硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病的制作方法
专利名称：硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病的制作方法
硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病 本发明涉及硝呋替莫在治疗由毛滴虫目(Trichomonadida)和双滴虫目 (Diplomonadida)引起的疾病中的用途，所述疾病比如例如组织滴虫病，特别是火鸡组织滴 虫病。硝基杂环化合物抗原生动物疾病的功效原则上是已知的(1)。原生动物包括其基本结构是真核细胞的单核生物体。然而，更精确的系统分类学 显示各个门(St^me)、纲、属和种的习性、形态学和生化代谢方面有大的差异。这就是为何 依赖于其靶点和作用原理的化学品通常不会对所有的原生动物都同样地起作用，而是仅仅 对特定类群的原生动物起作用0，3，4)。迄今为止，仅仅描述了硝呋替莫抗锥虫属的原生动物种例如布氏锥虫 {Trypanosoma foT/cei)和克氏锥虫(斤沙浙^？划腳 cruzi)的功效(5，DE -AS -1 170 957)。 锥虫属具有鞭毛，其最初在基体(“毛基体”，因此属于动基体目(Kinetoplastida))上，并 与基体一起发育成波动膜。锥虫属主要生长在血浆中，并由吸血的节肢动物传播。这些病原 体引起人类的查加斯病(“锥虫病”)。硝呋替莫几乎是目前起抗这些病原体的作用的唯一 化合物。该活性可能是基于抑制锥虫谷胱甘酰亚精胺还原酶(Trypanothione Reduktase)， 一种锥虫属特异性酶。该酶在其它原生动物病原体特别是毛滴虫和组织滴虫中不存在。迄今为止，还没有描述硝呋替莫在毛滴虫目和双滴虫目之内的功效。毛滴虫目全 都是寄生原生动物，对其而言，多个(通常为4至6个)鞭毛是典型的。一个显著的形态特 征是生物体内的收缩杆(Kontraktiler Mab，=珊瑚肋)，其参与运动。与动基体目不同， 毛滴虫目不具有线粒体，其是能量代谢的重要细胞器。取而代之，能量代谢发生在人们所说 的氢酶体内。在这些细胞器中，丙酮酸氧化脱羧，伴随着ATP合成和铁氧化还原蛋白-控 制的电子转移(6)。这些单细胞寄生虫通过分裂繁殖。没有发现性阶段或孢囊。毛滴虫目 包括许多属(特别是毛滴虫属和组织滴虫属)和其它许多种，但是大多数这些都是无害和 非病原的。然而，存在触发严重的疾病和引起动物饲养的重要经济损害的代表物。这些包 括毛滴虫属(特别是加氏毛滴虫U. gallinae)和禽毛滴虫(J. galIinarumY)、三魏}k (Tritrichomonas)属(特别是胚胎三毛滴虫、T. foetus)和猪三毛滴虫、T. suis))和组 织滴虫属(特别是火鸡组织滴虫、H. meleagridis)) α鸽子和家禽的毛滴虫病(Trichomonosis)是一种由加氏毛滴虫ijrichomonas gallinae)和禽毛滴虫、T. gallinarum)引起的传染病。加氏毛滴虫、T. gallinae)主要 寄生在咽、食道和嗉囊中。然而，在疾病期间，其它器官，主要是肝、心脏和肺也受到感染。 幼小鸽子的感染最早发生在在由潜伏感染的年长动物第一次饲喂鸽乳期间。