用于治疗疾病的NF-κB的非激素甾体调节剂的制作方法
专利名称：用于治疗疾病的NF-κB的非激素甾体调节剂的制作方法
用于治疗疾病的NF-k B的非激素甾体调节剂本发明是在美国政府的支持下，根据第DOD 05118004号合同和NIH第 1U54HD053177-01A1号完成的。美国政府对本发明享有一定权利。本发明要求2008年5月观日提交的美国临时专利申请第61/056，715号的优先 权，其公开内容援引加入本文。本文公开了新的非激素留体化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的 用途。本文还提供了在人类或动物个体中调节NF-K B活性的方法，其用于治疗NF-K B介 导的疾病。诸如肌营养不良症的肌萎缩疾病(muscular wasting diseases)是一类最终导致 进行性骨骼肌萎缩(progressive skeletal muscle wasting)的变性性疾病，其导致肌无 力、高骨折发生率、轮椅依赖(wheelchair d印endence)，并且在某些情况下导致死亡。在肌 营养不良症中，最严重且最为人熟知的是杜氏肌营养不良症。另一种表现出类似症状的肌 萎缩疾病为贝克肌营养不良症，但其没有杜氏肌营养不良症严重。尽管引起杜氏肌营养不 良症和贝克肌营养不良症二者的缺陷性肌营养不良蛋白基因已经为人们所知20余年，然 而目前仍然缺乏相应的治疗方法。已识别出数种在恶病质过程中破坏宿主组织的分解代谢因子 (catabolicfactor).看来炎性细胞因子(特别是肿瘤坏死因子_α (TNF-α))的过度分泌 是恶病质的最可能的原因之一。具体而言，TNF-a可以模拟在恶病质中发生的大多数异常 情况，例如体重减轻、厌食症、产热增加(increasedthermogenesis)、脂代谢变化、胰岛素抗 药性和肌萎缩。肌营养不良症也可能是由肌肉组织丧失神经支配(loss of innervation)或神经 支配受损(damage to innervation)所引起的。诸如慢性神经病和运动神经元病的疾病可 能导致神经支配受损。对神经的物理伤害也可能导致肌肉组织的神经支配受损。或者，肌 营养不良症可能是由环境条件(例如在航天期间)所致或者由衰老或长期卧床休息所致。 在这些环境条件下，肌肉不能承受通常的负重，从而导致废用性肌萎缩(muscle atrophy from disuse) 0具体而言，在肌肉废用期间，主要通过ATP依赖性泛素蛋白酶体通路激活细 胞内过程以诱导蛋白酶解，这调控了 NF-K B通路。已知NF-K B介导负责诱导参与促炎症反应的基因的胞外信号。通过与几种已 知作为κ-β (I κ Bs)抑制剂的蛋白的非共价相互作用，NF-K B存在于大多数非刺激细 胞的细胞质中(May & Ghosh，(1997) Semin. Cancer. Biol. 8,63-73 ；May & Ghosh，(1998) Immunol. Today 19，80-88 ；Ghosh 等人，(1998) Annu. Rev. Immunol. 16，225-260)。与促炎 症反应相关的细胞刺激素(例如TNF- α活化激酶)再通过磷酸化I κ Bs激活NF- κ B。对 I κ Bs进行磷酸化的激酶被称为I κ B激酶(IKK)。磷酸化针对I κ Bs进行随后的遍在蛋白化和降解。I κ Bs的降解揭示了对NF- κ B 的核定位信号，使得活化的核积聚，这导致了 DNA的结合以及对特异性基因表达的控制。因 此，NF-κ B的磷酸化是调控多种刺激素的NF-K B下游中的一个重要步骤，但其它机制可能 导致功能化NF- κ B的活化。
对磷酸化I κ Bs的激酶的识别和表征使人们对参与NF- κ B活化的信号通路有了 更好的理解。迄今为止已识别了几种不同的IKK亚型。ΙΚΚα最初在海拉细胞中被识别为 通过 TNF-α 刺激诱导的 I κ B 激酶(DiDonato 等人，(1997)Nature 388,548-554) 人们 还识别出另一种与ΙΚΚα同源的I K B激酶，其被称为ΙΚΚβ，并且被确定为TNFa刺激后 诱导的主要I κ B激酶(Takeda等人，(1999) Science 284，313-316 ;Pots等人，美国专利 6, 030, 834(2000) ；Woronicz 等人，美国专利 5，939，302 (1999))。IKKa 和 IKK β 的整体同 源性为52%，在激酶结构域方面的同源性为65% (Zandi等人，(1997) Cell 91，243-252)。I K B蛋白激酶(IKK)在特定的丝氨酸残基上磷酸化I K Bs0具体而言，它们磷酸 化 I K B ζ 的丝氨酸 32 和 36 位(Traenckner 等人，(1995) EMBO J. 14，2876-2883 ；DiDonato 等人，(1996)MoI. Cell. Biol. 16，1295-1304)。对这两个位点的磷酸化对于有效针对I κ B α 进行降解是必需的。此外，I κ Κα禾ΠΙκΚβ的活化通常是响应NF-κ B激活剂，所述NF-κ B 激活剂包括佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)、脂多糖(LPS)、白细胞介素-I(IL-I)、 TNF- α、活性氧和DNA损试剂。无催化活性的突变体IKK α和IKK β可用来阻断NF- κ B刺 激。因此，I κ B激酶在调控炎性刺激素NF-κ B下游的活化过程中是必需的。在其它通路 中，I κ B激酶可能并不重要。IKKa和ΙΚΚβ具有截然不同的结构基序，包括通过亮氨酸拉链结构域从羧基近 端的螺旋-环-螺旋结构域分离的氨基端丝氨酸-苏氨酸激酶结构域。这些结构特征不同 于其它激酶，并且非催化结构域被认为参与蛋白质-蛋白质相互作用。因此，与IKK结合的 蛋白应当能够调节NF- K B的活性，并能够潜在地调节下游事件(例如诱导NF- K B)。例如， NEMO(NF-κ B必需调节剂)是已被识别为与IKK结合并促进激酶活性的蛋白(Yamaoke等 人，(1998) Cell 93，1231-1240 ;Rothwarf 等人，(1998) Nature 395，287-300)。体内研究表明，慢性NF-κ B活化与诸如杜氏肌营养不良症的肌萎缩疾病有关， US 2007/0225315 (2007年3月15日)对此进行了进一步阐述。具体而言，在对p65/RelA NF-K B亚单元杂合的个体中大多预防了肌萎缩。据发现，注射NF-κ B活化抑制剂肽在被感 染的小鼠个体中抑制营养不良表型。抛开具体理论的束缚，看来NF-κ B的慢性活化对于杜 氏肌营养不良症的肌萎缩症状是必需的。因此，针对NF-K B的以药物为基础的治疗对于治 疗杜氏肌营养不良症以及其它形式的肌萎缩疾病而言，可能是一种有效的策略。通常，可以根据本发明的记载，用NF- κ B的直接或间接调节剂来治疗肌萎缩疾 病。NF-k B的间接调节剂包括例如I κ B激酶(IKK)抑制剂(如IKKa抑制剂和IKK β抑 制剂)以及在信号通路中从IKK上游直接起作用的抑制剂(如磷酸肌醇依赖性激酶(PDK) 抑制剂和Akt (也称为PKB)抑制剂)。如上所述，用于调节NF-K B通路的一种合适的方法是通过与I κ B蛋白激酶(IKK) 中的一种结合。通过与IKK结合，阻断了 I K Bs的磷酸化，并且无法激活NF-K B。在一实施 方案中，为了阻断NF-k B通路并抑制肌萎缩疾病，可以将直接抑制IKK催化活性的化合物 给药。具体而言，为了抑制肌萎缩疾病，可以向个体给药IKKa抑制剂或其对映体、类似物、 前药、活性代谢产物、盐和/或水合物。发明人发现新的化合物和药物组合物，发现其中的一些能够调节NF-K B，同时也 发现合成和使用这些化合物的方法，包括通过给药这些化合物来治疗患者的NF-k B介导 的疾病的方法。
