前列腺素D<sub>2</sub>受体的拮抗剂的制作方法
专利名称：前列腺素D<sub>2</sub>受体的拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明描述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物，及使 用所述化合物治疗、预防或诊断与前列腺素込相关的疾病或病状的方法。
背景技术：
前列腺素具有多种多样广泛的活性，且在疼痛及炎症中具有公认的作用。前列腺 素込(PGD2)是由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于局部组织损伤及如哮喘、鼻炎及 异位性皮肤炎等疾病中的过敏性炎症而产生。PGD2结合多种受体，所述受体包括血栓素型 前列腺素类(TP)受体、PGD2受体(DP，又称为DP1)及在Th2细胞上表达的化学引诱剂受体 同源性分子(CRTH2，又称为DP2)。
发明内容
本发明提供用于(a)诊断、预防或治疗过敏性与非过敏性炎症、(b)减轻与炎症相 关的负面体征及症状及/或(c)控制免疫、增生性病症的化合物、医药组合物及方法。所述 病症可能由以下中的一者或一者以上所引起遗传性、医源性、免疫性、感染性、致癌性、毒 性、手术及/或外伤病因。在一个方面中，本文描述的方法、化合物、医药组合物及药品包含 61)2受体的拮抗剂。在一个方面中，本文描述的方法、化合物、医药组合物包含DP2的拮抗 剂。在一个方面中，本文提供式(I)化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受 的前药及医药学上可接受的溶剂合物，其为DP2的拮抗剂，且用于治疗患有一种或一种以上 PGD2依赖性病状或疾病的哺乳动物，所述PGD2依赖性病状或疾病包括(但不限于)哮喘、鼻 炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺高压、肺间质纤维化、关节炎、 过敏、牛皮癣、炎症性肠病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、伤口愈合、 内毒素休克、疼痛、炎症性病状、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞相关性胃肠病症(EGID)、 特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及 嗜酸性粒细胞募集、荨麻疹、窦炎、血管性水肿、过敏性反应、慢性咳嗽及许尔-斯特劳斯综 合症(Churg Strauss syndrome) 0在一个方面中，提供具有式(I)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学 上可接受的溶剂合物或医药学上可接受的前药
权利要求
1. 一种化合物，其具有式(I)的结构，或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶 剂合物或医药学上可接受的前药
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 Ra 为 H、-CH3 或-CH2CH3 ；R4为H、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷 基-(经取代或未经取代的苯基)。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式 (II)的结构
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R4 为 H、F、Cl、Br、-OCH3> -CH3> _CH2CH3、-CHCH2, -CHF2, -CF3> -OCHF2 或 _0CF3。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、 经取代或未经取代的苯甲基或-C1-C4烷基_(经取代或未经取代的苯基)； R13 为 H 或-CH3。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R6 为-NR13S ( = 0)2R12、-N(R12) (R13)、-C( = 0) N (R12) (R13)、-NHC ( = 0)N(R12) (R13)、-NR13C ( = 0) R12 或-NR13C ( = 0) OR120
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基_(经取代或未 经取代的苯基)。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中R4 为 F、Cl、Br、-OCH3> -CH3> _CH2CH3、-CHCH2, -CHF2, -CF3> -OCHF2 或 _0CF3。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中 R6 为-NR13C ( = 0) R120
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中R12为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中Rn 为-CH2CH3、-CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CF3、经取代或未经取代的苯基、-C1-C2 烷基-(经 取代或未经取代的苯基)。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R12 为-CH(CH3)3、"C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中所述式(I)或式(II)化 合物具有式(III)的结构式(III)。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中 R11 为-CH2CH3、-CH (CH3) 2 > -C (CH3) 3 或-CH2CF3 ；R12 为-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2C (CH3) 3 或经取代或未经取代的苯基； R13 为 H。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4 为 F、Cl、-OCH3、-CF3 或-OCF3 ； R11 为-C(CH3)3 ； R12 为-C (CH3)3 ； R13 为 H。
17. 一种化合物，其选自{3- W- (4-氯-苯甲酰氨基)-2- (2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧 基-苯基}-乙酸(化合物1) ； {344-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2_三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物幻；{344-(3-苯甲基-脲 基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物3)； {3- [4- (4-氯-苯甲酰氨基)-2- (4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙 酸(化合物4) ；{3-[2-(4_氯-苯基硫基甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物幻；{3-[4- (3-苯甲基-脲基)-2- (4-氯-苯基硫 基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物6) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物7) ； {3- [2-叔丁基硫基 甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物8) ； {3- [4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物 9) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯 基}-乙酸(化合物10) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯 氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物11) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(三 氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物12) ； {3-[4- (3-苯甲 基-脲基)-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物13) ； {3- W-(环 丙烷羰基-氨基)-2- ，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙 酸(化合物14) ； {3-[4-异丁酰氨基-2- (2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物15) ； {3- W- (3，3- 二甲基-丁酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物16) ； {344-(4-氯-苯甲酰 氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物17) ； {3-[2-苯甲 