其它传染源是 受感染的饮用水或饲料。该疾病被认为是幼年鸽子中最常见的疾病，引起严重损害，特别是 在繁殖群中。除了高死亡率之外，观察到的症状为消化障碍、食欲不振、饮用水和食物的消 耗减少和飞行能力受限。禽毛滴虫ijrichomorms gallinarum)寄生在鸡和火鸡的盲肠中。 该病引起生长迟缓、严重腹泻和肝脏坏死性炎症。组织滴虫病是一种由火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)引起的传染病。 组织滴虫是肠道寄生虫。组织滴虫病在火鸡中特别重要，其也被称为黑头病。在火鸡中，该疾病特别地是由病原体火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)引起的。除了火鸡之外， 可被该病原体感染的其它动物包括鸡、珍珠鸡、孔雀、野鸡、鹧鸪和鹌鹑，其同时也是储存宿主。火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)感染引起盲肠和肝脏的严重炎症，因为 该病原体损害肠道组织，并经由血液到达肝脏，在其中其引起坏死形成。一种该疾病的相伴 症状通常是循环衰竭，其可以由赋予该疾病名称的患病动物的黑蓝色的头部来鉴定。在受感染的动物群例如家禽生产单位中，该疾病非常快地传播到整个群，由于其 非常高的死亡率(在某些情况下高达100%)而导致严重的经济损失。由于其结构性鞭毛，火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)属于鞭毛虫亚门 (鞭毛纲)和毛滴虫目。该鞭毛虫阶段通过分裂在盲肠中繁殖。从受感染的盲肠开始，变形 虫样阶段经由血管渗透肝脏，在其中经由大面积坏死而破坏肝脏(7)。因为在宿主外，该组织滴虫病原体仅仅能存活很短时间，并且因为当穿过消化道 时，它们中的大多数被杀死，所以，组织滴虫经由直接途径例如经口摄取含组织滴虫的新鲜 粪便而传播是很少的。美国研究人员进行的试验显示在动物试验中，火鸡的感染经由泄殖 腔与口服途径相比更容易发生。因为在粪便已经堆积之后，泄殖腔发生轻微的吸入，经由该 途径的感染很可能在常规条件下出现，比如经由被污染的褥草。已经证实经由中间宿主的 病原传播在科学上是毫无疑问的。其特别地为被称为携带者(特别地作为火鸡组织滴虫 (Histomonas meleagridis)的转运载体)的盲肠蠕虫鸡异刺线虫Ofeieraii1S gallinarum) (蛋或幼虫)。组织滴虫可以在具胚的异刺线虫属的蛋中保持感染至多4年。其它的中间 宿主可以是被异刺线虫属的蛋污染的蚯蚓和节肢动物。另外，鸡和其它家禽种类也存在潜 在的危险。它们比火鸡的敏感性低，通常载有病原体，但是在临床上不易被感染；如此，它们 有助于传播病原体。火鸡可以在任何龄期被感染；然而，所述疾病最通常出现在3至12周龄。在大多 数情况下，所述疾病的感染和表现之间的时期为7 -12天。死亡率可以高达100%，在感染后 第17天达到其最大值。从第8天开始，可以在盲肠中发现炎症，从第10天开始，可以在肝 脏中发现炎症。感染的动物是反应迟钝的、疲惫的，它们的头和翅膀下垂，它们拒绝饮食。排便硫 磺色的粪、腹泻和之后甚至粪便中出现血液都是典型的。与该疾病相关的循环障碍引起头 部的严重带黑色的-蓝色颜色，其赋予该疾病的名称。.