在一些实施方案中，本文公开了具有结构式I的化合物或其盐
权利要求
1.化合物或其盐，所述化合物用于制备用于减轻肌营养不良症的症状的药物，其中所 述化合物具有结构式I 其中所述虚线表示任选的双键；R1^ R2> R3和R4各自独立地选自氢、未取代低级烷基、低级卤代烷基和卤素； &选自氢、低级烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，所述低级烷基、芳基、环烷基、 杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷 基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、杂芳基、羟 基、全卤代烷氧基和巯基；R6选自氢、羟基和低级烷基，所述低级烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所 取代烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、芳氧基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、羟基和巯 基；R7和&独立地选自氢、未取代CV3烷基，或者R7和&可以共同形成氧代或C3_6饱和环 烷基；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨 基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼 基、羟基、mercaptyl、硝基、氧代、全商代烷氧基、磺酸酯、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰 氨基和巯基。
2.如权利要求1所述的用途，其中R7和&独立地选自氢、未取代C2_3烷基，或者R7和&可以共同形成C3_6饱和环烷基； &选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨基甲 酸酯、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼基、羟基、 mercaptyl、全商代烷氧基、磺酸酯、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基和巯基；如果队为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R5、R7和&各自为氢，且&为羟基，则&不为 氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R7和&各自为氢，R5为甲基，且R6为羟基，则 R9不为氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基、三氟乙酰基、-C(O)-金刚烷基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、氟或氯，R2、R3、R4> R6、R7和&各自为氢，且&为甲基，则R9不为氢、 未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，r1^ r2> r3、r4> r7和&各自为氢，且&和&各自为甲基，则r9 不为氢、乙酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，r1、r2> r3> r4、r5> r7和r8各自为氢，且r6为乙基，则r9不为乙酰基；如果所述虚线不表示双键，r1为氢或氟，且r2、r3> r4> r5> r6> r7和&各自为氢，则&不 为氢或乙酰基；如果r1、r2> r4> r5> r7和&各自为氢，r3为甲基，且r6为羟基，则r9不为氢、甲酰基、未 取代c1-c5烷酰基或苯甲酰基；以及如果r1和&各自为氟，r3> r4、r7和&各自为氢，&为甲基，且r6为羟基，则r9不为乙酰基。
3.如权利要求1所述的用途，其中&选自c2-c8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳 基，所述c2-c8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取代 基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧 基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、羟基、全商代烷氧基和巯基。
4.如权利要求1所述的用途，其中 r1和r3各自为氢；&和r4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； r7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
5.如权利要求4所述的用途，其中 r2和r4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； r7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
6.如权利要求5所述的用途，其中 &选自氢、甲基和乙基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢、乙酰基和-c (0) ch2ch2co2h。
7.如权利要求5所述的用途，其中 &选自未取代c2-c6烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基；以及&选自氢、乙酰基和-c (0) ch2ch2co2h。
8.如权利要求5所述的用途，其中&为乙基。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述肌营养不良症选自杜氏肌营养不良症、贝克肌 营养不良症、肢带型肌营养不良症、先天性肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、强直性 肌营养不良症、眼咽肌营养不良症、远端肌营养不良症、和Emery-Dreifuss肌营养不良症。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述肌营养不良症为杜氏肌营养不良症。
11.如权利要求1所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
