熔融制粒法的制作方法
专利名称：熔融制粒法的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备其中治疗化合物是喹啉化合物的固体口服剂型的方法。该方法特 征在于应用挤压机的熔融制粒。所述固体口服剂型可用于治疗和预防增殖性疾病包括癌症。
背景技术：
发明概述本发明涉及药物制粒方法，该方法可转化药物活性成分的不需要的多晶型或不同 物理形式的混合物成为期望的形式并确保仅有期望形式存在于药物产品中。对于4-氨 基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐来讲， 生产临床期望的无水形式倾向于含有较难溶的作为杂质的一水合物形式。然而，在140°C以 上的温度，一水合物形式能完全且不可逆地转化成为无水形式。在本发明中，使用熔融制粒 来提供高温以产生纯的无水形式的颗粒，而不论原料的组合物是一水合物或一水合物形式 和无水形式的混合物。发明详述本发明涉及制备喹啉化合物特别是4-氨基-5-氟-3_[544-甲基哌 嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐的药物组合物尤其是固体口服剂 型的方法。本发明方法以使用挤压机的熔融制粒为特征。如文中所用，术语“药物组合物”指含有待给药至哺乳动物如人以预防、治疗或控 制影响该哺乳动物的特定疾病或疾患的治疗化合物的混合物。如文中所用，术语“药学上可接受的”涉及那些化合物、材料、组合物和/或剂型， 它们在确定的医学判断范围内适合于与哺乳动物尤其是人类的组织接触，而没有过度的毒 性、刺激作用、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的益处/风险比。如文中所用，术语“治疗化合物”指任何具有治疗作用或药理学作用如抑制受体酪 氨酸激酶并适合于以特别适于口服给药的组合物给药至哺乳动物如人的化合物、物质、药 物、药剂或活性成分。如文中所用，“治疗化合物”包括US 6，774，237和WO 2006/1279 中 所述的喹啉化合物。优选的化合物是4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯 并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮，并具有式(I)的结构
H 更优选的化合物是式(I)化合物的乳酸盐形式，即4-氨基-5-氟甲基 哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐。
WO 2006/1279 提供了 4-氨基-5-氟-3-[5-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮的多晶型物和溶剂合物形式的信息。本发明还涉及治疗US 6，774，237和WO 2006/1279 中所述的对受体酪氨酸激酶 的抑制响应的疾病的方法。所述方法包括但不限于抑制VEGFR2和FGFR3的活性，其包括将 治疗有效量的治疗化合物给药至需要所述治疗的个体的步骤。如文中所用，术语“制粒赋形剂”指任何能如下文进一步所述那样与治疗化合物一 起用熔融制粒的药学上可接受的材料或物质。制粒赋形剂例如可以是聚合物或非聚合材 料。如文中所用，术语“聚合物”指本身或以组合形式具有不超过治疗化合物熔点(或 熔距)的玻璃化转变温度、软化温度或熔融温度的聚合物或聚合物的混合物。玻璃化转变 温度(“Tg”)是在该温度所述聚合物的性状从高度粘稠性状变成相对较低粘稠性状的温 度。聚合物的类型包括但不限于水溶性的、水溶胀性的、水不溶的聚合物和它们的组合。聚合物的示例包括但不限于N-乙烯基内酰胺的同聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的同聚物和共聚物 (如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纤维素酯和纤维素醚(例如甲基纤维素和乙基纤维素)、羟基烷基纤维素(例如羟 丙基纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)、邻苯二甲酸纤维素(例如 醋酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和琥珀酸纤维素(例如琥珀酸羟 丙基甲基纤维素或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)；高分子聚烯烃氧化物(polyalkylene oxides)，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯及 氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯 酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、 聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯))；聚丙烯酰胺类；醋酸乙烯酯聚合物，例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯聚乙烯醇；和寡糖和多糖，如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶或者其一种或多种的混合物。