对抗神经变性疾病的取代的三环衍生物的制作方法
专利名称：对抗神经变性疾病的取代的三环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由 GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合酶激酶3β)是一种靶向于脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控 制新陈代谢、分化和存活中发挥重要作用。最初将其鉴定为一种能够使糖原合酶磷酸化并 因此抑制糖原合酶的酶。后来认识到GSK3i3与τ蛋白激酶I(IPKl)是相同的，所述τ 蛋白激酶I(THQ)是一种在表位使τ蛋白(tauprotein)磷酸化的酶，在阿尔茨海默病 (Alzheimer，s disease)和几种τ病变(taupathy)中也发现所述表位被过磷酸化。引人关注的是，GSK3i3对蛋白激酶B(AKT)的磷酸化导致其激酶活性的丢失， 已经假设这种抑制可介导神经营养因子的一些作用。此外，GSK3i3所致的β-联蛋白 (β-catenin)(—种与细胞存活相关的蛋白质)磷酸化导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体 途径而降解。因此，抑制GSK3i3活性明显可引起神经营养活性。实际上，有证据表明锂(GSK3i3 的一种非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表 达而在一些模型中增加轴突发生(neuritogenesis)及提高神经元存活。最近的研究已经表明β-淀粉样蛋白增加GSK3i3的活性和τ蛋白的磷酸化。此 外，这种过磷酸化及β-淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂阻断和被GSK3i3反义mRNA 阻断。这些观察结果有力地表明GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理学过程即异 常的APP(淀粉样前体蛋白)加工和τ蛋白的过磷酸化之间的关联。尽管τ蛋白的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但异常GSK3i3活性的病 理学结果极有可能不仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，这是因为如上所述，这种激酶的过 度活性可通过调节凋亡因子和抗凋亡因子的表达而影响存活。此外，已经表明由β-淀粉 样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起磷酸化并因此抑制丙酮酸脱氢酶，所述丙酮酸脱氢 酶是能量产生和乙酰胆碱合成中的一种关键酶。这些实验观察结果一起表明GSK3 β可用于治疗神经病理学结果及与阿尔茨海默 病相关的认知和注意力缺陷及其它急性和慢性神经变性疾病和其它其中GSK3i3失调的 '^Μψ (Nature reviews Vol. 3, 2004 ^Ξ 6 ^ , p. 479-487 ；Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25No. 9,2004 ^ 9 ^ , p. 471-480 Journal of neurochemistry 2004,89, 1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22，No.4，373-384，2002)。神经变性疾病包括但不限于帕金森病(Parkinson’ s disease), τ病变(如额 聂页痴呆(fronto temporal dementia)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮 克病(Pick，s disease)、进^ft生核上f生) 搏(progressive supranuclear palsy)) > ξ 尔逊病(Wilson，s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington，s disease) (The Journalof biological chemistry Vol. 277,No. 37,Issue of September 13,pp. 33791—33798,2002)、朊病毒病(Prion disease) (Biochem. J. 372，p. 129-136,2003)和其它痴呆(包括血管性 痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄 相关黄斑变性(age related maculardegeneration))；脑禾口脊髓仓1J伤(brain and spinal cord trauma)；肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis) (European Journal ofNeuroscience, Vol. 22, pp. 301—309，2005)；夕卜周神经病(peripheral neuropathy)；视 网膜病(retinopathy)和青光眼(glaucoma)。最近的研究还已经表明对GSK3 β的抑制引 起胚胎干细胞(ESC)的神经元分化、支持人和小鼠ESC的更新并维持它们的多能性。这表 明 GSK3 3 抑制剂可用在再生性药物(regenerative medicine)中(NatureMedicine 10， ρ·55-63,2004)。GSK3i3抑制剂也可用于治疗其它神经系统障碍如双相性精神障碍(bipolar disorder)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 针对双相性精神障碍的主要治疗超过50年。当剂量为l_2mM时观察到锂的治疗作用，其中 锂为直接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但GSK3 β抑制剂可用于模拟锂的 情绪稳定作用。在精神分裂症(schizophrenia)的发病中还已经涉及Akt_GSK3 β信号传 导的改变。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和由病毒诱导的一些肿瘤。例如，已经在结肠直肠 癌患者的肿瘤中显示出GSK3i3活性形式的提高，且抑制结肠直肠癌细胞中的GSK3i3活 化P53依赖性凋亡且拮抗肿瘤生长。抑制GSK3i3还增加前列腺癌细胞系中由TRAIL诱导 的凋亡。GSK3i3还在有丝分裂纺锤体的动力学中发挥作用，且GSK3 β抑制剂防止染色体 移动并导致微管的稳定和前中期样的停止，这与用低剂量的紫杉醇所观察到的结果类似。 GSK3i3抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症 (obesity)禾口脱发(alopecia)。人GSK3 3抑制剂也可抑制pfGSK3即在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中 发现的GSK3i3同源物，因此它们可用于治疗疟疾(malaria) (Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5途径作为骨量增加(bone mass accrual)主要调节剂的作用。抑制GSK3 β引起常规Wnt信号传导的后续活化。因为已经 在骨量减少障碍中涉及Wnt信号传导不足，所以GSK3 β抑制剂也可用于治疗骨量减少障 碍、骨相关病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可用于治疗或预防寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris)0最近的研究表明用GSK3i3抑制剂进行的治疗改善中性粒细胞和巨核细胞 的恢复。因此，GSK3i3抑制剂将可用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症 (neutropenia)0先前的研究已经表明GSK3的活性使LTP(—种与记忆巩固相关的电生理学)降 低，这表明该酶的抑制剂可具有促认知活性。化合物的促认知作用可用于治疗以记忆缺陷 为特征的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关记忆缺损、轻度认知缺损、脑创伤、精神分裂症 和其中观察到上述缺陷的其它病症。