12.化合物或其盐，所述化合物用于制备用于减轻关节炎的症状的药物，其中所述化合 物具有结构式I 其中所述虚线表示任选的双键；R1^ R2> R3和R4各自独立地选自氢、未取代低级烷基、低级卤代烷基和卤素； &选自氢、低级烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，所述低级烷基、芳基、环烷基、 杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷 基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、杂芳基、羟 基、全卤代烷氧基和巯基；R6选自氢、羟基和低级烷基，所述低级烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所 取代烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、芳氧基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、羟基和巯 基；R7和&独立选自氢、未取代CV3烷基，或者R7和&可以共同形成氧代或C3_6饱和环烷 基；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨 基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼 基、羟基、mercaptyl、硝基、氧代、全商代烷氧基、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基和 巯基；如果R1、&、R3、R4、R7和&各自为氢，&为甲基，且&为羟基，则&不为-C (0) CH2CH2CO2H ； 如果所述虚线不表示双键，R1>R2>R3>R4>R5>R7和&各自为氢，&为羟基，则&不为-C (0) CH2CH2CO2H ；如果所述虚线表示双键，R1为甲基，R2> R3、R4、R5> R7和&各自为氢，且R6为羟基，则R9 不为-C(O) CH2CH2CO2H ；如果R1、R2> R3> R4> R5> R7和&各自为氢，且R6为羟基，则R9不为氢或乙酰基； 如果所述虚线不表示双键，队为氟，R2> R3> R4> R7和&各自为氢，&为甲基，且&为羟 基，则&不为氢或乙酰基；以及如果所述虚线不表示双键，R1为甲基，R2> R3、R4、R5、R7和&各自为氢，且R6为羟基，则 &不为乙酰基。
13.如权利要求12所述的用途，其中R7和&独立地选自氢、未取代c2_3烷基，或者R7和&可以共同形成c3_6饱和环烷基； &选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨基甲 酸酯、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼基、羟基、 mercaptyl、全商代烷氧基、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基和巯基；如果队为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R5、R7和&各自为氢，且&为羟基，则&不为 氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R7和&各自为氢，R5为甲基，且R6为羟基，则 R9不为氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基、三氟乙酰基、-C(O)-金刚烷基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、氟或氯，R2、R3、R4> R6、R7和&各自为氢，且&为甲基，则R9不为氢、 未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，R1^ R2> R3、R4> R7和&各自为氢，且&和&各自为甲基，则R9 不为氢、乙酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，R1、R2> R3> R4、R5> R7和R8各自为氢，且R6为乙基，则R9不为乙 酰基；如果所述虚线不表示双键，R1为氢或氟，且R2、R3> R4> R5> R6> R7和&各自为氢，则&不 为氢或乙酰基；如果R1、R2> R4> R5> R7和&各自为氢，R3为甲基，且R6为羟基，则R9不为氢、甲酰基、未 取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；以及如果R1和&各自为氟，R3> R4、R7和&各自为氢，&为甲基，且R6为羟基，则R9不为乙酰基。
14.如权利要求12所述的用途，其中&选自C2-C8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂 芳基，所述C2-C8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取 代基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧 基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、羟基、全商代烷氧基和巯基。
15.如权利要求12所述的用途，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
16.如权利要求15所述的用途，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
17.如权利要求16所述的用途，其中&选自氢、甲基和乙基； &选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢、乙酰基和-C (0) CH2CH2CO2H。
18.如权利要求16所述的用途，其中 &选自未取代C2-C6烷基和苯基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢、乙酰基和-C (0) CH2CH2CO2H。
19.如权利要求18所述的用途，其中&为乙基。
20.如权利要求12所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
21.化合物或其盐，所述化合物用于制备用于减轻NF-κB介导的疾病的症状的药物， 其中所述化合物具有结构式I 其中
22.如权利要求21所述的用途，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
23.如权利要求22所述的用途，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
24.如权利要求23所述的用途，其中 &选自氢、甲基和乙基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢和乙酰基。
25.如权利要求21所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病选自肌营养不良症、关 节炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、脓毒症、风湿性疾病、癌症、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型 糖尿病、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复合性局部疼痛综合征、 心脏肥大、肌萎缩、分解代谢紊乱、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力 衰竭、缺血/再灌注、中风、脑动脉瘤、心绞痛、肺疾病、囊性纤维化、酸致肺损伤、肺性高血 压、哮喘、慢性阻塞性肺病、干燥综合征、透明膜病、肾疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠道 疾病、腹膜子宫内膜异位症、皮肤病、鼻窦炎、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良-ID、白塞氏 病、色素失调症、结核病、哮喘、局限性肠炎、结肠炎、眼变应性、阑尾炎、佩吉特氏病、胰腺 炎、牙周病、子宫内膜异位症、炎性肠疾病、炎性肺疾病、硅致疾病、睡眠呼吸暂停、艾滋病、 HIV-1、自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮性肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性 发热综合征、心理社会应激疾病、神经病理疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、白内障和 听力损失。