如文中所用，术语“增塑剂”指可被掺合到药物组合物中用于通过增加聚合物链间 的自由体积来降低聚合物玻璃化转变温度和熔体粘度的物质。增塑剂例如包括但不限于 水；山梨醇；柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、三醋精)；低分子量聚(烯烃氧化物)(例如聚 (乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇))；甘油、季戊四醇、单乙酸甘油酯、二乙酸 甘油酯或三乙酸甘油酯；丙二醇；磺基丁二酸二乙酯钠；和治疗化合物本身。增塑剂可以以 药物组合物重量的约0-15%如0. 5-5%的浓度存在。增塑剂的示例还可见于The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash 等人，Gower Publishing(2000)。非聚合物制粒赋形剂包括但不限于酯类、氢化油类、油类、天然腊类、合成腊类、烃 类、脂肪醇类、脂肪酸类、甘油一酯类、甘油二酯类、甘油三酯类和其混合物。酯类例如甘油酯类的示例包括但不限于单硬脂酸甘油酯例如Abitec Corp.(哥伦布，0H)的CAPMUL GMS ；硬脂酸棕榈酸甘油酯；乙酰化单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇单 硬脂酸酯，如来自Uniqema (New Castle, DE)的ARLACEL 60 ；和鲸蜡醇十六酸酯，例如来自 Cognis Corp. (Diisseldorf，德国)的CUTINA CP、硬脂酸镁和硬脂酸钙。氢化油类的示例包括但不限于氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油和氢化棕榈 油。油类的示例包括芝麻油。蜡类的示例包括但不限于巴西棕榈蜡、蜂蜡和鲸蜡。烃类的示例包括但不限于微 晶蜡和石蜡。脂肪醇类即具有约14至约31个碳原子的较大分子量的非挥发性醇类的示例 包括但不限于十六烷醇如Croda Corp. (Edison, NJ)的CR0DAC0L C-70 ；十八烷醇如Croda Corp.的CR0DAC0L S-95 ；月桂醇；和十四烷醇。可具有约10至约22个碳原子的脂肪酸类的示例包括但不限于硬脂酸如Crompton Corp. (Middlebury，CT)的HYSTRENE 5016 ；癸酸；棕榈酸；月桂酸；和肉豆蔻酸。如文中所用，术语“熔融制粒”指包括下列步骤的下述配制方法(a)形成治疗化合物与至少一种制粒赋形剂的混合物；(b)当将混合物加热至比治疗化合物的熔点(或溶距)低的温度或大约熔点(或 溶距)温度时，利用挤压机将混合物制粒；和(c)例如以受控速率将挤出物冷却至室温。加热和混合治疗化合物和制粒赋形剂来形成颗粒的内相(即来自挤出物)是利用 挤压机来实现的。制粒赋形剂例如可以以组合物重量的大约至大约50%的量存在。在 一实施方案中，制粒赋形剂可以以组合物重量的约3%至约25%的量存在。与湿法制粒法 中制备的颗粒不同，本发明的熔融制粒法在制粒过程中不一定需要制粒流体如水、甲醇、乙 醇、异丙醇或丙酮。得到的颗粒是例如被制粒赋形剂包被的或基本上被制粒赋形剂包被的治疗化合 物微粒，或者例如被制粒赋形剂包埋的或基本上包埋的治疗化合物微粒，或者是包埋在或 基本上包埋在制粒赋形剂内的治疗化合物微粒。—般来讲，挤压机包括固定桶(barrel)内的旋转螺杆，在该桶的一端具有任选的 模具。沿着螺杆的全长，通过桶内螺杆的旋转来进行物料(例如治疗化合物、阻释材料和任 何其他所需要的赋形剂)的分配性揉搓(kneading)。在概念上，可以将挤压机分成至少3 个部件加料部件、加热部件和计量部件。在加料部件，将原料例如从加料斗加入到挤压机 中。在加热部件，将原料加热到比治疗化合物熔融温度低的温度。加热部件之后是计量部 件，在计量部件混合的物料通过任选的模具被挤压成特定的形状例如颗粒或面条。特别适 用于本发明的挤压机类型是单_、双-和多-螺杆挤压机，该挤压机任选地配有揉搓桨。一旦得到颗粒，可以通过加入其他的常规赋形剂将颗粒配制成口服剂型，例如固 体口服剂型，如片剂、丸剂、锭剂、胶囊形片剂、胶囊或囊剂，其包含药物组合物的外相。药 物组合物的外相还可以包含额外的治疗化合物。所述的固体口服剂型例如是单位口服剂 型。所述赋形剂的示例包括但不限于阻释剂、增塑剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定 剂、填充剂和稀释剂。本领域普通技术人员可通过常规实验且不需任何过度烦累而根据固 体口服剂型的所需要的特定性能来选择一种或多种上述赋形剂。所用的每种赋形剂的量 可以在本领域的常规范围内变化。将下面的参考文献全部引入文中作为参考，其公开了配 制口服剂型所用的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients,第四版，Rowe 等人编辑，American Pharmaceuticals Association (2003)；禾口 Remington the Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，Gennaro 编辑，Lippincott Williams &ffilkins(2003)。如文中所用，术语“阻释剂”指当口服摄入时，任何延缓治疗化合物从药物组合物 释放的材料或物质。如本领域所公知的，可以利用阻释成分来实现各种缓释系统如扩散系 统、溶出系统和/或渗透系统。阻释剂在本质上可以是聚合的或非聚合的。