5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物的制作方法
专利名称：5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新型5，6，7，8_四氢-咪唑并[l，5_a]吡嗪化合物及其作为 药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的 化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或0Χ-Β)是由两个研究组在1998年发 现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种观氨基酸肽(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋 白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2 受体(OX2)能够结合OX-A和0Χ-Β。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示 了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell, 1998,92,573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症 以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R. M.等人，Cell，1999， 98,437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作 用的体外和体内证据已被发表(S. L. Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。因此，从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖 尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系 统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼 吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中 的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学 影响。化合物(2R) -2- {(IS) -6，7- 二甲氧基-1-[2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4- 二 氢-IH-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118M8)目前处于针对原发性失 眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动 两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F. Jenck 等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记 忆功能(W02007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(W02009/047723)。
发明内容
本发明提供了新型取代的5，6，7，8_四氢-咪唑并[l，5_a]吡嗪衍生物，其为人类 食欲素OX1和/或OX2受体的非肽拮抗剂，因此可潜在用于治疗与食欲素系统有关的疾病， 该疾病特别包括了各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物 质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进 食或饮水失调。特别地，这些化合物在进食失调、饮水失调、睡眠障碍或在精神和神经紊乱 中的认知功能障碍的治疗中具有潜在用途。1)本发明的第一方面涉及式(I)的5，6，7，8_四氢-咪唑并[l，5_a]吡嗪衍生物，
权利要求
1.式(I)的化合物R3式⑴ 其中R4代表(Ch)烷基；且R1、R2和R3代表如下组合之一 R3代表环丙基；R2代表卤素、三氟甲基、(CV4)烷基或乙烯基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(C3_6)环烷基-(Ch)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3 代表-SO2-(CV4)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表-S-(U烷基；R2代表卤素、三氟甲基或乙烯基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷基；R2代表-SiOjn-(C1^4)烷基，其中η代表整数0或2 ；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷氧基； R2代表三氟甲基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Ch)烷基、((V4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表三氟甲基； R2代表(Ch)烷基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的 取代基(如存在)独立地选自(Cy)烷基、(CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基和三氟甲基；或其盐。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其也是式(II)的化合物，其中绝对构型为 [(R)-2，； (S)-8]
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4代表甲基；或其盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合物之一 R3代表环丙基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表-S-(U烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(Ch)烷基、(CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基和三氟甲基； 或其盐。
5.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合物之一 R3代表环丙基；R2代表三氟甲基或(CV4)烷基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表-S-(U烷基； R2代表三氟甲基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表三氟甲基； R2代表(Ch)烷基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或其盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，如非另行明示，则R1代表苯基基团，其 被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基，剩余的取代基 (如存在)为氟；或其盐。
7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R1代表苯基基团，其被单、双或三取 代，其中一个取代基为二氟甲氧基，剩余的取代基(如存在)为氟；或其盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合(R) -2' - {1-氯-3-环丙基-(S) -8- [2- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]_3_ 环丙基 _5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R) _2 ‘ _{1_氯_3_环 丙基-(S) -8- [2- (4- 二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' - {1 -氯-3-环丙基-(S) -8- [2- (3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5， 6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2 ‘-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4- 二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5， 6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-氯-3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-氯-(S)-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]_3_甲基硫烷 基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)_ 乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' - {1-氯-(S) -8- [2- (4- 二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)_ 乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(4- 二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3_ 甲基 _5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；N-甲基-(R)-2' -{1-甲基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5， 6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪_7_基}_2'-苯基-乙酰胺；N-甲基-(R) -2 ‘ - {3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪_7_基}_2'-苯基-乙酰胺；(R)-2'-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4_-三氟甲基_苯基)-乙基]-ι-三氟甲基6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基} -N-甲基-2'-_苯基-乙酰胺；(R)-2'-{3-环丙基-1-乙基--(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)--乙基]6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基} -N-甲基-2'-_苯基-乙酰胺；(R)-2'-{3-环丙基-(S)-8-[2- 氟_4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基} -N-甲基-2'-_苯基-乙酰胺；N-甲基-(R) -2 ‘ - {3-甲基硫烷基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯 基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪_7_基}_2'-苯基-乙酰胺；(R) -2 ‘ - {3-乙基-1-甲基硫烷基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R) -2 ‘ - {3-乙氧基-1-三氟甲基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；以及(R) -2 ‘ - {3-乙基-1-甲烷磺酰基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺； 或该种化合物的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合(R) -2' - {1-乙基-⑶-8- [2- (3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基_5， 6- 二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-乙基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；以及(R) -2' - {1-氯-3-环丙基-(S) -8- [2- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺； 或该种化合物的盐。
10.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可 接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
11.如权利要求1至9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。
12.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗 选自以下组合的疾病各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及 精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
13.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗选 自以下组合的疾病的药物中的用途各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各 类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
全文摘要
本发明涉及式(I)的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所述，及其盐，尤其是其药学可接受的盐，以及涉及该种化合物作为药剂的用途；特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。
文档编号A61P25/00GK102076694SQ200980124797
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月24日 优先权日2008年6月25日