基硫基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物18)； {3- W- (4-氯-苯甲酰氨基)-2- (5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物19) ； {3- [4- (4-氯-苯甲酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物20) ； {3- [4- (4-氯-苯甲酰氨基)-2-(丙烷-2-亚 磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物21) ； {3-[4- (4-氯-苯甲酰氨 基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物2 ； {3- [2-苯 亚磺酰基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物23)； {3- [2-苯磺酰基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化 合物24) ； [3-(4-乙基氨甲酰基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙 酸(化合物25) ； {344-(4-氯-苯甲基氨甲酰基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物沈)；(3- {4-[2- (4-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-异丙基 硫基甲基-苯氧基}-4_甲氧基-苯基)-乙酸(化合物27) ； {3-氯-5-[4-(2，2-二甲 基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物28)；{3-氯-5-[4-(2，2_二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)_苯氧基]-苯基}_乙 酸(化合物29) ； {3-氯-5- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯 基}-乙酸(化合物30) ； {3-氯-5- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲 基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物31) ； {344-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2_三 氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物32) ； {3-[4- (2，2- 二 甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)]_苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸 (化合物3 ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-2- O，2，2-三氟-乙基硫基 甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物34) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4-(环 丙烷羰基-氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物35) ； [3- (2-叔丁基硫基甲 基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物36) ； {3- [2-叔丁基硫基甲 基-4- (3，3- 二甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物37) ； {4-甲氧 基-3- [4- (2-氧代-噁唑烷-3-基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙 酸(化合物38) ； [3-(4-叔丁基氨甲酰基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯 基]-乙酸(化合物39) ； [3- (2-叔丁基硫基甲基-4- (2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-苯 氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物40) ； (3- {2-叔丁基硫基甲基-4- [2- (4-氟-苯 基)-1，1_ 二甲基-乙基氨甲酰基]-苯氧基}-4_甲氧基-苯基)-乙酸(化合物41)； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合 物4 ； {3-[2_叔丁基硫基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物43) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰 基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物44) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(异丙 基-甲基-氨甲酰基)_苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物4 ； {3-[2-叔丁基 硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物 46) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]_5_氯-苯基}-乙 酸(化合物47) ； {3-氯-5- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- 甲基-丙烷_2_磺酰基甲 基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物48) ； {4- 二氟甲氧基-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨 基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物49) ； {4- 二氟甲 氧基-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙 酸(化合物50) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物51) ； {4-氯-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异 丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物5 ； {4-氯-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨 基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物53) ； {3-[4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物 54) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]_4_乙 烯基-苯基}-乙酸(化合物55) ； {3-[4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸(化合物56) ； {4-甲氧基-3-[4-(2-氧 代-咪唑烷-1-基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物57)； [3- (4-苯甲酰氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物58)； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]_4_氯-苯基}-乙 酸(化合物59) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸(化合物60) ； [3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯 基]-乙酸(化合物61) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (3-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物6 ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}_乙酸(化合物63) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2-氟-苯甲酰 氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物64) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2， 4- 二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物65) ； {3-[2-叔丁基 硫基甲基-4- (3，5- 二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物66)； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (3，5- 二氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙 酸(化合物67) ； {4-甲氧基_3-[242，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯 甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物68) ； {4-甲氧基-3-[2- (2，2，2-三氟-乙基 硫基甲基)-4- (4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物69) ； {4-甲 氧基-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-2- (2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯 基}-乙酸(化合物70) ； {4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-2- O，2，2-三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物71) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(5- 二 甲氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物72) ； {3-[4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯 基}_乙酸(化合物73) ； {3-[4-(2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- -甲基-丙烷_2_磺酰基 甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物74) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4- (2， 2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙酸(化合物75)；及{3-[4-(2，2_ 二 甲基-丙酰氨基)-2- O-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙 酸(化合物76)。
18.—种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中任一权利要求所述 的化合物，或其医药学上可接受的盐，以及至少一种选自以下的医药学上可接受的非活性 成分医药学上可接受的稀释剂、医药学上可接受的赋形剂及医药学上可接受的载剂。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物经调配用于静脉注射、 经口投药、吸入、鼻腔投药、局部投药、眼部投药或耳部投药。
20.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物是片剂、药丸、胶囊、液 体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳剂、软膏、洗剂、 滴眼剂或滴耳剂。
21.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗由前列腺素D2介 导的疾病或病状。
22.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的呼吸 疾病或病状、过敏疾病或病状或炎症疾病或病状。
23.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的哮喘。
24.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的慢性 阻塞性肺病(COPD)。
25.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的过敏性鼻炎。
全文摘要
本发明描述作为PGD2受体拮抗剂的化合物。本发明还描述包括本文所述的化合物的医药组合物，以及所述PGD2受体拮抗剂单独或与其它化合物组合使用治疗呼吸、心血管及其它PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法。
文档编号A61P37/08GK102076661SQ200980125478
公开日2011年5月25日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者布赖恩·安德鲁·斯特恩斯, 托马斯·乔恩·赛德尔斯, 王博韦, 珍妮·M·阿鲁达, 约翰·霍华德·哈钦森 申请人:艾米拉制药公司
技术领域：
本发明描述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物，及使 用所述化合物治疗、预防或诊断与前列腺素込相关的疾病或病状的方法。
背景技术：
前列腺素具有多种多样广泛的活性，且在疼痛及炎症中具有公认的作用。前列腺 素込(PGD2)是由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于局部组织损伤及如哮喘、鼻炎及 异位性皮肤炎等疾病中的过敏性炎症而产生。PGD2结合多种受体，所述受体包括血栓素型 前列腺素类(TP)受体、PGD2受体(DP，又称为DP1)及在Th2细胞上表达的化学引诱剂受体 同源性分子(CRTH2，又称为DP2)。
发明内容
本发明提供用于(a)诊断、预防或治疗过敏性与非过敏性炎症、(b)减轻与炎症相 关的负面体征及症状及/或(c)控制免疫、增生性病症的化合物、医药组合物及方法。所述 病症可能由以下中的一者或一者以上所引起遗传性、医源性、免疫性、感染性、致癌性、毒 性、手术及/或外伤病因。在一个方面中，本文描述的方法、化合物、医药组合物及药品包含 61)2受体的拮抗剂。在一个方面中，本文描述的方法、化合物、医药组合物包含DP2的拮抗 剂。在一个方面中，本文提供式(I)化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受 的前药及医药学上可接受的溶剂合物，其为DP2的拮抗剂，且用于治疗患有一种或一种以上 PGD2依赖性病状或疾病的哺乳动物，所述PGD2依赖性病状或疾病包括(但不限于)哮喘、鼻 炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺高压、肺间质纤维化、关节炎、 过敏、牛皮癣、炎症性肠病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、伤口愈合、 内毒素休克、疼痛、炎症性病状、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞相关性胃肠病症(EGID)、 特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及 嗜酸性粒细胞募集、荨麻疹、窦炎、血管性水肿、过敏性反应、慢性咳嗽及许尔-斯特劳斯综 合症(Churg Strauss syndrome) 0在一个方面中，提供具有式(I)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学 上可接受的溶剂合物或医药学上可接受的前药
权利要求
1. 一种化合物，其具有式(I)的结构，或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶 剂合物或医药学上可接受的前药
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 Ra 为 H、-CH3 或-CH2CH3 ；R4为H、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷 基-(经取代或未经取代的苯基)。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式 (II)的结构
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R4 为 H、F、Cl、Br、-OCH3> -CH3> _CH2CH3、-CHCH2, -CHF2, -CF3> -OCHF2 或 _0CF3。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、 经取代或未经取代的苯甲基或-C1-C4烷基_(经取代或未经取代的苯基)； R13 为 H 或-CH3。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R6 为-NR13S ( = 0)2R12、-N(R12) (R13)、-C( = 0) N (R12) (R13)、-NHC ( = 0)N(R12) (R13)、-NR13C ( = 0) R12 或-NR13C ( = 0) OR120
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基_(经取代或未 经取代的苯基)。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中R4 为 F、Cl、Br、-OCH3> -CH3> _CH2CH3、-CHCH2, -CHF2, -CF3> -OCHF2 或 _0CF3。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中 R6 为-NR13C ( = 0) R120