26.如权利要求21所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
27.如权利要求21所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为干燥综合征。
28.如权利要求M所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
29.如权利要求M所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病为干燥综合征。
30.如权利要求21所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
31.化合物或其盐，其用于制备用于减轻NF-κB介导的疾病的症状的药物，其中所述 化合物具有结构式I
32.如权利要求31所述的用途，其中R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟；&选自未取代C2-C6烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
33.如权利要求32所述的用途，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
34.如权利要求33所述的用途，其中 &选自氢、羟基和甲基；以及&选自氢、乙酰基和-C (0) CH2CH2C02H。
35.如权利要求34所述的用途，其中&为乙基。
36.如权利要求31所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病选自肌营养不良症、关 节炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、脓毒症、风湿性疾病、癌症、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型 糖尿病、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复合性局部疼痛综合征、 心脏肥大、肌萎缩、分解代谢紊乱、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力 衰竭、缺血/再灌注、中风、脑动脉瘤、心绞痛、肺疾病、囊性纤维化、酸致肺损伤、肺性高血 压、哮喘、慢性阻塞性肺病、干燥综合征、透明膜病、肾疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠道 疾病、腹膜子宫内膜异位症、皮肤病、鼻窦炎、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良-ID、白塞氏 病、色素失调症、结核病、哮喘、局限性肠炎、结肠炎、眼变应性、阑尾炎、佩吉特氏病、胰腺 炎、牙周病、子宫内膜异位症、炎性肠疾病、炎性肺疾病、硅致疾病、睡眠呼吸暂停、艾滋病、 HIV-1、自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮性肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性 发热综合征、心理社会应激疾病、神经病理疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕 金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、白内障和 听力损失。
37.如权利要求31所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
38.如权利要求31所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为干燥综合征。
39.如权利要求35所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
40.如权利要求35所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为干燥综合征。
41.如权利要求31所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
42.结构式I的化合物或其盐
43.如权利要求42所述的化合物，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
44.如权利要求43所述的化合物，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
45.如权利要求43所述的化合物，其中 &选自氢、甲基和乙基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢和乙酰基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中&为乙基。
47.如权利要求42所述的化合物，其用作药物。
48.具有结构式I的化合物或其盐
49.如权利要求48所述的化合物，其中&选自未取代C2-C6烷基和苯基。
50.如权利要求49所述的化合物，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
51.如权利要求50所述的化合物，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
52.如权利要求51所述的化合物，其中 &为乙基或苯基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢和乙酰基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中&为乙基。
54.如权利要求48所述的化合物，其用作药物。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗诸如肌营养不良症的神经肌肉疾病的化合物和方法，所述化合物可作为NF-κB抑制剂以治疗或预防包括肌营养不良症在内的肌萎缩疾病。
文档编号A61P19/02GK102076344SQ200980124859
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月28日
发明者E·霍夫曼, J·M·麦考尔, N·卡内博伊纳 申请人:瓦利杜斯生物医药有限公司
