作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其使用方法
专利名称：作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其使用方法
作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其使用方法相关申请的交叉引用本发明要求2008年5月7日提交的美国临时专利申请第61/051，287号的优先权， 其公开内容在此通过引用整体并入。有关联邦资助的研究与开发的声明不适用。
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心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)通常是渐进性威胁生命的病症，其中心肌收缩被压抑，使 得心脏不能足够地泵送血液返回心脏，还称为代偿失调。症状包括气喘、疲劳、虚弱、腿肿和 体力不支。根据体检，心力衰竭患者通常具有升高的心率和呼吸率(指示肺中流体)、水肿、 颈静脉扩张和/或扩大的心脏。CHF的最常见原因是动脉粥样硬化，其导致为心肌提供血 流的冠状动脉阻塞。最终，这种阻塞可导致心肌梗死，随后心脏功能衰退并导致心力衰竭。 CHF的其他原因包括瓣膜性心脏病、高血压、心脏病毒感染、饮酒和糖尿病。一些CHF病例的 发生无明确病因并被称为特发性的。CHF对经历该病症的受治疗者的影响可以是致命的。存在几种类型的CHF。根据心脏泵周期的哪个阶段更受影响来鉴定CHF的两个类 型。当心脏收缩能力下降时发生收缩性心力衰竭。心脏不能以足以将足量血液推入循环的 力量泵送，导致左心室射血分数下降。肺充血是收缩性心力衰竭的典型症状。舒张性心力 衰竭指心脏不能在收缩之间放松并允许足够血液进入心室。需要更高的充压来维持心输出 量，通过左心室射血分数测量的收缩性通常是正常的。腹部和腿的肿胀(水肿)是舒张性 心力衰竭的典型症状。通常，经历心力衰竭的个体具有某种程度的收缩性心力衰竭和舒张 性心力衰竭两者。CHF还根据其严重性而被分类。New York Heart Association将CHF分成四类 第I类不涉及明显症状，对体力活动没有限制；第II类涉及在正常活动期间或之后的一些 症状，具有轻度的体力活动限制；第III类涉及少于普通活动时的症状，具有中度至显著的 体力活动限制；第IV类涉及休息时的显著症状，具有严重至完全的体力活动限制。通常，当 个体伴随该病症生活时，他们发展经历这些类别。尽管一般认为CHF是慢性、渐进性病症，但它也可以突然发生。该类型的CHF被称 为急性CHF，并且是医疗紧急情况。急性CHF可以由急性心肌损伤导致，急性心肌损伤影响 心肌工作能力(例如心肌梗死)或瓣膜/心室完整性(例如二尖瓣返流或室间隔破裂)，导 致左心室和舒张压快速升高，造成肺水肿和呼吸困难。CHF的常用治疗剂包括血管扩张剂(扩张血管的药物)、正性收缩剂(提高心脏收 缩能力的药物)和利尿剂(减少流体的药物)。此外，β-拮抗剂(拮抗β-肾上腺素能受 体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。Lowes等.Clin. Cardiol. ,23 11111-6(2000)。正性收缩剂包括β -肾上腺素能激动剂，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和异 丙基肾上腺素。然而，激动剂的使用具有潜在的并发症，例如心律失常发生和心脏需氧量增大。此外，在这些药物提供心肌收缩力的初始短暂改善之后是加速的死亡率，主要源 于更加频繁的突然死亡。Katz，HEART FAILURE PATHOPHYSIOLOGY，MOLECULAR BI0L0GYAND CLINICAL MANAGEMENT，Lippincott，Williams &Wilkins(1999)。拮抗剂拮抗肾上腺素能受体功能。虽然最初禁忌用于心力衰竭，但已经 发现它们在临床试验中提供显著的死亡率和发病率下降。Bouzamondo等.，Fundam. Clin. Pharmacol. , 15 :95-109 (2001)。因此，它们已经成为确立的用于心力衰竭的疗法。然而，即 使在拮抗剂疗法下改善的受治疗者也可能随后代偿失衡并需要使用正性收缩剂急性 治疗。不幸的是，如它们的名称所表明的，拮抗剂阻断急救中心使用的正性收缩激 动剂的作用机理。Bristow et al.，J. Card. Fail.，7 :8_12 (2001)。长期以来使用血管扩张剂(例如硝酸甘油)来治疗心力衰竭。然而，硝酸甘油的治 疗作用的原因直到上个世纪后期才知道，那时发现一氧化氮分子(NO)负责硝酸甘油的有 益作用。在经历心力衰竭的受治疗者中，一氧化氮供体与正性收缩剂组合施用以引起血管 舒张并增加心肌收缩力。然而，该组合施用可削弱正性收缩治疗剂的效力。例如，Hart等， Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.