所述疾病的过程主要由火鸡的龄期和肠内菌丛确定。感染大肠杆菌依c^i)、产气荚 膜梭菌(C/osirii/i perfringens)或球虫(Coccidien)的另外的细菌感染可以使该过程 恶化(8)。可以使用来自盲肠和肝脏的天然样品，借助于食盐溶液进行组织滴虫病的诊断。 似变形虫的活动期是在相差显微镜下可辨别的。对于组织学研究，使用PAS染色。直到1950年，砷化合物(例如硝苯胂酸、卡巴胂、罗沙胂)是抗组织滴虫病的仅有 的有效化合物。然而，众所周知砷化合物通常不能足够有效地治疗一旦已经确立的感染。一 个进一步的缺点是其安全指数非常地低甚至两倍剂量的罗沙胂就导致火鸡的运动功能受 干扰。自从1960年，已经例如在饮食或饮用水中使用了其它的硝基咪唑类或硝基呋喃类，但是自从90年代中期，EU和USA已经逐渐禁止它们用于牲畜中和作为饲料添加剂。在 1997年，地美硝唑退出了 USA市场，在2001年，其被禁止在EU用作饲料添加剂。自从2003 年3月31日，即使硝呋索尔，在EU仍然被许可的唯一产品，由于安全问题而不再被使用。 因此，用于治疗组织滴虫病的药物和用于预防控制组织滴虫病的制剂目前和未来都不能获得。避免感染所述疾病的唯一目前可获得的策略包括卫生措施、最佳化饲养密度和营 养供应，和避免病原体携带。这些措施不足以且单独不能够预防感染患病。未能提供抗组织滴虫病的疫苗。例如，抗火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)的疫苗接种是生物学上不可能的，因为即使在感染之后也不能获得自然免 疫。一旦感染，动物可能再次生病。经由减毒活疫苗赋予免疫性的尝试失败。因此，存在用于治疗由毛滴虫目引起的疾病比如例如组织滴虫病的活性物质的需 要，其中活性物质具有好的活性和好的毒理学性质。令人惊奇地，我们目前发现硝呋替莫抗毛滴虫目有效，硝呋替莫也具有好的毒理 学性质。迄今为止，还没有描述该活性，也没有预期其好的毒理学性质。本发明涉及
硝呋替莫在制备用于治疗由毛滴虫目引起的疾病的药物中的用途。硝呋替莫为式(I)的化合物
任选地，可以考虑使用其常规可药用盐。此外，任选地，可以考虑使用该活性物质的水 合物或其它溶剂合物，或者，任选地，使用水合物或其它溶剂合物的盐。所述用途都可以是预防和治疗的。毛滴虫目包括组织滴虫(Histomonas)属、毛滴 虫CTrichomonas)属、三毛滴虫(Tritrichomonas)属。对于毛滴虫属，特别地可以提及加 氏毛滴虫U. gallinae)和禽毛滴虫(J. gallinarum)。对于三毛滴虫属，可以特别地提及 胚胎三毛滴虫(7 Zbeto1S)、猪三毛滴虫(7 SWi)和马三毛滴虫(7叫心·/)。对于组织 滴虫属，可以特别地提及火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)。双滴虫目包括六鞭毛虫属(Hexamita)。对于六鞭毛虫属，可以特别地提及鸽六鞭 毛虫0 co^ffl^ae)、火鸡六鞭毛虫(/ ffleha^rii/is)和鲑六鞭毛虫0 salmonis) 0优选地控制组织滴虫病。其由组织滴虫属物种(Histomonas spp.)引起。根据本 发明，非常特别地优选地控制由火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)引起的组织滴虫 病。硝呋替莫在控制组织滴虫病中的活性不仅针对病原体的肠道阶段，而且针对该病原体 的肝脏阶段。根据本发明治疗动物。可提及的实例为哺乳动物，比如例如牛、马、猪、狗、猫。优选 地治疗家禽，比如例如鸡、珍珠鸡、鹧鸪、鹌鹑、鸭、鹅、孔雀、野鸡、鸽子，特别是火鸡(Puten) (在此和火鸡(Trutham)同义使用)。可以强调的疾病的实例为下述的
鸽子、火鸡或家禽的毛滴虫病是由禽毛滴虫(I. gallinarum)和/或加氏毛滴虫(J.