如果需要缓释 组合物，那么本发明的药物组合物可包含例如至少组合物重量的5%的阻释剂。药学上可接受的崩解剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素；淀粉羟乙酸 钠；交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如International Specialty Products (Wayne, NJ)的P0LYPLASD0NE XL ；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，如 FMC的AC-DI-SOL ；和交联羧甲基纤维素钙；和瓜尔胶。崩解剂可以以组合物重量的约0% 至约10%的量存在。在一实施方案中，崩解剂以组合物重量的约0. 至约8%的量存在。药学上可接受的粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物例如微晶纤 维素例如FMC (费城，PA)的AVICEL PH、聚维酮、coployvidone、羟丙基纤维素、羟乙基纤维 素和羟丙基甲基纤维素来自Dow Chemical Corp. (Midland, MI)的METH0CEL ；和明胶。粘 合剂可以以组合物重量的约0%至约50%例如10% 40%的量存在。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的示例包括但不限于淀粉、 滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化油、山嵛酸甘油酯 (compritol)、聚乙二醇。润滑剂可以以组合物重量的约0. 至约1. 5%的量存在。助流 剂可以以约0. 至约10%重量的量存在。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括但不限于可压缩糖、 葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石 粉。填充剂和/或稀释剂例如可以以组合物重量的约15%至约40%的量存在。为了制备本发明的药物组合物，加入到挤压机的加料斗前或者一旦加入到挤压机 的加料斗，将治疗化合物和制粒赋形剂以99 1至1 1的比率(基于干重)混合。在 一示例性实施方案中，治疗化合物和制粒赋形剂的比率可以是97 3至40 60 (基于干 重)。而在另一个实施方案中，所述比率可以是97 3至75 25(基于干重)。任选地， 可将增塑剂加入到内相。将混合物加热至低于治疗化合物熔融温度的温度。当混合物正被加热时，该混合 物也正被挤压机的螺杆揉搓。将混合物维持于升高的温度并混合足够形成颗粒产物的一段 时间。将混合物向下运送出螺杆的全长后，得到颗粒产物(为挤出物)，并将颗粒状混合物 冷却。冷却后，可将挤出物研磨并随后通过筛子筛选。然后，将颗粒(其构成药物组合物 的内相)与固体口服剂型的赋形剂(药物组合物的外相)即填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑 剂等混合。可以进一步将合并的混合物例如通过V-混合器混合，并随后压制或模制成片剂 例如整体(monolithic)片剂或者将其用胶囊包胶。一旦得到片剂，可以将其任选地用本领域公知的功能化的或非功能化的包衣包 被。包衣技术的示例包括但不限于糖包衣、膜包衣、微囊化和压制包衣。包衣的类型包括但 不限于肠溶衣、缓释包衣、控释包衣。
可以在标准临床实验中，例如以提供治疗化合物的治疗有效的血液水平的已知的 推荐药物剂量，例如对于75kg哺乳动物如成人来讲采用每天2. 5-1000mg治疗化合物的剂 量，和在标准动物模型中，观察本发明药物组合物的效用。本发明提供治疗患有可用治疗化合物治疗的疾病、疾患或病症的个体的方法，该 方法包括给药治疗有效量的本发明药物组合物至需要所述治疗的个体。下面的实施例是说明性的，但不用于限制文中所述的本发明的范围。该实施例仅 用于说明实施本发明的方法。实施例1
[
权利要求
1.制备药物组合物的方法，其包括下列步骤(a)将治疗化合物与至少一种制粒赋形剂混合以形成混合物；(b)当将所述混合物加热至比治疗化合物的熔点低的加热温度时，在挤压机中揉搓所 述混合物；和(c)挤出所述混合物以形成颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中治疗化合物是4-氨基-5-氟甲基哌 嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐。
3.根据权利要求2所述的治疗化合物，其中所述化合物是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲 基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐一水合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述制粒赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮)、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和纤维素琥珀 酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯、氧化丙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯共聚 