发明者克里斯托弗·博斯, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 汗默德·艾萨维, 罗曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的新型5，6，7，8_四氢-咪唑并[l，5_a]吡嗪化合物及其作为 药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的 化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或0Χ-Β)是由两个研究组在1998年发 现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种观氨基酸肽(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋 白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2 受体(OX2)能够结合OX-A和0Χ-Β。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示 了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell, 1998,92,573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症 以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R. M.等人，Cell，1999， 98,437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作 用的体外和体内证据已被发表(S. L. Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。因此，从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖 尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系 统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼 吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中 的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学 影响。化合物(2R) -2- {(IS) -6，7- 二甲氧基-1-[2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4- 二 氢-IH-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118M8)目前处于针对原发性失 眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动 两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F. Jenck 等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记 忆功能(W02007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(W02009/047723)。
发明内容
本发明提供了新型取代的5，6，7，8_四氢-咪唑并[l，5_a]吡嗪衍生物，其为人类 食欲素OX1和/或OX2受体的非肽拮抗剂，因此可潜在用于治疗与食欲素系统有关的疾病， 该疾病特别包括了各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物 质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进 食或饮水失调。特别地，这些化合物在进食失调、饮水失调、睡眠障碍或在精神和神经紊乱 中的认知功能障碍的治疗中具有潜在用途。1)本发明的第一方面涉及式(I)的5，6，7，8_四氢-咪唑并[l，5_a]吡嗪衍生物，
权利要求
1.式(I)的化合物R3式⑴ 其中R4代表(Ch)烷基；且R1、R2和R3代表如下组合之一 R3代表环丙基；R2代表卤素、三氟甲基、(CV4)烷基或乙烯基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(C3_6)环烷基-(Ch)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3 代表-SO2-(CV4)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表-S-(U烷基；R2代表卤素、三氟甲基或乙烯基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷基；R2代表-SiOjn-(C1^4)烷基，其中η代表整数0或2 ；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷氧基； R2代表三氟甲基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(Ch)烷基、((V4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表三氟甲基； R2代表(Ch)烷基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的 取代基(如存在)独立地选自(Cy)烷基、(CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基和三氟甲基；或其盐。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其也是式(II)的化合物，其中绝对构型为 [(R)-2，； (S)-8]
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4代表甲基；或其盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合物之一 R3代表环丙基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表-S-(U烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表(Ch)烷基； R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(Ch)烷基、(CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基和三氟甲基； 或其盐。
5.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合物之一 R3代表环丙基；R2代表三氟甲基或(CV4)烷基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表-S-(U烷基； R2代表三氟甲基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或 R3代表三氟甲基； R2代表(Ch)烷基；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、 (CV4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基； 或其盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，如非另行明示，则R1代表苯基基团，其 被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基，剩余的取代基 (如存在)为氟；或其盐。
7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R1代表苯基基团，其被单、双或三取 代，其中一个取代基为二氟甲氧基，剩余的取代基(如存在)为氟；或其盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合(R) -2' - {1-氯-3-环丙基-(S) -8- [2- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]_3_ 环丙基 _5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R) _2 ‘ _{1_氯_3_环 丙基-(S) -8- [2- (4- 二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' - {1 -氯-3-环丙基-(S) -8- [2- (3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5， 6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2 ‘-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4- 二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5， 6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-氯-3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-氯-(S)-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]_3_甲基硫烷 基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)_ 乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' - {1-氯-(S) -8- [2- (4- 二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)_ 乙基]-3-乙基-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-(S)-8-[2-(4- 二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3_ 甲基 _5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；N-甲基-(R)-2' -{1-甲基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5， 6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪_7_基}_2'-苯基-乙酰胺；N-甲基-(R) -2 ‘ - {3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪_7_基}_2'-苯基-乙酰胺；(R)-2'-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4_-三氟甲基_苯基)-乙基]-ι-三氟甲基6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基} -N-甲基-2'-_苯基-乙酰胺；(R)-2'-{3-环丙基-1-乙基--(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)--乙基]6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基} -N-甲基-2'-_苯基-乙酰胺；(R)-2'-{3-环丙基-(S)-8-[2- 氟_4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基} -N-甲基-2'-_苯基-乙酰胺；N-甲基-(R) -2 ‘ - {3-甲基硫烷基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯 基-5，6-二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪_7_基}_2'-苯基-乙酰胺；(R) -2 ‘ - {3-乙基-1-甲基硫烷基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R) -2 ‘ - {3-乙氧基-1-三氟甲基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；以及(R) -2 ‘ - {3-乙基-1-甲烷磺酰基-(S) -8- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺； 或该种化合物的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合(R) -2' - {1-乙基-⑶-8- [2- (3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基_5， 6- 二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2' -{1-乙基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6_ 二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}_N_甲基-2'-苯基-乙酰胺；(R)-2 ‘ -{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二 氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺；以及(R) -2' - {1-氯-3-环丙基-(S) -8- [2- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]_5，6- 二氢-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2'-苯基-乙酰胺； 或该种化合物的盐。
10.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可 接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
11.如权利要求1至9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。
12.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗 选自以下组合的疾病各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及 精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
13.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗选 自以下组合的疾病的药物中的用途各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各 类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
全文摘要
本发明涉及式(I)的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所述，及其盐，尤其是其药学可接受的盐，以及涉及该种化合物作为药剂的用途；特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。
文档编号A61P25/00GK102076694SQ200980124797
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月24日 优先权日2008年6月25日
发明者克里斯托弗·博斯, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 汗默德·艾萨维, 罗曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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