，281 :146-54(2001)报道，一氧化氮供体硝普钠与正 性收缩肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺的组合施用削弱了多巴酚丁胺的正性收缩作用。 Hare等.，Circulation，92 :2198-203(1995)也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺的抑制作用。如美国专利第6，936，639号所描述的，在生理条件下提供硝酰基(HNO)的化合物 具有正性收缩和舒张作用并且提供超越衰竭心脏现有治疗的显著优点。由于其伴随的正 性收缩/舒张作用和卸负荷作用，硝酰基供体被报道为帮助治疗特征为高阻力负荷和收缩 性能差的心血管疾病。特别地，硝酰基供体化合物被报道为帮助治疗心力衰竭，包括接受 β-拮抗剂疗法的个体中的心力衰竭。缺血缺血是特征为向组织的供血中断或不足的病症，导致受影响的组织中缺氧。心肌 缺血是由一个或多个冠状动脉阻塞或收缩引起的病症，可发生动脉粥样硬化斑块阻塞或破 裂。阻塞或收缩引起非灌注组织缺氧，可引起组织损伤。而且，在经随后组织再充氧再灌注 后，当血液能够再次流动或组织需氧量下降时，氧化应激可引起其他损伤。缺血/再灌注损伤指缺氧后再充氧所引起的组织损伤。经历该病症的受治疗者中 缺血/再灌注损伤的影响可能是致命的，特别是当损伤发生在关键器官(例如心脏或脑) 中时。因此，有效预防或防止缺血/再灌注损伤的化合物和组合物将是有用的药物。 长期以来使用诸如硝酸甘油等化合物来帮助控制血管张力并防止心肌缺血/再灌注损 伤。发现一氧化氮分子负责硝酸甘油的有益作用。该发现促进了对一氧化氮医学用途的 兴趣以及对相关物类(例如硝酰基)的研究。美国专利申请序号10/463，084(美国公开 号2004/0038947)中报道，在缺血之前施用生理条件下提供硝酰基的化合物可以减弱组 织(例如心肌组织)的缺血/再灌注损伤。考虑到硝酰基之前被报道为增加缺血/再灌 注损伤，该有益作用被报道为令人惊讶的结果。(参见Ma等.，“Opposite Effects of NitricOxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury, "Proc. Nat' 1 Acad. Sci.，96 (25) :14617-14622(1999),报道了 Angeli盐(一种在生理条件下的硝酰基供体) 在缺血期间和再灌注前5分钟对麻醉兔的施用增加了心肌缺血/再灌注损伤；和Takahira等.,"Dexamethasone Attenuates NeutrophilInfiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury :ThePossible Role of Nitroxyl, ''Free Radical Biology & Medicine，31 (6) :809-815 Q001)，报道了在大鼠肾组织缺血期间和再灌注之前5分钟施 用Angeli盐促进了嗜中性粒细胞渗入该组织，被认为介导了缺血/再灌注损伤)。特别地， 已经报道缺血前施用Angeli盐和异丙胺/NO预防或减少缺血/再灌注损伤。癌症开发抗癌药物的挑战之一是发现相对于正常细胞对肿瘤细胞具有选择性毒性的 化合物。已经发现，肿瘤组织具有PH 6. O至7. O的酸性环境，而正常细胞的细胞外和细胞 内环境具有7. 4的pH。已经报道Angeli盐在弱酸性溶液中表现出对癌细胞的强细胞毒性， 而在 pH 7.4 时没有观察到毒性(Stoyanovsky，D. A.等.J. Med. Chem. 2004，47，210-217 ；和 WO 03/020221)。在嗜铬细胞瘤的皮下异种移植模型中，发现Angeli盐以对裸小鼠无毒的 剂量抑制肿瘤生长。不知道释放HNO的硝酰基衍生物，例如ruboxyl (道诺红霉素的硝酰基 类似物)，已经显示有效对抗从结肠直肠癌的肝转移(Sirovich，I.等Tumor Biol. 1999 ； 20 :270-276)。Norris A. J. ^ (Intl. J. Cancer 2008，122，1905-1910)报道，Angeli 盐抑制培 养的乳腺癌细胞的增殖并减少小鼠异种移植模型中的肿瘤质量。Norris A. J.等提出，从 Angeli盐释放的HNO通过抑制酶甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)来阻断癌细胞中的糖酵解， 导致HIF-I α (缺氧诱导因子)蛋白水平和活性下降、VEGF (血管内皮生长因子)生成减少、 肿瘤血管发生减少和凋亡细胞增加。硝酰基供体由于其固有的反应性，HNO必须从供体化合物原位产生。迄今为止，HNO生物作用 的绝大多数研究使用了供体α-氧基次硝酸钠(“Angeli盐”或“AS”)。然而，AS的化学 稳定性使其不适合开发为治疗剂。Angeli盐还释放亚硝酸盐，其具有其自身的生物特征。 N-羟基苯磺酰胺(“Piloty酸”或“PA”)在之前已经显示在高pH(>9)下是硝酰基供体 (Bonner, F. Τ. ；Ko, Y. Inorg. Chem. 1992，31，2514-2519)。