GSK30 抑制剂也可用于治疗实质性肾病(parenchymal renaldisease) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19dec 2007)及预防或治疗肌 肉萎缩(muscle atrophy) (J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明一个目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗 性处置由异常GSK3i3活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病。更具体地，本发明目的是 提供可用作药物活性成分的新化合物，其能够预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默 病。因此，本发明发明人已经鉴定出对GSK3 β具有抑制活性的化合物。因此，本发明 发明人发现由下式(I)表示的化合物具有所需活性，且可用作预防性和/或治疗性处置上 述疾病的药物活性成分。因此，作为本发明一个目的，本发明提供呈游离碱形式或与酸的加成盐形式的由 式(I)表示的三环衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物
权利要求
1.由式(I)表示的三环衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐形式
2.根据权利要求1的由式(I)表示的三环衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加 成盐形式
3.根据权利要求1的由式(I)表示的三环衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加 成盐形式其中Z表示键、Ci_3烷基、羰基或亚甲基，所述亚甲基任选被选自以下的一个或两个基团取 代羟基；Rl表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环； R2表示氢原子； R3表示-苯基，所述苯基任选被1至4个取代基取代，所述取代基选自Cp6烷基、卤素原子、CV2 全卤代烷基、(V6烷氧基、(V2全卤代烷氧基、氰基、哌啶基和吡咯烷基，所述哌啶基或吡咯烷 基任选被Cp6烷基取代；-吡啶基、喷哚基、咪唑并吡啶基或吡咯基； η表示 至3 ； m表示0至1。
4.根据权利要求1至3中任一项的三环衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物，所述 三环衍生物选自 9-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-l，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽_4_酮 (-) -9- ((S) -2-羟基-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-苯基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮杂-蒽_4_酮 9-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-2-氧代-乙基}-2-(吡啶-4-基)-9， 10- 二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2_(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1,4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2_(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a， 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2-氧代-2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1,4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-3-基)-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-{2_氧代-2-[4-(卩比咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-2-(卩比啶-4-基)-9，10-二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2-氧代-2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)_苯基]-乙基}-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 3- {2- [4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4H，IOH-1，4a, 9-三氮杂-蒽_9_基]-乙酰基}-苯甲腈 9- [2- (3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-[2- (3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 3- {2- [4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4H，IOH-1，4a, 9-三氮杂-蒽_9_基]-乙酰基}-苯甲腈 9-[2- (3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- [2- (3，5- 二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(批啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-氧代-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1， 4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-(3，5_ 二(三氟甲基)_苯基)-2-氧代-乙基]-2-(批啶-4-基)-9，10-二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3，5- 二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a， 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2-氧代-2- (3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1， 