物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸2- 二 甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚丙烯酰胺类、聚(甲基丙烯酸羟基烷基 酯)、聚丙烯酰胺类，醋酸乙烯酯和巴豆酸、部分水解的聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、 黄原胶、水、山梨醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、甘油、季戊四醇、单 乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、磺基丁二酸二乙酯钠，单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙酰化单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、 鲸蜡醇十六酸酯、硬脂酸镁和硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈 油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡、微晶蜡和石蜡、十六烷醇、十八烷醇、月桂醇、十四烷醇、硬脂 酸、癸酸、棕榈酸、月桂酸和肉豆蔻酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述制粒赋形剂选自山梨醇、羟丙基纤维素和丙 二醇、乙二醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中加热温度低于140°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包含无水4-氨基-5-氟甲基 哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐。
全文摘要
本发明涉及用于制备含有喹啉化合物的固体剂型的方法。该方法例如提供了挤压机尤其是双螺杆挤压机用于将喹啉化合物与制粒赋形剂熔融制粒的创造性应用。
文档编号A61K31/4709GK102076329SQ200980125276
公开日2011年5月25日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者D·E·本杰明, Z·邱, 李守峰 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及制备其中治疗化合物是喹啉化合物的固体口服剂型的方法。该方法特 征在于应用挤压机的熔融制粒。所述固体口服剂型可用于治疗和预防增殖性疾病包括癌症。
背景技术：
发明概述本发明涉及药物制粒方法，该方法可转化药物活性成分的不需要的多晶型或不同 物理形式的混合物成为期望的形式并确保仅有期望形式存在于药物产品中。对于4-氨 基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐来讲， 生产临床期望的无水形式倾向于含有较难溶的作为杂质的一水合物形式。然而，在140°C以 上的温度，一水合物形式能完全且不可逆地转化成为无水形式。在本发明中，使用熔融制粒 来提供高温以产生纯的无水形式的颗粒，而不论原料的组合物是一水合物或一水合物形式 和无水形式的混合物。发明详述本发明涉及制备喹啉化合物特别是4-氨基-5-氟-3_[544-甲基哌 嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐的药物组合物尤其是固体口服剂 型的方法。本发明方法以使用挤压机的熔融制粒为特征。如文中所用，术语“药物组合物”指含有待给药至哺乳动物如人以预防、治疗或控 制影响该哺乳动物的特定疾病或疾患的治疗化合物的混合物。如文中所用，术语“药学上可接受的”涉及那些化合物、材料、组合物和/或剂型， 它们在确定的医学判断范围内适合于与哺乳动物尤其是人类的组织接触，而没有过度的毒 性、刺激作用、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的益处/风险比。如文中所用，术语“治疗化合物”指任何具有治疗作用或药理学作用如抑制受体酪 氨酸激酶并适合于以特别适于口服给药的组合物给药至哺乳动物如人的化合物、物质、药 物、药剂或活性成分。如文中所用，“治疗化合物”包括US 6，774，237和WO 2006/1279 中 所述的喹啉化合物。优选的化合物是4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯 并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮，并具有式(I)的结构
H 更优选的化合物是式(I)化合物的乳酸盐形式，即4-氨基-5-氟甲基 哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐。