用于治疗疾病的NF-k B的非激素甾体调节剂本发明是在美国政府的支持下，根据第DOD 05118004号合同和NIH第 1U54HD053177-01A1号完成的。美国政府对本发明享有一定权利。本发明要求2008年5月观日提交的美国临时专利申请第61/056，715号的优先 权，其公开内容援引加入本文。本文公开了新的非激素留体化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的 用途。本文还提供了在人类或动物个体中调节NF-K B活性的方法，其用于治疗NF-K B介 导的疾病。诸如肌营养不良症的肌萎缩疾病(muscular wasting diseases)是一类最终导致 进行性骨骼肌萎缩(progressive skeletal muscle wasting)的变性性疾病，其导致肌无 力、高骨折发生率、轮椅依赖(wheelchair d印endence)，并且在某些情况下导致死亡。在肌 营养不良症中，最严重且最为人熟知的是杜氏肌营养不良症。另一种表现出类似症状的肌 萎缩疾病为贝克肌营养不良症，但其没有杜氏肌营养不良症严重。尽管引起杜氏肌营养不 良症和贝克肌营养不良症二者的缺陷性肌营养不良蛋白基因已经为人们所知20余年，然 而目前仍然缺乏相应的治疗方法。已识别出数种在恶病质过程中破坏宿主组织的分解代谢因子 (catabolicfactor).看来炎性细胞因子(特别是肿瘤坏死因子_α (TNF-α))的过度分泌 是恶病质的最可能的原因之一。具体而言，TNF-a可以模拟在恶病质中发生的大多数异常 情况，例如体重减轻、厌食症、产热增加(increasedthermogenesis)、脂代谢变化、胰岛素抗 药性和肌萎缩。肌营养不良症也可能是由肌肉组织丧失神经支配(loss of innervation)或神经 支配受损(damage to innervation)所引起的。诸如慢性神经病和运动神经元病的疾病可 能导致神经支配受损。对神经的物理伤害也可能导致肌肉组织的神经支配受损。或者，肌 营养不良症可能是由环境条件(例如在航天期间)所致或者由衰老或长期卧床休息所致。 在这些环境条件下，肌肉不能承受通常的负重，从而导致废用性肌萎缩(muscle atrophy from disuse) 0具体而言，在肌肉废用期间，主要通过ATP依赖性泛素蛋白酶体通路激活细 胞内过程以诱导蛋白酶解，这调控了 NF-K B通路。已知NF-K B介导负责诱导参与促炎症反应的基因的胞外信号。通过与几种已 知作为κ-β (I κ Bs)抑制剂的蛋白的非共价相互作用，NF-K B存在于大多数非刺激细 胞的细胞质中(May & Ghosh，(1997) Semin. Cancer. Biol. 8,63-73 ；May & Ghosh，(1998) Immunol. Today 19，80-88 ；Ghosh 等人，(1998) Annu. Rev. Immunol. 16，225-260)。与促炎 症反应相关的细胞刺激素(例如TNF- α活化激酶)再通过磷酸化I κ Bs激活NF- κ B。对 I κ Bs进行磷酸化的激酶被称为I κ B激酶(IKK)。磷酸化针对I κ Bs进行随后的遍在蛋白化和降解。I κ Bs的降解揭示了对NF- κ B 的核定位信号，使得活化的核积聚，这导致了 DNA的结合以及对特异性基因表达的控制。因 此，NF-κ B的磷酸化是调控多种刺激素的NF-K B下游中的一个重要步骤，但其它机制可能 导致功能化NF- κ B的活化。
对磷酸化I κ Bs的激酶的识别和表征使人们对参与NF- κ B活化的信号通路有了 更好的理解。迄今为止已识别了几种不同的IKK亚型。ΙΚΚα最初在海拉细胞中被识别为 通过 TNF-α 刺激诱导的 I κ B 激酶(DiDonato 等人，(1997)Nature 388,548-554) 人们 还识别出另一种与ΙΚΚα同源的I K B激酶，其被称为ΙΚΚβ，并且被确定为TNFa刺激后 诱导的主要I κ B激酶(Takeda等人，(1999) Science 284，313-316 ;Pots等人，美国专利 6, 030, 834(2000) ；Woronicz 等人，美国专利 5，939，302 (1999))。IKKa 和 IKK β 的整体同 源性为52%，在激酶结构域方面的同源性为65% (Zandi等人，(1997) Cell 91，243-252)。I K B蛋白激酶(IKK)在特定的丝氨酸残基上磷酸化I K Bs0具体而言，它们磷酸 化 I K B ζ 的丝氨酸 32 和 36 位(Traenckner 等人，(1995) EMBO J. 14，2876-2883 ；DiDonato 等人，(1996)MoI. Cell. Biol. 16，1295-1304)。对这两个位点的磷酸化对于有效针对I κ B α 进行降解是必需的。此外，I κ Κα禾ΠΙκΚβ的活化通常是响应NF-κ B激活剂，所述NF-κ B 激活剂包括佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)、脂多糖(LPS)、白细胞介素-I(IL-I)、 TNF- α、活性氧和DNA损试剂。无催化活性的突变体IKK α和IKK β可用来阻断NF- κ B刺 激。因此，I κ B激酶在调控炎性刺激素NF-κ B下游的活化过程中是必需的。在其它通路 中，I κ B激酶可能并不重要。IKKa和ΙΚΚβ具有截然不同的结构基序，包括通过亮氨酸拉链结构域从羧基近 端的螺旋-环-螺旋结构域分离的氨基端丝氨酸-苏氨酸激酶结构域。这些结构特征不同 于其它激酶，并且非催化结构域被认为参与蛋白质-蛋白质相互作用。因此，与IKK结合的 蛋白应当能够调节NF- K B的活性，并能够潜在地调节下游事件(例如诱导NF- K B)。例如， NEMO(NF-κ B必需调节剂)是已被识别为与IKK结合并促进激酶活性的蛋白(Yamaoke等 人，(1998) Cell 93，1231-1240 ;Rothwarf 等人，(1998) Nature 395，287-300)。体内研究表明，慢性NF-κ B活化与诸如杜氏肌营养不良症的肌萎缩疾病有关， US 2007/0225315 (2007年3月15日)对此进行了进一步阐述。具体而言，在对p65/RelA NF-K B亚单元杂合的个体中大多预防了肌萎缩。据发现，注射NF-κ B活化抑制剂肽在被感 染的小鼠个体中抑制营养不良表型。抛开具体理论的束缚，看来NF-κ B的慢性活化对于杜 氏肌营养不良症的肌萎缩症状是必需的。因此，针对NF-K B的以药物为基础的治疗对于治 疗杜氏肌营养不良症以及其它形式的肌萎缩疾病而言，可能是一种有效的策略。通常，可以根据本发明的记载，用NF- κ B的直接或间接调节剂来治疗肌萎缩疾 病。NF-k B的间接调节剂包括例如I κ B激酶(IKK)抑制剂(如IKKa抑制剂和IKK β抑 制剂)以及在信号通路中从IKK上游直接起作用的抑制剂(如磷酸肌醇依赖性激酶(PDK) 抑制剂和Akt (也称为PKB)抑制剂)。如上所述，用于调节NF-K B通路的一种合适的方法是通过与I κ B蛋白激酶(IKK) 中的一种结合。通过与IKK结合，阻断了 I K Bs的磷酸化，并且无法激活NF-K B。在一实施 方案中，为了阻断NF-k B通路并抑制肌萎缩疾病，可以将直接抑制IKK催化活性的化合物 给药。具体而言，为了抑制肌萎缩疾病，可以向个体给药IKKa抑制剂或其对映体、类似物、 前药、活性代谢产物、盐和/或水合物。发明人发现新的化合物和药物组合物，发现其中的一些能够调节NF-K B，同时也 发现合成和使用这些化合物的方法，包括通过给药这些化合物来治疗患者的NF-k B介导 的疾病的方法。