4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-4-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a，9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-3-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-2-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-4-基)-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)_9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)_9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)_9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 9- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1,4a, 9-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二氢-l，4a， 9- [2- (3-氯-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 9- [2- (3-氟-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 9-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-l，4a， 2-(吡啶-4-基)-9- (2-(吡啶-2-基)-乙基)-9，10- 二氢-1,4a, 9- (2-(吡啶-2-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 2-(吡啶-4-基)-9- (2-(吡咯-1-基)-乙基)-9，10- 二氢-1，4a, 2-(吡啶-4-基)-9- (3-(吡咯-1-基)-丙基)-9，10- 二氢-1，4a,9-ΞΞ氮杂--草-Z ν cl· 卜酮9-1Ξ氮杂--草-Z ν cl· 卜酮9-1Ξ氮杂--草-Z ν cl· 卜酮9-1Ξ氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1Ξ氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1Ξ氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆-Z ν cl· t-酮 2-(嘧啶-4-基)-9-(吡咯-1-基)-乙基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 2-(嘧啶-4-基)-9-(3-(吡咯-1-基)-丙基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮 杂-蒽-4-酮 (-) -9- ((S) -2-羟基-2-苯基-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 10-(3-苯基-丙基)-2-(卩比啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶_4_酮 10-[2-(1!1-吲哚-3-基)-乙基]-2-(卩比啶-4-基)-10!1-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 嘧啶-4-酮 10-(2-苯基-乙基)-2-(卩比啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶_4_酮 10-(4-苯基-丁基)-2-(卩比啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶_4_酮 10-(2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 嘧啶-4-酮。
5.根据权利要求1的三环衍生物，其由式(III)表示
6.一种药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-4中任一 项的由式(I)表示的三环衍生物或其盐。
7.—种GSK3i3抑制剂，其选自根据权利要求1的由式(I)表示的三环衍生物或其盐或 其溶剂化物或其水合物。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常 GSK3i3活性引起的疾病。
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病。
10.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病， τ病变，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑创伤，脊髓创伤；外周神经病； 视网膜病或青光眼。
11.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置非胰岛素依 赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾病或肌肉萎缩。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细 胞或B细胞白血病或由病毒诱导的肿瘤。
13.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置疟疾。
14.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置骨病。
15.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置寻常性天疱疮。
16.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由癌症化疗 诱导的中性粒细胞减少症。
17.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺陷 为特征的疾病。
18.合成权利要求1-4中任一项所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法使用权利要 求5中所定义的中间体。
全文摘要
本申请公开了由式(I)表示的取代的三环衍生物，其呈游离碱形式或与酸的加成盐形式，其中Z表示键、羰基或亚甲基，所述亚甲基任选被选自以下的一个或两个基团取代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基；R1表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环；R2表示氢原子；R3表示氢原子；苯基或萘基，这些基团任选被取代；5、6或5-6元杂芳基，该基团任选被取代；n表示0至3；m表示0至1。本申请还公开了治疗用途。
文档编号A61K31/519GK102076693SQ200980124698
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月26日