WO 2006/1279 提供了 4-氨基-5-氟-3-[5-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮的多晶型物和溶剂合物形式的信息。本发明还涉及治疗US 6，774，237和WO 2006/1279 中所述的对受体酪氨酸激酶 的抑制响应的疾病的方法。所述方法包括但不限于抑制VEGFR2和FGFR3的活性，其包括将 治疗有效量的治疗化合物给药至需要所述治疗的个体的步骤。如文中所用，术语“制粒赋形剂”指任何能如下文进一步所述那样与治疗化合物一 起用熔融制粒的药学上可接受的材料或物质。制粒赋形剂例如可以是聚合物或非聚合材 料。如文中所用，术语“聚合物”指本身或以组合形式具有不超过治疗化合物熔点(或 熔距)的玻璃化转变温度、软化温度或熔融温度的聚合物或聚合物的混合物。玻璃化转变 温度(“Tg”)是在该温度所述聚合物的性状从高度粘稠性状变成相对较低粘稠性状的温 度。聚合物的类型包括但不限于水溶性的、水溶胀性的、水不溶的聚合物和它们的组合。聚合物的示例包括但不限于N-乙烯基内酰胺的同聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的同聚物和共聚物 (如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纤维素酯和纤维素醚(例如甲基纤维素和乙基纤维素)、羟基烷基纤维素(例如羟 丙基纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)、邻苯二甲酸纤维素(例如 醋酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和琥珀酸纤维素(例如琥珀酸羟 丙基甲基纤维素或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)；高分子聚烯烃氧化物(polyalkylene oxides)，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯及 氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯 酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、 聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯))；聚丙烯酰胺类；醋酸乙烯酯聚合物，例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯聚乙烯醇；和寡糖和多糖，如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶或者其一种或多种的混合物。如文中所用，术语“增塑剂”指可被掺合到药物组合物中用于通过增加聚合物链间 的自由体积来降低聚合物玻璃化转变温度和熔体粘度的物质。增塑剂例如包括但不限于 水；山梨醇；柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、三醋精)；低分子量聚(烯烃氧化物)(例如聚 (乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇))；甘油、季戊四醇、单乙酸甘油酯、二乙酸 甘油酯或三乙酸甘油酯；丙二醇；磺基丁二酸二乙酯钠；和治疗化合物本身。增塑剂可以以 药物组合物重量的约0-15%如0. 5-5%的浓度存在。增塑剂的示例还可见于The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash 等人，Gower Publishing(2000)。非聚合物制粒赋形剂包括但不限于酯类、氢化油类、油类、天然腊类、合成腊类、烃 类、脂肪醇类、脂肪酸类、甘油一酯类、甘油二酯类、甘油三酯类和其混合物。酯类例如甘油酯类的示例包括但不限于单硬脂酸甘油酯例如Abitec Corp.(哥伦布，0H)的CAPMUL GMS ；硬脂酸棕榈酸甘油酯；乙酰化单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇单 硬脂酸酯，如来自Uniqema (New Castle, DE)的ARLACEL 60 ；和鲸蜡醇十六酸酯，例如来自 Cognis Corp. (Diisseldorf，德国)的CUTINA CP、硬脂酸镁和硬脂酸钙。氢化油类的示例包括但不限于氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油和氢化棕榈 油。油类的示例包括芝麻油。蜡类的示例包括但不限于巴西棕榈蜡、蜂蜡和鲸蜡。烃类的示例包括但不限于微 晶蜡和石蜡。脂肪醇类即具有约14至约31个碳原子的较大分子量的非挥发性醇类的示例 包括但不限于十六烷醇如Croda Corp. (Edison, NJ)的CR0DAC0L C-70 ；十八烷醇如Croda Corp.的CR0DAC0L S-95 ；月桂醇；和十四烷醇。可具有约10至约22个碳原子的脂肪酸类的示例包括但不限于硬脂酸如Crompton Corp. (Middlebury，CT)的HYSTRENE 5016 ；癸酸；棕榈酸；月桂酸；和肉豆蔻酸。如文中所用，术语“熔融制粒”指包括下列步骤的下述配制方法(a)形成治疗化合物与至少一种制粒赋形剂的混合物；(b)当将混合物加热至比治疗化合物的熔点(或溶距)低的温度或大约熔点(或 溶距)温度时，利用挤压机将混合物制粒；和(c)例如以受控速率将挤出物冷却至室温。加热和混合治疗化合物和制粒赋形剂来形成颗粒的内相(即来自挤出物)是利用 挤压机来实现的。制粒赋形剂例如可以以组合物重量的大约至大约50%的量存在。