在一些实施方案中，本文公开了具有结构式I的化合物或其盐
权利要求
1.化合物或其盐，所述化合物用于制备用于减轻肌营养不良症的症状的药物，其中所 述化合物具有结构式I 其中所述虚线表示任选的双键；R1^ R2> R3和R4各自独立地选自氢、未取代低级烷基、低级卤代烷基和卤素； &选自氢、低级烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，所述低级烷基、芳基、环烷基、 杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷 基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、杂芳基、羟 基、全卤代烷氧基和巯基；R6选自氢、羟基和低级烷基，所述低级烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所 取代烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、芳氧基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、羟基和巯 基；R7和&独立地选自氢、未取代CV3烷基，或者R7和&可以共同形成氧代或C3_6饱和环 烷基；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨 基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼 基、羟基、mercaptyl、硝基、氧代、全商代烷氧基、磺酸酯、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰 氨基和巯基。
2.如权利要求1所述的用途，其中R7和&独立地选自氢、未取代C2_3烷基，或者R7和&可以共同形成C3_6饱和环烷基； &选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨基甲 酸酯、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼基、羟基、 mercaptyl、全商代烷氧基、磺酸酯、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基和巯基；如果队为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R5、R7和&各自为氢，且&为羟基，则&不为 氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R7和&各自为氢，R5为甲基，且R6为羟基，则 R9不为氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基、三氟乙酰基、-C(O)-金刚烷基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、氟或氯，R2、R3、R4> R6、R7和&各自为氢，且&为甲基，则R9不为氢、 未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，r1^ r2> r3、r4> r7和&各自为氢，且&和&各自为甲基，则r9 不为氢、乙酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，r1、r2> r3> r4、r5> r7和r8各自为氢，且r6为乙基，则r9不为乙酰基；如果所述虚线不表示双键，r1为氢或氟，且r2、r3> r4> r5> r6> r7和&各自为氢，则&不 为氢或乙酰基；如果r1、r2> r4> r5> r7和&各自为氢，r3为甲基，且r6为羟基，则r9不为氢、甲酰基、未 取代c1-c5烷酰基或苯甲酰基；以及如果r1和&各自为氟，r3> r4、r7和&各自为氢，&为甲基，且r6为羟基，则r9不为乙酰基。
3.如权利要求1所述的用途，其中&选自c2-c8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳 基，所述c2-c8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取代 基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧 基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、羟基、全商代烷氧基和巯基。
4.如权利要求1所述的用途，其中 r1和r3各自为氢；&和r4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； r7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
5.如权利要求4所述的用途，其中 r2和r4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； r7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
6.如权利要求5所述的用途，其中 &选自氢、甲基和乙基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢、乙酰基和-c (0) ch2ch2co2h。
7.如权利要求5所述的用途，其中 &选自未取代c2-c6烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基；以及&选自氢、乙酰基和-c (0) ch2ch2co2h。
8.如权利要求5所述的用途，其中&为乙基。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述肌营养不良症选自杜氏肌营养不良症、贝克肌 营养不良症、肢带型肌营养不良症、先天性肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、强直性 肌营养不良症、眼咽肌营养不良症、远端肌营养不良症、和Emery-Dreifuss肌营养不良症。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述肌营养不良症为杜氏肌营养不良症。
11.如权利要求1所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