发明者安东尼奥·阿尔马里奥加西亚, 穆拉德·萨迪, 菲利普·耶切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:田边三菱制药株式会社, 赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由 GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合酶激酶3β)是一种靶向于脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控 制新陈代谢、分化和存活中发挥重要作用。最初将其鉴定为一种能够使糖原合酶磷酸化并 因此抑制糖原合酶的酶。后来认识到GSK3i3与τ蛋白激酶I(IPKl)是相同的，所述τ 蛋白激酶I(THQ)是一种在表位使τ蛋白(tauprotein)磷酸化的酶，在阿尔茨海默病 (Alzheimer，s disease)和几种τ病变(taupathy)中也发现所述表位被过磷酸化。引人关注的是，GSK3i3对蛋白激酶B(AKT)的磷酸化导致其激酶活性的丢失， 已经假设这种抑制可介导神经营养因子的一些作用。此外，GSK3i3所致的β-联蛋白 (β-catenin)(—种与细胞存活相关的蛋白质)磷酸化导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体 途径而降解。因此，抑制GSK3i3活性明显可引起神经营养活性。实际上，有证据表明锂(GSK3i3 的一种非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表 达而在一些模型中增加轴突发生(neuritogenesis)及提高神经元存活。最近的研究已经表明β-淀粉样蛋白增加GSK3i3的活性和τ蛋白的磷酸化。此 外，这种过磷酸化及β-淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂阻断和被GSK3i3反义mRNA 阻断。这些观察结果有力地表明GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理学过程即异 常的APP(淀粉样前体蛋白)加工和τ蛋白的过磷酸化之间的关联。尽管τ蛋白的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但异常GSK3i3活性的病 理学结果极有可能不仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，这是因为如上所述，这种激酶的过 度活性可通过调节凋亡因子和抗凋亡因子的表达而影响存活。此外，已经表明由β-淀粉 样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起磷酸化并因此抑制丙酮酸脱氢酶，所述丙酮酸脱氢 酶是能量产生和乙酰胆碱合成中的一种关键酶。这些实验观察结果一起表明GSK3 β可用于治疗神经病理学结果及与阿尔茨海默 病相关的认知和注意力缺陷及其它急性和慢性神经变性疾病和其它其中GSK3i3失调的 '^Μψ (Nature reviews Vol. 3, 2004 ^Ξ 6 ^ , p. 479-487 ；Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25No. 9,2004 ^ 9 ^ , p. 471-480 Journal of neurochemistry 2004,89, 1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22，No.4，373-384，2002)。神经变性疾病包括但不限于帕金森病(Parkinson’ s disease), τ病变(如额 聂页痴呆(fronto temporal dementia)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮 克病(Pick，s disease)、进^ft生核上f生) 搏(progressive supranuclear palsy)) > ξ 尔逊病(Wilson，s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington，s disease) (The Journalof biological chemistry Vol. 277,No. 37,Issue of September 13,pp. 33791—33798,2002)、朊病毒病(Prion disease) (Biochem. J. 372，p. 129-136,2003)和其它痴呆(包括血管性 痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄 相关黄斑变性(age related maculardegeneration))；脑禾口脊髓仓1J伤(brain and spinal cord trauma)；肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis) (European Journal ofNeuroscience, Vol. 22, pp. 301—309，2005)；夕卜周神经病(peripheral neuropathy)；视 网膜病(retinopathy)和青光眼(glaucoma)。最近的研究还已经表明对GSK3 β的抑制引 起胚胎干细胞(ESC)的神经元分化、支持人和小鼠ESC的更新并维持它们的多能性。这表 明 GSK3 3 抑制剂可用在再生性药物(regenerative medicine)中(NatureMedicine 10， ρ·55-63,2004)。GSK3i3抑制剂也可用于治疗其它神经系统障碍如双相性精神障碍(bipolar disorder)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 针对双相性精神障碍的主要治疗超过50年。当剂量为l_2mM时观察到锂的治疗作用，其中 锂为直接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但GSK3 β抑制剂可用于模拟锂的 情绪稳定作用。在精神分裂症(schizophrenia)的发病中还已经涉及Akt_GSK3 β信号传 导的改变。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和由病毒诱导的一些肿瘤。例如，已经在结肠直肠 癌患者的肿瘤中显示出GSK3i3活性形式的提高，且抑制结肠直肠癌细胞中的GSK3i3活 化P53依赖性凋亡且拮抗肿瘤生长。抑制GSK3i3还增加前列腺癌细胞系中由TRAIL诱导 的凋亡。GSK3i3还在有丝分裂纺锤体的动力学中发挥作用，且GSK3 β抑制剂防止染色体 移动并导致微管的稳定和前中期样的停止，这与用低剂量的紫杉醇所观察到的结果类似。 GSK3i3抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症 (obesity)禾口脱发(alopecia)。人GSK3 3抑制剂也可抑制pfGSK3即在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中 发现的GSK3i3同源物，因此它们可用于治疗疟疾(malaria) (Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5途径作为骨量增加(bone mass accrual)主要调节剂的作用。抑制GSK3 β引起常规Wnt信号传导的后续活化。因为已经 在骨量减少障碍中涉及Wnt信号传导不足，所以GSK3 β抑制剂也可用于治疗骨量减少障 碍、骨相关病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可用于治疗或预防寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris)0最近的研究表明用GSK3i3抑制剂进行的治疗改善中性粒细胞和巨核细胞 的恢复。因此，GSK3i3抑制剂将可用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症 (neutropenia)0先前的研究已经表明GSK3的活性使LTP(—种与记忆巩固相关的电生理学)降 低，这表明该酶的抑制剂可具有促认知活性。化合物的促认知作用可用于治疗以记忆缺陷 为特征的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关记忆缺损、轻度认知缺损、脑创伤、精神分裂症 和其中观察到上述缺陷的其它病症。