在 一实施方案中，制粒赋形剂可以以组合物重量的约3%至约25%的量存在。与湿法制粒法 中制备的颗粒不同，本发明的熔融制粒法在制粒过程中不一定需要制粒流体如水、甲醇、乙 醇、异丙醇或丙酮。得到的颗粒是例如被制粒赋形剂包被的或基本上被制粒赋形剂包被的治疗化合 物微粒，或者例如被制粒赋形剂包埋的或基本上包埋的治疗化合物微粒，或者是包埋在或 基本上包埋在制粒赋形剂内的治疗化合物微粒。—般来讲，挤压机包括固定桶(barrel)内的旋转螺杆，在该桶的一端具有任选的 模具。沿着螺杆的全长，通过桶内螺杆的旋转来进行物料(例如治疗化合物、阻释材料和任 何其他所需要的赋形剂)的分配性揉搓(kneading)。在概念上，可以将挤压机分成至少3 个部件加料部件、加热部件和计量部件。在加料部件，将原料例如从加料斗加入到挤压机 中。在加热部件，将原料加热到比治疗化合物熔融温度低的温度。加热部件之后是计量部 件，在计量部件混合的物料通过任选的模具被挤压成特定的形状例如颗粒或面条。特别适 用于本发明的挤压机类型是单_、双-和多-螺杆挤压机，该挤压机任选地配有揉搓桨。一旦得到颗粒，可以通过加入其他的常规赋形剂将颗粒配制成口服剂型，例如固 体口服剂型，如片剂、丸剂、锭剂、胶囊形片剂、胶囊或囊剂，其包含药物组合物的外相。药 物组合物的外相还可以包含额外的治疗化合物。所述的固体口服剂型例如是单位口服剂 型。所述赋形剂的示例包括但不限于阻释剂、增塑剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定 剂、填充剂和稀释剂。本领域普通技术人员可通过常规实验且不需任何过度烦累而根据固 体口服剂型的所需要的特定性能来选择一种或多种上述赋形剂。所用的每种赋形剂的量 可以在本领域的常规范围内变化。将下面的参考文献全部引入文中作为参考，其公开了配 制口服剂型所用的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients,第四版，Rowe 等人编辑，American Pharmaceuticals Association (2003)；禾口 Remington the Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，Gennaro 编辑，Lippincott Williams &ffilkins(2003)。如文中所用，术语“阻释剂”指当口服摄入时，任何延缓治疗化合物从药物组合物 释放的材料或物质。如本领域所公知的，可以利用阻释成分来实现各种缓释系统如扩散系 统、溶出系统和/或渗透系统。阻释剂在本质上可以是聚合的或非聚合的。如果需要缓释 组合物，那么本发明的药物组合物可包含例如至少组合物重量的5%的阻释剂。药学上可接受的崩解剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素；淀粉羟乙酸 钠；交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如International Specialty Products (Wayne, NJ)的P0LYPLASD0NE XL ；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，如 FMC的AC-DI-SOL ；和交联羧甲基纤维素钙；和瓜尔胶。崩解剂可以以组合物重量的约0% 至约10%的量存在。在一实施方案中，崩解剂以组合物重量的约0. 至约8%的量存在。药学上可接受的粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物例如微晶纤 维素例如FMC (费城，PA)的AVICEL PH、聚维酮、coployvidone、羟丙基纤维素、羟乙基纤维 素和羟丙基甲基纤维素来自Dow Chemical Corp. (Midland, MI)的METH0CEL ；和明胶。粘 合剂可以以组合物重量的约0%至约50%例如10% 40%的量存在。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的示例包括但不限于淀粉、 滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化油、山嵛酸甘油酯 (compritol)、聚乙二醇。润滑剂可以以组合物重量的约0. 至约1. 5%的量存在。助流 剂可以以约0. 至约10%重量的量存在。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括但不限于可压缩糖、 葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石 粉。填充剂和/或稀释剂例如可以以组合物重量的约15%至约40%的量存在。为了制备本发明的药物组合物，加入到挤压机的加料斗前或者一旦加入到挤压机 的加料斗，将治疗化合物和制粒赋形剂以99 1至1 1的比率(基于干重)混合。在 一示例性实施方案中，治疗化合物和制粒赋形剂的比率可以是97 3至40 60 (基于干 重)。而在另一个实施方案中，所述比率可以是97 3至75 25(基于干重)。任选地， 可将增塑剂加入到内相。将混合物加热至低于治疗化合物熔融温度的温度。当混合物正被加热时，该混合 物也正被挤压机的螺杆揉搓。将混合物维持于升高的温度并混合足够形成颗粒产物的一段 时间。将混合物向下运送出螺杆的全长后，得到颗粒产物(为挤出物)，并将颗粒状混合物 冷却。冷却后，可将挤出物研磨并随后通过筛子筛选。然后，将颗粒(其构成药物组合物 的内相)与固体口服剂型的赋形剂(药物组合物的外相)即填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑 剂等混合。可以进一步将合并的混合物例如通过V-混合器混合，并随后压制或模制成片剂 例如整体(monolithic)片剂或者将其用胶囊包胶。一旦得到片剂，可以将其任选地用本领域公知的功能化的或非功能化的包衣包 被。包衣技术的示例包括但不限于糖包衣、膜包衣、微囊化和压制包衣。包衣的类型包括但 不限于肠溶衣、缓释包衣、控释包衣。