12.化合物或其盐，所述化合物用于制备用于减轻关节炎的症状的药物，其中所述化合 物具有结构式I 其中所述虚线表示任选的双键；R1^ R2> R3和R4各自独立地选自氢、未取代低级烷基、低级卤代烷基和卤素； &选自氢、低级烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，所述低级烷基、芳基、环烷基、 杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷 基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、杂芳基、羟 基、全卤代烷氧基和巯基；R6选自氢、羟基和低级烷基，所述低级烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所 取代烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、芳氧基、商代烷氧基、商代烷基、杂烷基、羟基和巯 基；R7和&独立选自氢、未取代CV3烷基，或者R7和&可以共同形成氧代或C3_6饱和环烷 基；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨 基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼 基、羟基、mercaptyl、硝基、氧代、全商代烷氧基、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基和 巯基；如果R1、&、R3、R4、R7和&各自为氢，&为甲基，且&为羟基，则&不为-C (0) CH2CH2CO2H ； 如果所述虚线不表示双键，R1>R2>R3>R4>R5>R7和&各自为氢，&为羟基，则&不为-C (0) CH2CH2CO2H ；如果所述虚线表示双键，R1为甲基，R2> R3、R4、R5> R7和&各自为氢，且R6为羟基，则R9 不为-C(O) CH2CH2CO2H ；如果R1、R2> R3> R4> R5> R7和&各自为氢，且R6为羟基，则R9不为氢或乙酰基； 如果所述虚线不表示双键，队为氟，R2> R3> R4> R7和&各自为氢，&为甲基，且&为羟 基，则&不为氢或乙酰基；以及如果所述虚线不表示双键，R1为甲基，R2> R3、R4、R5、R7和&各自为氢，且R6为羟基，则 &不为乙酰基。
13.如权利要求12所述的用途，其中R7和&独立地选自氢、未取代c2_3烷基，或者R7和&可以共同形成c3_6饱和环烷基； &选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基所取 代酰基、烯基、烷氧基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳氧基、芳酰基、氨基甲 酸酯、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、胼基、羟基、 mercaptyl、全商代烷氧基、烷基磺酰基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基和巯基；如果队为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R5、R7和&各自为氢，且&为羟基，则&不为 氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、-CH2F或氟，&、R3、R4、R7和&各自为氢，R5为甲基，且R6为羟基，则 R9不为氢、甲酰基、未取代C1-C5烷酰基、三氟乙酰基、-C(O)-金刚烷基或苯甲酰基；如果R1为氢、甲基、氟或氯，R2、R3、R4> R6、R7和&各自为氢，且&为甲基，则R9不为氢、 未取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，R1^ R2> R3、R4> R7和&各自为氢，且&和&各自为甲基，则R9 不为氢、乙酰基或苯甲酰基；如果所述虚线表示双键，R1、R2> R3> R4、R5> R7和R8各自为氢，且R6为乙基，则R9不为乙 酰基；如果所述虚线不表示双键，R1为氢或氟，且R2、R3> R4> R5> R6> R7和&各自为氢，则&不 为氢或乙酰基；如果R1、R2> R4> R5> R7和&各自为氢，R3为甲基，且R6为羟基，则R9不为氢、甲酰基、未 取代C1-C5烷酰基或苯甲酰基；以及如果R1和&各自为氟，R3> R4、R7和&各自为氢，&为甲基，且R6为羟基，则R9不为乙酰基。
14.如权利要求12所述的用途，其中&选自C2-C8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂 芳基，所述C2-C8烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被选自下组的一个或多个取 代基所取代酰基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、环烷基、商代烷氧 基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、羟基、全商代烷氧基和巯基。
15.如权利要求12所述的用途，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
16.如权利要求15所述的用途，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
17.如权利要求16所述的用途，其中&选自氢、甲基和乙基； &选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢、乙酰基和-C (0) CH2CH2CO2H。
18.如权利要求16所述的用途，其中 &选自未取代C2-C6烷基和苯基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢、乙酰基和-C (0) CH2CH2CO2H。
19.如权利要求18所述的用途，其中&为乙基。
20.如权利要求12所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
21.化合物或其盐，所述化合物用于制备用于减轻NF-κB介导的疾病的症状的药物， 其中所述化合物具有结构式I 其中
22.如权利要求21所述的用途，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
23.如权利要求22所述的用途，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
24.如权利要求23所述的用途，其中 &选自氢、甲基和乙基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢和乙酰基。
25.如权利要求21所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病选自肌营养不良症、关 节炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、脓毒症、风湿性疾病、癌症、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型 糖尿病、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复合性局部疼痛综合征、 心脏肥大、肌萎缩、分解代谢紊乱、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力 衰竭、缺血/再灌注、中风、脑动脉瘤、心绞痛、肺疾病、囊性纤维化、酸致肺损伤、肺性高血 压、哮喘、慢性阻塞性肺病、干燥综合征、透明膜病、肾疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠道 疾病、腹膜子宫内膜异位症、皮肤病、鼻窦炎、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良-ID、白塞氏 病、色素失调症、结核病、哮喘、局限性肠炎、结肠炎、眼变应性、阑尾炎、佩吉特氏病、胰腺 炎、牙周病、子宫内膜异位症、炎性肠疾病、炎性肺疾病、硅致疾病、睡眠呼吸暂停、艾滋病、 HIV-1、自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮性肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性 发热综合征、心理社会应激疾病、神经病理疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、白内障和 听力损失。