GSK30 抑制剂也可用于治疗实质性肾病(parenchymal renaldisease) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19dec 2007)及预防或治疗肌 肉萎缩(muscle atrophy) (J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明一个目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗 性处置由异常GSK3i3活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病。更具体地，本发明目的是 提供可用作药物活性成分的新化合物，其能够预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默 病。因此，本发明发明人已经鉴定出对GSK3 β具有抑制活性的化合物。因此，本发明 发明人发现由下式(I)表示的化合物具有所需活性，且可用作预防性和/或治疗性处置上 述疾病的药物活性成分。因此，作为本发明一个目的，本发明提供呈游离碱形式或与酸的加成盐形式的由 式(I)表示的三环衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物
权利要求
1.由式(I)表示的三环衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐形式
2.根据权利要求1的由式(I)表示的三环衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加 成盐形式
3.根据权利要求1的由式(I)表示的三环衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加 成盐形式其中Z表示键、Ci_3烷基、羰基或亚甲基，所述亚甲基任选被选自以下的一个或两个基团取 代羟基；Rl表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环； R2表示氢原子； R3表示-苯基，所述苯基任选被1至4个取代基取代，所述取代基选自Cp6烷基、卤素原子、CV2 全卤代烷基、(V6烷氧基、(V2全卤代烷氧基、氰基、哌啶基和吡咯烷基，所述哌啶基或吡咯烷 基任选被Cp6烷基取代；-吡啶基、喷哚基、咪唑并吡啶基或吡咯基； η表示 至3 ； m表示0至1。
4.根据权利要求1至3中任一项的三环衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物，所述 三环衍生物选自 9-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-l，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽_4_酮 (-) -9- ((S) -2-羟基-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-苯基乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮杂-蒽_4_酮 9-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-2-氧代-乙基}-2-(吡啶-4-基)-9， 10- 二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2_(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1,4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2_(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a， 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2-氧代-2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1,4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-3-基)-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-{2_氧代-2-[4-(卩比咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-2-(卩比啶-4-基)-9，10-二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2-氧代-2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)_苯基]-乙基}-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 3- {2- [4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4H，IOH-1，4a, 9-三氮杂-蒽_9_基]-乙酰基}-苯甲腈 9- [2- (3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-[2- (3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 3- {2- [4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4H，IOH-1，4a, 9-三氮杂-蒽_9_基]-乙酰基}-苯甲腈 9-[2- (3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- [2- (3，5- 二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(批啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-氧代-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1， 4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-(3，5_ 二(三氟甲基)_苯基)-2-氧代-乙基]-2-(批啶-4-基)-9，10-二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3，5- 二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a， 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2-氧代-2- (3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1， 4a, 9-三氮杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-4-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a，9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-3-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-2-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9- (2-氧代-2-(吡啶-4-基)-乙基)-2-(吡啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 