在生理条件下，PA 已经显示是经 fifi^ii ^—(Zamora, R. ；Grzesiok, Α. ；Weber, H. ；Feelisch, Μ. Biochem. J. 1995，312，333-339)。国际专利申请公开WO 2007/109175描述了在生理条件下提供硝酰 基的N-羟基磺酰胺衍生物。已报道，酰氧基亚硝基化合物当与亲核试剂反应时原位产生硝酰基(Sia， X.等 J. Am. Chem. Soc. 2006，128，9687-9692)。尽管 Rehse 和 Herpel (Arch. Pharm. Med. Chem. 1998，331，104-110)显示酰氧基亚硝基化合物抑制血小板凝集和血栓形成(指示 NO释放)，它们在中性条件下仅产生小量(< 1 % )的NO和ΗΝ0。国际专利申请公开WO 2007/120839描述了酰氧基亚硝基化合物与非留体抗炎药(NSAID)的轭合物作为硝酰基供 体用于治疗充血性心力衰竭。显著的医疗需求尽管在开发用于治疗心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症等疾病和病症的新疗法 方面做出努力，但依然保持对治疗或预防这些和相关疾病或病症的发生或严重性的其他或 替代化合物的显著兴趣和需求。尤其是，依然存在对用于治疗对硝酰基疗法有响应的疾病 或病症的替代或其他疗法的显著医疗需求。在生理条件下提供硝酰基的新化合物和使用在生理条件下提供硝酰基的化合物的方法可由此发现用作治疗、预防和/或延缓对硝酰基疗 法有响应的疾病或病症(包括心脏病、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展的疗 法。优选地，所述治疗剂可以改善患有疾病或病症的患者的生命质量和/或延长生存时间。发明_既述本发明提供了用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(例如心力 衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展的硝酰基供体化合物和组合物。一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物
权利要求
1.式I化合物或其盐或溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其为式II
3.权利要求2的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
4.权利要求3的化合物，其中X是0。
5.权利要求3的化合物，其中X是NR4。
6.权利要求3的化合物，其中X是S。
7.权利要求1的化合物，其为式III
8.权利要求7的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
9.权利要求7的化合物，其中X是0。
10.权利要求7的化合物，其中X是NR4。
11.权利要求1的化合物，其为式IV
12.权利要求11的化合物，其中X是S。
13.权利要求7的化合物，其为式V:
14.权利要求13 的化合物，其中 R5、R6、Rlla、Rllb、广、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自为H0
15.权利要求7的化合物，其为式VI
16.权利要求15 的化合物，其中 Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自为 H。
17.权利要求7的化合物，其为式VII
18.权利要求17的化合物，其中Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H 或甲基。
19.权利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C8烷基或酰基部分。
20.权利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基-C(O)-或芳 基-C(O)-。
21.权利要求18的化合物，其中R4是甲基、CH3-C(O)-或苯基-C(0)-。
22.权利要求1-21中任意项的化合物，其中D选自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、全 卤代烷基-C (0) _、链烯基-C (0) _、取代的链烯基-C (0)-、炔基-C (0) _、取代的炔基-C (0)-、 芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、取代的杂芳基-c(o)-、杂环基-c(o)-。
23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中D是P(O)(OC1-C8烷基)2。
24.权利要求15或16的化合物，其中D是下式的结构
25.