可以在标准临床实验中，例如以提供治疗化合物的治疗有效的血液水平的已知的 推荐药物剂量，例如对于75kg哺乳动物如成人来讲采用每天2. 5-1000mg治疗化合物的剂 量，和在标准动物模型中，观察本发明药物组合物的效用。本发明提供治疗患有可用治疗化合物治疗的疾病、疾患或病症的个体的方法，该 方法包括给药治疗有效量的本发明药物组合物至需要所述治疗的个体。下面的实施例是说明性的，但不用于限制文中所述的本发明的范围。该实施例仅 用于说明实施本发明的方法。实施例1
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权利要求
1.制备药物组合物的方法，其包括下列步骤(a)将治疗化合物与至少一种制粒赋形剂混合以形成混合物；(b)当将所述混合物加热至比治疗化合物的熔点低的加热温度时，在挤压机中揉搓所 述混合物；和(c)挤出所述混合物以形成颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中治疗化合物是4-氨基-5-氟甲基哌 嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐。
3.根据权利要求2所述的治疗化合物，其中所述化合物是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲 基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐一水合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述制粒赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮)、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和纤维素琥珀 酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯、氧化丙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯共聚 物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸2- 二 甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚丙烯酰胺类、聚(甲基丙烯酸羟基烷基 酯)、聚丙烯酰胺类，醋酸乙烯酯和巴豆酸、部分水解的聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、 黄原胶、水、山梨醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、甘油、季戊四醇、单 乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、磺基丁二酸二乙酯钠，单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙酰化单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、 鲸蜡醇十六酸酯、硬脂酸镁和硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈 油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡、微晶蜡和石蜡、十六烷醇、十八烷醇、月桂醇、十四烷醇、硬脂 酸、癸酸、棕榈酸、月桂酸和肉豆蔻酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述制粒赋形剂选自山梨醇、羟丙基纤维素和丙 二醇、乙二醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中加热温度低于140°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包含无水4-氨基-5-氟甲基 哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮乳酸盐。
全文摘要
本发明涉及用于制备含有喹啉化合物的固体剂型的方法。该方法例如提供了挤压机尤其是双螺杆挤压机用于将喹啉化合物与制粒赋形剂熔融制粒的创造性应用。
文档编号A61K31/4709GK102076329SQ200980125276
公开日2011年5月25日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者D·E·本杰明, Z·邱, 李守峰 申请人:诺瓦提斯公司
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