26.如权利要求21所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
27.如权利要求21所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为干燥综合征。
28.如权利要求M所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
29.如权利要求M所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病为干燥综合征。
30.如权利要求21所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
31.化合物或其盐，其用于制备用于减轻NF-κB介导的疾病的症状的药物，其中所述 化合物具有结构式I
32.如权利要求31所述的用途，其中R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟；&选自未取代C2-C6烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
33.如权利要求32所述的用途，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基、羟基和羧基所取代。
34.如权利要求33所述的用途，其中 &选自氢、羟基和甲基；以及&选自氢、乙酰基和-C (0) CH2CH2C02H。
35.如权利要求34所述的用途，其中&为乙基。
36.如权利要求31所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病选自肌营养不良症、关 节炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、脓毒症、风湿性疾病、癌症、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型 糖尿病、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复合性局部疼痛综合征、 心脏肥大、肌萎缩、分解代谢紊乱、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力 衰竭、缺血/再灌注、中风、脑动脉瘤、心绞痛、肺疾病、囊性纤维化、酸致肺损伤、肺性高血 压、哮喘、慢性阻塞性肺病、干燥综合征、透明膜病、肾疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠道 疾病、腹膜子宫内膜异位症、皮肤病、鼻窦炎、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良-ID、白塞氏 病、色素失调症、结核病、哮喘、局限性肠炎、结肠炎、眼变应性、阑尾炎、佩吉特氏病、胰腺 炎、牙周病、子宫内膜异位症、炎性肠疾病、炎性肺疾病、硅致疾病、睡眠呼吸暂停、艾滋病、 HIV-1、自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮性肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性 发热综合征、心理社会应激疾病、神经病理疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕 金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、白内障和 听力损失。
37.如权利要求31所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
38.如权利要求31所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为干燥综合征。
39.如权利要求35所述的用途，其中所述NF-κB介导的疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
40.如权利要求35所述的用途，其中所述NF-KB介导的疾病为干燥综合征。
41.如权利要求31所述的用途，其包括给药另一种治疗剂。
42.结构式I的化合物或其盐
43.如权利要求42所述的化合物，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
44.如权利要求43所述的化合物，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、未取代低级烷基和苯基； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
45.如权利要求43所述的化合物，其中 &选自氢、甲基和乙基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢和乙酰基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中&为乙基。
47.如权利要求42所述的化合物，其用作药物。
48.具有结构式I的化合物或其盐
49.如权利要求48所述的化合物，其中&选自未取代C2-C6烷基和苯基。
50.如权利要求49所述的化合物，其中 R1和R3各自为氢；&和R4各自独立地选自氢、甲基和氟； &选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
51.如权利要求50所述的化合物，其中 R2和R4各自为氧；&选自氢、羟基和甲基； R7和化各自为氢；以及&选自氢、酰基和烷基，所述酰基和烷基任选地被氨基和羟基所取代。
52.如权利要求51所述的化合物，其中 &为乙基或苯基；&选自氢、羟基和甲基；以及 &选自氢和乙酰基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中&为乙基。
54.如权利要求48所述的化合物，其用作药物。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗诸如肌营养不良症的神经肌肉疾病的化合物和方法，所述化合物可作为NF-κB抑制剂以治疗或预防包括肌营养不良症在内的肌萎缩疾病。
文档编号A61P19/02GK102076344SQ200980124859
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月28日
发明者E·霍夫曼, J·M·麦考尔, N·卡内博伊纳 申请人:瓦利杜斯生物医药有限公司
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