26.权利要求13或14的化合物，其中D是下式的部分
27.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为取代的C1-C8烷基。
28.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或酰 基-O-C1-C4烷基-的部分。
29.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(0) -O-CH2-0
30.权利要求27-29中任意项的化合物，其中D选自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、 全卤代烷基-c(0)-、链烯基-c(o)-、取代的链烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、取代的炔 基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环 的-C(O)-。
31.权利要求30的化合物，其中D是C1-C8烷基-c(0)-。
32.权利要求31的化合物，其中D是CH3-C(0)-。
33.式(Via)的化合物或其药学可接受的盐
34.权利要求33的化合物，其中R3是被1至5个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基 选自羟基、烷氧基、酰氧基、酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基和杂环基。
35.权利要求33的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为式(Vrt)
36.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1-35中任意项的化合物和(ii)药学可接受 的载体。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述组合物适于胃肠外施用。
38.治疗对硝酰基疗法有响应的病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有 效量的根据权利要求1-35中任意项的化合物或其药学可接受的盐。
39.权利要求38的方法，其中所述病症是心血管疾病。
40.权利要求38的方法，其中所述病症是心力衰竭。
41.权利要求38的方法，其中所述病症选自冠状动脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心 绞痛、心脏病发作、心肌梗死、高血压、缺血性心肌病和梗死、舒张性心力衰竭、肺充血、肺水 肿、心肌纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、Chagas疾病、 心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性代偿失调性心力衰竭、肺动脉高压和心脏肥大。
42.权利要求35的方法，其中所述病症是缺血/再灌注损伤。
43.权利要求35的方法，其中所述病症是癌疾病。
44.权利要求42的方法，其中所述癌疾病是乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结肠直肠癌。
全文摘要
本发明涉及在生理条件下提供硝酰基(HNO)的亚硝基衍生物，包括羟基亚硝基化合物的羧酸酯和磷酸酯。本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(包括心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展。
文档编号A61K31/535GK102076342SQ200980124860
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者F·A·布鲁克菲尔德, L·M·弗罗斯特, S·M·考特尼, V·J·卡利什 申请人:卡尔迪奥克斯尔制药公司
作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其使用方法相关申请的交叉引用本发明要求2008年5月7日提交的美国临时专利申请第61/051，287号的优先权， 其公开内容在此通过引用整体并入。有关联邦资助的研究与开发的声明不适用。
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心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)通常是渐进性威胁生命的病症，其中心肌收缩被压抑，使 得心脏不能足够地泵送血液返回心脏，还称为代偿失调。症状包括气喘、疲劳、虚弱、腿肿和 体力不支。根据体检，心力衰竭患者通常具有升高的心率和呼吸率(指示肺中流体)、水肿、 颈静脉扩张和/或扩大的心脏。CHF的最常见原因是动脉粥样硬化，其导致为心肌提供血 流的冠状动脉阻塞。最终，这种阻塞可导致心肌梗死，随后心脏功能衰退并导致心力衰竭。 CHF的其他原因包括瓣膜性心脏病、高血压、心脏病毒感染、饮酒和糖尿病。一些CHF病例的 发生无明确病因并被称为特发性的。CHF对经历该病症的受治疗者的影响可以是致命的。存在几种类型的CHF。根据心脏泵周期的哪个阶段更受影响来鉴定CHF的两个类 型。当心脏收缩能力下降时发生收缩性心力衰竭。心脏不能以足以将足量血液推入循环的 力量泵送，导致左心室射血分数下降。肺充血是收缩性心力衰竭的典型症状。舒张性心力 衰竭指心脏不能在收缩之间放松并允许足够血液进入心室。需要更高的充压来维持心输出 量，通过左心室射血分数测量的收缩性通常是正常的。