9-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)_9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)_9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(吡啶-4-基)_9，10- 二 氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 9- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1,4a, 9-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二氢-l，4a， 9- [2- (3-氯-苯基)-乙基]-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 9- [2- (3-氟-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 9-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-l，4a， 2-(吡啶-4-基)-9- (2-(吡啶-2-基)-乙基)-9，10- 二氢-1,4a, 9- (2-(吡啶-2-基)-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a, 2-(吡啶-4-基)-9- (2-(吡咯-1-基)-乙基)-9，10- 二氢-1，4a, 2-(吡啶-4-基)-9- (3-(吡咯-1-基)-丙基)-9，10- 二氢-1，4a,9-ΞΞ氮杂--草-Z ν cl· 卜酮9-1Ξ氮杂--草-Z ν cl· 卜酮9-1Ξ氮杂--草-Z ν cl· 卜酮9-1Ξ氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1Ξ氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1Ξ氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆 ν cl· I-酮9-1￡氮杂--萆-Z ν cl· t-酮 2-(嘧啶-4-基)-9-(吡咯-1-基)-乙基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 2-(嘧啶-4-基)-9-(3-(吡咯-1-基)-丙基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮杂-蒽-4-酮 9-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-9，10-二氢-1，4a，9-三氮 杂-蒽-4-酮 (-) -9- ((S) -2-羟基-2-苯基-乙基)-2-(嘧啶-4-基)-9，10- 二氢-1，4a, 9-三氮 杂-蒽-4-酮 10-(3-苯基-丙基)-2-(卩比啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶_4_酮 10-[2-(1!1-吲哚-3-基)-乙基]-2-(卩比啶-4-基)-10!1-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 嘧啶-4-酮 10-(2-苯基-乙基)-2-(卩比啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶_4_酮 10-(4-苯基-丁基)-2-(卩比啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶_4_酮 10-(2-氧代-2-苯基-乙基)-2-(吡啶-4-基)-10H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 嘧啶-4-酮。
5.根据权利要求1的三环衍生物，其由式(III)表示
6.一种药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-4中任一 项的由式(I)表示的三环衍生物或其盐。
7.—种GSK3i3抑制剂，其选自根据权利要求1的由式(I)表示的三环衍生物或其盐或 其溶剂化物或其水合物。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常 GSK3i3活性引起的疾病。
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病。
10.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病， τ病变，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑创伤，脊髓创伤；外周神经病； 视网膜病或青光眼。
11.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置非胰岛素依 赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾病或肌肉萎缩。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细 胞或B细胞白血病或由病毒诱导的肿瘤。
13.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置疟疾。
14.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置骨病。
15.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置寻常性天疱疮。
16.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由癌症化疗 诱导的中性粒细胞减少症。
17.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺陷 为特征的疾病。
18.合成权利要求1-4中任一项所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法使用权利要 求5中所定义的中间体。
全文摘要
本申请公开了由式(I)表示的取代的三环衍生物，其呈游离碱形式或与酸的加成盐形式，其中Z表示键、羰基或亚甲基，所述亚甲基任选被选自以下的一个或两个基团取代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基；R1表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环；R2表示氢原子；R3表示氢原子；苯基或萘基，这些基团任选被取代；5、6或5-6元杂芳基，该基团任选被取代；n表示0至3；m表示0至1。本申请还公开了治疗用途。
文档编号A61K31/519GK102076693SQ200980124698
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月26日
发明者安东尼奥·阿尔马里奥加西亚, 穆拉德·萨迪, 菲利普·耶切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:田边三菱制药株式会社, 赛诺菲-安万特
最新回复(0)