10-甲基_4_氧代_2_(嘧 啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-10-基甲基)-酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-甲酸N-甲氧基-苯基)_酰胺 (+/") -2,6- 二 甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六 氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂革-10-基甲基)-烟酰胺 (“) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并 [1,2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并 [1,2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧 啶并[l，2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-甲酸N-(苯基)酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-甲酸N- O，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-硫代羟酸N- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺。
4. 一种嘧啶酮衍生物，(II) 其中Rl表示吡啶-4-基环或者嘧啶-4-环； R2表示氢原子； m表示0至2 ；R表示 C1-6焼基。
5.一种药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3中任一 项的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物。
6.一种GSK3i3抑制剂，其选自根据权利要求1的式⑴表示的嘧啶酮衍生物或其盐， 或其溶剂化物或其水合物。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常 GSK3i3活性引起的疾病。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病，τ 病变，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；外周神经病；视 网膜病或青光眼。
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置非胰岛素依 赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细 胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置疟疾。
13.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置骨病。
14.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由癌症化疗 诱导的中性粒细胞减少症。
16.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺失 为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法将中间体(VII)或权利 要求4中限定的中间体(II)与R3-NH2和R4-L反应，其中R3和R4如权利要求2中定义，L表示甲苯磺酰基、甲磺酰基或溴
全文摘要
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，其中Y表示2个氢原子、1个硫原子或者1个氧原子；R1表示吡啶-2-基环、吡啶-3-基环、吡啶-4-基环、嘧啶-2-基环、嘧啶-4-基环或者嘧啶-5-基环，该环任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或者卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示苯基、苯基-CH2-、C1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、5-10元杂环基、苯基-CH2-O-C(O)-或者5-10元杂环基-C(O)-，这些基团任选地被1至4个取代基所取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或者C2-12二烷基氨基、乙酰氧基或者氨基磺酰基；R4表示氢原子、卤素原子、羟基或者C1-6烷基；m表示0至2。
文档编号A61K31/519GK102076684SQ200980124563
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月26日
发明者奥德·费约尔, 朱利恩·瓦切, 穆拉德·萨迪, 菲利普·耶切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:田边三菱制药株式会社, 赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性处 置由GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控 制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化糖原合成酶并 因此抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3i3与τ蛋白激酶I(IPKl)是一致的，TPKl 是一种磷酸化下述表位中的τ蛋白(tauprotein)的酶，所述表位还发现在阿尔茨海默病 (Alzheimer' s disease)禾口几种τ病变(taupathy)中被过憐酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这 种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过联蛋白(catenin)(—种与细胞存 活有关的蛋白质)的GSK3i3磷酸化，导致其通过泛素化依赖蛋白酶体通路而降解。因此，这显示了抑制GSK3i3活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂 (GSK3i3的非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了 GSK3 β的活性和τ蛋白的磷酸化。 此外，这种过磷酸化作用以及β -淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂所阻断和被GSK3 β 反义mRNA所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病 理过程(异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和τ蛋白的过磷酸化)之间的关联。尽管τ的过磷酸化导致神经元细胞骨架失去稳定性，但是异常GSK3 β活性的病 理学结果非常有可能是不仅仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，这是因为如上所述这种激 酶的过度活性会经由凋亡因子和抗凋亡因子表达的调节作用而影响存活。此外，已经表明 β-淀粉样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化并因此抑制了丙酮酸脱氢酶，丙酮 酸脱氢酶是一种在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。这些实验观察一起表明，GSK3i3可以应用于治疗神经病理学后果(consequence) 以及与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其它急性的和慢性的神经变性疾病 和其它GSK30失去调节时的病理学(Nature reviewsVol. 3，2004年6月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神经变性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病(Parkinson ‘ s disease)、 τ病变(如额颞痴呆(Fronto temporal dementia)、皮质基底变 个生(corticobasaldegeneration)、 1 3 _ (Pick， s disease)、 3 ^f tl ± ) ^ (progressivesupranuclear palsy))、 ξ 尔逊病(Wilson' s disease)、亨廷顿 _ 蹈 (Huntington' sdiscase) (The Journal of biological chemistry Vol.277, No. 37,Issue ofSeptember 13，pp. 33791-33798，2002)、月元病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它创伤性损伤；脑 血管意夕卜(cerebrovascular acc ident)(如年龄相关的黄斑变性(agerelated macular degeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cordtrauma)；肌萎缩性侧索 硬化(amyotrophic lateral sclerosis) (European Journal ofNeuroscience, Vol. 22, pp. 301-309,2005)；夕卜周神经病(peripheral neuropathy)；视网膜病(retinopathy)禾口青 光眼(glaucoma)。最近的研究还已经表明，抑制GSK3i3引起了胚胎干细胞(ESC)的神经元 分化，并且抑制GSK3 β支持人和小鼠ESC的更新，并维持它们的多能性(pluripotency)。 这表明GSK3 3的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerative medicine )中(Nature Medicine 10，p.55—63，2004)。GSK3 β的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相性精神障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 用于双相性精神障碍的主要治疗超过50年。在剂量(l-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为 直接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3 β的抑制剂可以用来模拟锂 的情绪稳定作用。Akt_GSK3i3信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症(schizophrenia) 的发病机理。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌(breast cancer)、非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)、甲状腺癌(thyroid cancer)、 T细胞或B细胞白血病(Τ or B-cellleukemia)和一些病毒诱导的肿瘤(virus-induced tumor)。例如，GSK3i3的活性形式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑 制结肠直肠癌细胞的GSK3i3激活了 p53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3i3还 增加了在前列腺癌细胞系中的FRAIL-诱导的凋亡。GSK3i3在有丝分裂纺锤体的动力学 中也起作用，且GSK3 β的抑制剂防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的停止 (arrest)，这与使用低剂量的紫杉醇所观察到的现象类似。GSK3 β抑制剂的其它可能的应 用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin dependentdiabete)(如II型糖尿病)、 肥胖症(obesity)和脱发(alopecia)。