腹部和腿的肿胀(水肿)是舒张性 心力衰竭的典型症状。通常，经历心力衰竭的个体具有某种程度的收缩性心力衰竭和舒张 性心力衰竭两者。CHF还根据其严重性而被分类。New York Heart Association将CHF分成四类 第I类不涉及明显症状，对体力活动没有限制；第II类涉及在正常活动期间或之后的一些 症状，具有轻度的体力活动限制；第III类涉及少于普通活动时的症状，具有中度至显著的 体力活动限制；第IV类涉及休息时的显著症状，具有严重至完全的体力活动限制。通常，当 个体伴随该病症生活时，他们发展经历这些类别。尽管一般认为CHF是慢性、渐进性病症，但它也可以突然发生。该类型的CHF被称 为急性CHF，并且是医疗紧急情况。急性CHF可以由急性心肌损伤导致，急性心肌损伤影响 心肌工作能力(例如心肌梗死)或瓣膜/心室完整性(例如二尖瓣返流或室间隔破裂)，导 致左心室和舒张压快速升高，造成肺水肿和呼吸困难。CHF的常用治疗剂包括血管扩张剂(扩张血管的药物)、正性收缩剂(提高心脏收 缩能力的药物)和利尿剂(减少流体的药物)。此外，β-拮抗剂(拮抗β-肾上腺素能受 体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。Lowes等.Clin. Cardiol. ,23 11111-6(2000)。正性收缩剂包括β -肾上腺素能激动剂，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和异 丙基肾上腺素。然而，激动剂的使用具有潜在的并发症，例如心律失常发生和心脏需氧量增大。此外，在这些药物提供心肌收缩力的初始短暂改善之后是加速的死亡率，主要源 于更加频繁的突然死亡。Katz，HEART FAILURE PATHOPHYSIOLOGY，MOLECULAR BI0L0GYAND CLINICAL MANAGEMENT，Lippincott，Williams &Wilkins(1999)。拮抗剂拮抗肾上腺素能受体功能。虽然最初禁忌用于心力衰竭，但已经 发现它们在临床试验中提供显著的死亡率和发病率下降。Bouzamondo等.，Fundam. Clin. Pharmacol. , 15 :95-109 (2001)。因此，它们已经成为确立的用于心力衰竭的疗法。然而，即 使在拮抗剂疗法下改善的受治疗者也可能随后代偿失衡并需要使用正性收缩剂急性 治疗。不幸的是，如它们的名称所表明的，拮抗剂阻断急救中心使用的正性收缩激 动剂的作用机理。Bristow et al.，J. Card. Fail.，7 :8_12 (2001)。长期以来使用血管扩张剂(例如硝酸甘油)来治疗心力衰竭。然而，硝酸甘油的治 疗作用的原因直到上个世纪后期才知道，那时发现一氧化氮分子(NO)负责硝酸甘油的有 益作用。在经历心力衰竭的受治疗者中，一氧化氮供体与正性收缩剂组合施用以引起血管 舒张并增加心肌收缩力。然而，该组合施用可削弱正性收缩治疗剂的效力。例如，Hart等， Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.，281 :146-54(2001)报道，一氧化氮供体硝普钠与正 性收缩肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺的组合施用削弱了多巴酚丁胺的正性收缩作用。 Hare等.，Circulation，92 :2198-203(1995)也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺的抑制作用。如美国专利第6，936，639号所描述的，在生理条件下提供硝酰基(HNO)的化合物 具有正性收缩和舒张作用并且提供超越衰竭心脏现有治疗的显著优点。由于其伴随的正 性收缩/舒张作用和卸负荷作用，硝酰基供体被报道为帮助治疗特征为高阻力负荷和收缩 性能差的心血管疾病。特别地，硝酰基供体化合物被报道为帮助治疗心力衰竭，包括接受 β-拮抗剂疗法的个体中的心力衰竭。缺血缺血是特征为向组织的供血中断或不足的病症，导致受影响的组织中缺氧。心肌 缺血是由一个或多个冠状动脉阻塞或收缩引起的病症，可发生动脉粥样硬化斑块阻塞或破 裂。阻塞或收缩引起非灌注组织缺氧，可引起组织损伤。而且，在经随后组织再充氧再灌注 后，当血液能够再次流动或组织需氧量下降时，氧化应激可引起其他损伤。缺血/再灌注损伤指缺氧后再充氧所引起的组织损伤。经历该病症的受治疗者中 缺血/再灌注损伤的影响可能是致命的，特别是当损伤发生在关键器官(例如心脏或脑) 中时。因此，有效预防或防止缺血/再灌注损伤的化合物和组合物将是有用的药物。 长期以来使用诸如硝酸甘油等化合物来帮助控制血管张力并防止心肌缺血/再灌注损 伤。发现一氧化氮分子负责硝酸甘油的有益作用。该发现促进了对一氧化氮医学用途的 兴趣以及对相关物类(例如硝酰基)的研究。美国专利申请序号10/463，084(美国公开 号2004/0038947)中报道，在缺血之前施用生理条件下提供硝酰基的化合物可以减弱组 织(例如心肌组织)的缺血/再灌注损伤。考虑到硝酰基之前被报道为增加缺血/再灌 注损伤，该有益作用被报道为令人惊讶的结果。(参见Ma等.，“Opposite Effects of NitricOxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury, "Proc. Nat' 1 Acad. Sci.，96 (25) :14617-14622(1999),报道了 Angeli盐(一种在生理条件下的硝酰基供体) 在缺血期间和再灌注前5分钟对麻醉兔的施用增加了心肌缺血/再灌注损伤；和Takahira等.,"Dexamethasone Attenuates NeutrophilInfiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury :ThePossible Role of Nitroxyl, ''Free Radical Biology & Medicine，31 (6) :809-815 Q001)，报道了在大鼠肾组织缺血期间和再灌注之前5分钟施 用Angeli盐促进了嗜中性粒细胞渗入该组织，被认为介导了缺血/再灌注损伤)。