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中R12为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中Rn 为-CH2CH3、-CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CF3、经取代或未经取代的苯基、-C1-C2 烷基-(经 取代或未经取代的苯基)。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R12 为-CH(CH3)3、"C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中所述式(I)或式(II)化 合物具有式(III)的结构式(III)。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中 R11 为-CH2CH3、-CH (CH3) 2 > -C (CH3) 3 或-CH2CF3 ；R12 为-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2C (CH3) 3 或经取代或未经取代的苯基； R13 为 H。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4 为 F、Cl、-OCH3、-CF3 或-OCF3 ； R11 为-C(CH3)3 ； R12 为-C (CH3)3 ； R13 为 H。
17. 一种化合物，其选自{3- W- (4-氯-苯甲酰氨基)-2- (2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧 基-苯基}-乙酸(化合物1) ； {344-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2_三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物幻；{344-(3-苯甲基-脲 基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物3)； {3- [4- (4-氯-苯甲酰氨基)-2- (4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙 酸(化合物4) ；{3-[2-(4_氯-苯基硫基甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物幻；{3-[4- (3-苯甲基-脲基)-2- (4-氯-苯基硫 基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物6) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物7) ； {3- [2-叔丁基硫基 甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物8) ； {3- [4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物 9) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯 基}-乙酸(化合物10) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯 氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物11) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(三 氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物12) ； {3-[4- (3-苯甲 基-脲基)-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物13) ； {3- W-(环 丙烷羰基-氨基)-2- ，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙 酸(化合物14) ； {3-[4-异丁酰氨基-2- (2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物15) ； {3- W- (3，3- 二甲基-丁酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物16) ； {344-(4-氯-苯甲酰 氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物17) ； {3-[2-苯甲 基硫基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物18)； {3- W- (4-氯-苯甲酰氨基)-2- (5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物19) ； {3- [4- (4-氯-苯甲酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物20) ； {3- [4- (4-氯-苯甲酰氨基)-2-(丙烷-2-亚 磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物21) ； {3-[4- (4-氯-苯甲酰氨 基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物2 ； {3- [2-苯 亚磺酰基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物23)； {3- [2-苯磺酰基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化 合物24) ； [3-(4-乙基氨甲酰基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙 酸(化合物25) ； {344-(4-氯-苯甲基氨甲酰基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物沈)；(3- {4-[2- (4-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-异丙基 硫基甲基-苯氧基}-4_甲氧基-苯基)-乙酸(化合物27) ； {3-氯-5-[4-(2，2-二甲 基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物28)；{3-氯-5-[4-(2，2_二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)_苯氧基]-苯基}_乙 酸(化合物29) ； {3-氯-5- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯 基}-乙酸(化合物30) ； {3-氯-5- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲 基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物31) ； {344-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2_三 氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物32) ； {3-[4- (2，2- 二 甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)]_苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸 (化合物3 ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-2- O，2，2-三氟-乙基硫基 甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物34) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4-(环 丙烷羰基-氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物35) ； [3- (2-叔丁基硫基甲 基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物36) ； {3- [2-叔丁基硫基甲 基-4- (3，3- 二甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物37) ； {4-甲氧 基-3- [4- (2-氧代-噁唑烷-3-基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙 酸(化合物38) ； [3-(4-叔丁基氨甲酰基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯 基]-乙酸(化合物39) ； [3- (2-叔丁基硫基甲基-4- (2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-苯 氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物40) ； (3- {2-叔丁基硫基甲基-4- [2- (4-氟-苯 基)-1，1_ 二甲基-乙基氨甲酰基]-苯氧基}-4_甲氧基-苯基)-乙酸(化合物41)； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合 物4 ； {3-[2_叔丁基硫基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物43) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰 基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物44) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(异丙 基-甲基-氨甲酰基)_苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物4 ； {3-[2-叔丁基 硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物 46) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]_5_氯-苯基}-乙 酸(化合物47) ； {3-氯-5- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- 甲基-丙烷_2_磺酰基甲 基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物48) ； {4- 二氟甲氧基-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨 基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物49) ； {4- 二氟甲 氧基-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙 酸(化合物50) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物51) ； {4-氯-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异 丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物5 ； {4-氯-3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨 基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物53) ； {3-[4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物 54) ； {3- W- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]_4_乙 烯基-苯基}-乙酸(化合物55) ； {3-[4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O，2，2-三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸(化合物56) ； {4-甲氧基-3-[4-(2-氧 代-咪唑烷-1-基)-2- O，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物57)； [3- (4-苯甲酰氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物58)； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]_4_氯-苯基}-乙 酸(化合物59) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸(化合物60) ； [3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯 基]-乙酸(化合物61) ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (3-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲 氧基-苯基}-乙酸(化合物6 ； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}_乙酸(化合物63) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2-氟-苯甲酰 氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物64) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2， 4- 二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物65) ； {3-[2-叔丁基 硫基甲基-4- (3，5- 二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物66)； {3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (3，5- 二氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙 酸(化合物67) ； {4-甲氧基_3-[242，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯 甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物68) ； {4-甲氧基-3-[2- (2，2，2-三氟-乙基 硫基甲基)-4- (4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物69) ； {4-甲 氧基-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-2- (2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯 基}-乙酸(化合物70) ； {4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-2- O，2，2-三氟-乙 基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物71) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(5- 二 甲氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物72) ； {3-[4- (2， 2- 二甲基-丙酰氨基)-2- O-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯 基}_乙酸(化合物73) ； {3-[4-(2，2- 二甲基-丙酰氨基)-2- -甲基-丙烷_2_磺酰基 甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物74) ； {3-[2-叔丁基硫基甲基-4- (2， 2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙酸(化合物75)；及{3-[4-(2，2_ 二 甲基-丙酰氨基)-2- O-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙 酸(化合物76)。
18.—种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中任一权利要求所述 的化合物，或其医药学上可接受的盐，以及至少一种选自以下的医药学上可接受的非活性 成分医药学上可接受的稀释剂、医药学上可接受的赋形剂及医药学上可接受的载剂。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物经调配用于静脉注射、 经口投药、吸入、鼻腔投药、局部投药、眼部投药或耳部投药。
20.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物是片剂、药丸、胶囊、液 体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳剂、软膏、洗剂、 滴眼剂或滴耳剂。
21.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗由前列腺素D2介 导的疾病或病状。
22.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的呼吸 疾病或病状、过敏疾病或病状或炎症疾病或病状。
23.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的哮喘。
24.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的慢性 阻塞性肺病(COPD)。
25.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的过敏性鼻炎。
全文摘要
本发明描述作为PGD2受体拮抗剂的化合物。本发明还描述包括本文所述的化合物的医药组合物，以及所述PGD2受体拮抗剂单独或与其它化合物组合使用治疗呼吸、心血管及其它PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法。
文档编号A61P37/08GK102076661SQ200980125478
公开日2011年5月25日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者布赖恩·安德鲁·斯特恩斯, 托马斯·乔恩·赛德尔斯, 王博韦, 珍妮·M·阿鲁达, 约翰·霍华德·哈钦森 申请人:艾米拉制药公司
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