人GSK3 0的抑制剂也可抑制pfGSK3，即在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum) 中发现的这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(malaria) (Biochimica et Biophysica Acta 1697，181—196，2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨量增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3i3引起了常规Wnt信号传导的后续激活。由 于Wnt信号传导不足已经涉及骨量减少的疾病，GSK3 β抑制剂也可用来治疗骨量减少的疾 病、骨相关的病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮(Pemphigus vulgaris)0最近的研究表明，GSK3i3抑制剂的治疗改善了中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因 此，GSK3i3抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症(neutropenia)。之前的研究已经表明，GSK3活性降低了 LTP(—种与记忆巩固相关的电生理学)， 这表明这种酶的抑制剂可以具有前认知(procognitive)活性。该化合物的前认知作用可以应用于治疗记 忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度 (mild)认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其它观察到这些缺陷的病症。GSK3 0的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予页 防或治疗肌萎缩(muscle atrophy) (J. Biol. Chem (283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和 /或治疗性处置由异常GSK3i3活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体的，本发明 的目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾 病如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人已经鉴别出了对GSK33具有抑制活性的化合物。结果，他 们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性处置上述 疾病的药物的活性成分。因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了如下的游离碱形式或与酸的加成盐 的形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或水合物
权利要求
1.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，
2.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，
3.根据权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮 衍生物选自 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-9-甲基-4-氧代-2_(嘧啶-4--基)_-6,7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基·-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，:“8，9_-四氢-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(2-甲氧基-苄基)酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(4-甲氧基-苄基)酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氢-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(4-氯-苄基)酰胺 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸苯甲酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸乙酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸苯酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸G-氟-苯基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸(2-氯-苄基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸O-甲氧基-乙基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸O-甲氧基-苯基)酯 (+/") -2，6- 二甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺 (+/-)-9-羟基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶-9-甲酸N- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/") -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N-(批啶-2-基)酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N-(批啶-3-基)酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4!1-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)_(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[l，2_a]氮杂革 -10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶 并[l，2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") - (10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2_a] 氮杂革-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯 (+/-)_ 吡啶-2-甲酸 N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六 氢-嘧啶并[l，2_a]氮杂革-10-基甲基)-酰胺 (+/-)-7-氟_4!1-苯并[1，3] 二氧杂环己二烯-5-甲酸N-(10-甲基_4_氧代_2_(嘧 啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-10-基甲基)-酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-甲酸N-甲氧基-苯基)_酰胺 (+/") -2,6- 二 甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六 氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂革-10-基甲基)-烟酰胺 (“) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并 [1,2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并 [1,2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧 啶并[l，2-a]氮杂革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-甲酸N-(苯基)酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-甲酸N- O，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革 -10-硫代羟酸N- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺。
4. 一种嘧啶酮衍生物，(II) 其中Rl表示吡啶-4-基环或者嘧啶-4-环； R2表示氢原子； m表示0至2 ；R表示 C1-6焼基。
5.一种药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3中任一 项的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物。
6.一种GSK3i3抑制剂，其选自根据权利要求1的式⑴表示的嘧啶酮衍生物或其盐， 或其溶剂化物或其水合物。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常 GSK3i3活性引起的疾病。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病，τ 病变，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；外周神经病；视 网膜病或青光眼。
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置非胰岛素依 赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细 胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置疟疾。
13.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置骨病。
14.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由癌症化疗 诱导的中性粒细胞减少症。
16.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺失 为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法将中间体(VII)或权利 要求4中限定的中间体(II)与R3-NH2和R4-L反应，其中R3和R4如权利要求2中定义，L表示甲苯磺酰基、甲磺酰基或溴
全文摘要
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，其中Y表示2个氢原子、1个硫原子或者1个氧原子；R1表示吡啶-2-基环、吡啶-3-基环、吡啶-4-基环、嘧啶-2-基环、嘧啶-4-基环或者嘧啶-5-基环，该环任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或者卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示苯基、苯基-CH2-、C1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、5-10元杂环基、苯基-CH2-O-C(O)-或者5-10元杂环基-C(O)-，这些基团任选地被1至4个取代基所取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或者C2-12二烷基氨基、乙酰氧基或者氨基磺酰基；R4表示氢原子、卤素原子、羟基或者C1-6烷基；m表示0至2。
文档编号A61K31/519GK102076684SQ200980124563
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月26日
发明者奥德·费约尔, 朱利恩·瓦切, 穆拉德·萨迪, 菲利普·耶切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:田边三菱制药株式会社, 赛诺菲-安万特
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