特别地， 已经报道缺血前施用Angeli盐和异丙胺/NO预防或减少缺血/再灌注损伤。癌症开发抗癌药物的挑战之一是发现相对于正常细胞对肿瘤细胞具有选择性毒性的 化合物。已经发现，肿瘤组织具有PH 6. O至7. O的酸性环境，而正常细胞的细胞外和细胞 内环境具有7. 4的pH。已经报道Angeli盐在弱酸性溶液中表现出对癌细胞的强细胞毒性， 而在 pH 7.4 时没有观察到毒性(Stoyanovsky，D. A.等.J. Med. Chem. 2004，47，210-217 ；和 WO 03/020221)。在嗜铬细胞瘤的皮下异种移植模型中，发现Angeli盐以对裸小鼠无毒的 剂量抑制肿瘤生长。不知道释放HNO的硝酰基衍生物，例如ruboxyl (道诺红霉素的硝酰基 类似物)，已经显示有效对抗从结肠直肠癌的肝转移(Sirovich，I.等Tumor Biol. 1999 ； 20 :270-276)。Norris A. J. ^ (Intl. J. Cancer 2008，122，1905-1910)报道，Angeli 盐抑制培 养的乳腺癌细胞的增殖并减少小鼠异种移植模型中的肿瘤质量。Norris A. J.等提出，从 Angeli盐释放的HNO通过抑制酶甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)来阻断癌细胞中的糖酵解， 导致HIF-I α (缺氧诱导因子)蛋白水平和活性下降、VEGF (血管内皮生长因子)生成减少、 肿瘤血管发生减少和凋亡细胞增加。硝酰基供体由于其固有的反应性，HNO必须从供体化合物原位产生。迄今为止，HNO生物作用 的绝大多数研究使用了供体α-氧基次硝酸钠(“Angeli盐”或“AS”)。然而，AS的化学 稳定性使其不适合开发为治疗剂。Angeli盐还释放亚硝酸盐，其具有其自身的生物特征。 N-羟基苯磺酰胺(“Piloty酸”或“PA”)在之前已经显示在高pH(>9)下是硝酰基供体 (Bonner, F. Τ. ；Ko, Y. Inorg. Chem. 1992，31，2514-2519)。在生理条件下，PA 已经显示是经 fifi^ii ^—(Zamora, R. ；Grzesiok, Α. ；Weber, H. ；Feelisch, Μ. Biochem. J. 1995，312，333-339)。国际专利申请公开WO 2007/109175描述了在生理条件下提供硝酰 基的N-羟基磺酰胺衍生物。已报道，酰氧基亚硝基化合物当与亲核试剂反应时原位产生硝酰基(Sia， X.等 J. Am. Chem. Soc. 2006，128，9687-9692)。尽管 Rehse 和 Herpel (Arch. Pharm. Med. Chem. 1998，331，104-110)显示酰氧基亚硝基化合物抑制血小板凝集和血栓形成(指示 NO释放)，它们在中性条件下仅产生小量(< 1 % )的NO和ΗΝ0。国际专利申请公开WO 2007/120839描述了酰氧基亚硝基化合物与非留体抗炎药(NSAID)的轭合物作为硝酰基供 体用于治疗充血性心力衰竭。显著的医疗需求尽管在开发用于治疗心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症等疾病和病症的新疗法 方面做出努力，但依然保持对治疗或预防这些和相关疾病或病症的发生或严重性的其他或 替代化合物的显著兴趣和需求。尤其是，依然存在对用于治疗对硝酰基疗法有响应的疾病 或病症的替代或其他疗法的显著医疗需求。在生理条件下提供硝酰基的新化合物和使用在生理条件下提供硝酰基的化合物的方法可由此发现用作治疗、预防和/或延缓对硝酰基疗 法有响应的疾病或病症(包括心脏病、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展的疗 法。优选地，所述治疗剂可以改善患有疾病或病症的患者的生命质量和/或延长生存时间。发明_既述本发明提供了用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(例如心力 衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展的硝酰基供体化合物和组合物。一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物
权利要求
1.式I化合物或其盐或溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其为式II
3.权利要求2的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
4.权利要求3的化合物，其中X是0。
5.权利要求3的化合物，其中X是NR4。
6.权利要求3的化合物，其中X是S。
7.权利要求1的化合物，其为式III
8.权利要求7的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
9.权利要求7的化合物，其中X是0。
10.权利要求7的化合物，其中X是NR4。
11.权利要求1的化合物，其为式IV
12.权利要求11的化合物，其中X是S。
13.权利要求7的化合物，其为式V:
14.权利要求13 的化合物，其中 R5、R6、Rlla、Rllb、广、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自为H0
15.权利要求7的化合物，其为式VI
16.权利要求15 的化合物，其中 Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自为 H。
17.权利要求7的化合物，其为式VII
18.权利要求17的化合物，其中Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自独立为H 或甲基。
19.权利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C8烷基或酰基部分。
20.权利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基-C(O)-或芳 基-C(O)-。
21.权利要求18的化合物，其中R4是甲基、CH3-C(O)-或苯基-C(0)-。
22.权利要求1-21中任意项的化合物，其中D选自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、全 卤代烷基-C (0) _、链烯基-C (0) _、取代的链烯基-C (0)-、炔基-C (0) _、取代的炔基-C (0)-、 芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、取代的杂芳基-c(o)-、杂环基-c(o)-。
23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中D是P(O)(OC1-C8烷基)2。
24.权利要求15或16的化合物，其中D是下式的结构
25.
26.权利要求13或14的化合物，其中D是下式的部分
27.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为取代的C1-C8烷基。
28.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或酰 基-O-C1-C4烷基-的部分。
29.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(0) -O-CH2-0
30.权利要求27-29中任意项的化合物，其中D选自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、 全卤代烷基-c(0)-、链烯基-c(o)-、取代的链烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、取代的炔 基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环 的-C(O)-。
31.权利要求30的化合物，其中D是C1-C8烷基-c(0)-。
32.权利要求31的化合物，其中D是CH3-C(0)-。
33.式(Via)的化合物或其药学可接受的盐
34.权利要求33的化合物，其中R3是被1至5个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基 选自羟基、烷氧基、酰氧基、酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基和杂环基。
35.权利要求33的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为式(Vrt)
36.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1-35中任意项的化合物和(ii)药学可接受 的载体。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述组合物适于胃肠外施用。
38.治疗对硝酰基疗法有响应的病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有 效量的根据权利要求1-35中任意项的化合物或其药学可接受的盐。
39.权利要求38的方法，其中所述病症是心血管疾病。
40.权利要求38的方法，其中所述病症是心力衰竭。
41.权利要求38的方法，其中所述病症选自冠状动脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心 绞痛、心脏病发作、心肌梗死、高血压、缺血性心肌病和梗死、舒张性心力衰竭、肺充血、肺水 肿、心肌纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、Chagas疾病、 心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性代偿失调性心力衰竭、肺动脉高压和心脏肥大。
42.权利要求35的方法，其中所述病症是缺血/再灌注损伤。
43.权利要求35的方法，其中所述病症是癌疾病。
44.权利要求42的方法，其中所述癌疾病是乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或结肠直肠癌。
全文摘要
本发明涉及在生理条件下提供硝酰基(HNO)的亚硝基衍生物，包括羟基亚硝基化合物的羧酸酯和磷酸酯。本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防对硝酰基疗法有响应的疾病或病症(包括心力衰竭、缺血/再灌注损伤和癌症)的发生和/或发展。
文档编号A61K31/535GK102076342SQ200980124860
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者F·A·布鲁克菲尔德, L·M·弗罗斯特, S·M·考特尼, V·J·卡利什 申请人:卡尔迪奥克斯尔制药公司
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