5gallinae)引起的。组织滴虫病出现在鸡、珍珠鸡、孔雀、野鸡、鹧鸪、鹌鹑中，特别地出现在火鸡中。火 鸡的组织滴虫病(黑头病)特别地是由火鸡组织滴虫(H. meleagridis)引起的。活性物质直接施用或者以合适的制剂经由肠内、肠胃外或皮肤途径施用。活性物质的肠内给药是例如以粉末剂、栓剂、片剂、胶囊、糊剂、饮剂(Tr&iken)、颗 粒剂、兽用顿服药、大丸剂、加药饲料或饮用水的形式口服进行的。皮肤给药是例如以浸渍、 喷雾、沐浴、清洗、浇淋(Aufgiei^en)(浇泼和点注)及洒粉的形式进行的。肠胃外给药是 例如以注射剂(肌内、皮下、静脉内、腹膜内)或植入物的形式进行的。合适的制剂是
溶液，比如注射用溶液、口服溶液、稀释之后口服给药的浓缩物、用在皮肤上或体腔中 的溶液、浇淋制剂、凝胶剂；
乳剂和混悬剂，用于口服给药或皮肤给药和用于注射；半固体制剂；
其中活性物质加入到软膏基底或水包油型油乳剂基质或油包水型乳剂基底中的制
剂；
固体制剂，比如粉末剂、预混物或浓缩物、颗粒剂、丸粒、片剂、大丸剂、胶囊；气雾剂和 吸入剂，包含有效物质的成型制品。注射用溶液是例如静脉内、肌内和皮下给药。口服溶液剂经直接给药。浓缩物是在预先稀释至使用浓度之后口服给药。施用至皮肤的溶液是滴在、涂在、擦在、喷射在或通过浸渍、沐浴或清洗施加到皮 肤上。凝胶剂是施用在皮肤或涂抹皮肤上或引入到体腔中。浇淋制剂是浇泼或点注在有限皮肤区域上，活性物质穿透皮肤起全身作用或分布 在体表上。乳剂是油包水型或水包油型，可以口服、经皮或作为注射剂施用。混悬剂可以口服、经皮或作为注射剂施用。
半固体制剂可以口服或经皮给药。它们与上述混悬剂和乳剂的区别仅仅在于它们 更高的粘度。为了制备固体制剂，将活性物质与合适的赋形剂混合，任选地加入添加剂，并使得 变成所需的形状。根据本发明特别优选的是在家禽中的用途。这优选地通过口服给药进行，特别是 经由加药饲料或饮用水给药。所有上述的药物形式，使用的添加剂和助剂及这些药物形式的制备原则上都是技 术人员已知的。活性物质可以与增效剂或其它活性物质组合存在。可提及的其它活性物质为 抗球虫药，比如罗贝胍或安普罗铵，在一些情况下与叶酸拮抗药(例如乙氧酰胺苯甲
酯(ethopabate)、乙胺嘧啶、依匹普林)组合；
聚醚抗生素类，比如莫能菌素、盐霉素、拉沙洛西、甲基盐霉素、生度米星或马度米星； 三嗪酮类，比如托曲珠利、泊那珠利或地克珠利； 磺酰胺类(磺胺喹沙啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶)。
为了长期的治疗效果，推荐在圈养之前或结束增肥期之后对动物栏消毒。蠕虫，特别是异刺线虫属物种(幼虫)(9)在组织滴虫的传播中充当转运载体。因 此，在治疗组织滴虫病中，可能有意义的是进行与驱肠虫药的组合治疗。因此，已知当从感 染时进行治疗时，驱肠虫药比如例如苯并咪唑类阿苯达唑或芬苯达唑具有体内预防活性。 常用的驱肠虫治疗是从感染的时间点计14天。因此，通过与硝呋替莫和驱肠虫药的组合治 疗，获得了由毛滴虫引起的疾病的改善治疗。可提及的驱肠虫药为苯并咪唑类比如阿苯达唑、芬苯达唑，或ftObenzimidazole 比如非班太尔。这些物质具有例如抗异刺线虫属物种活性，特别是抗鸡异刺线虫 (Heterakis gallinarum)，已知其充当火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)的转运载 体(10)。可提及的其它药物为咪唑并噻唑类(左旋咪唑、四咪唑)，四氢嘧啶类(噻嘧啶、莫 仑太尔、奥克太尔)，脒衍生物例如阿米太尔、三苯双脒(Tribendimidin)和去酰基阿米太 尔衍生物Bay d 9216和氨基乙腈衍生物(参见例如，Kaminsky等人，^Vatore 452，176-180 (2008年3月13日))，比如，例如AAD 1470。在驱肠虫药中可提及的优选的物质是缩酚酸肽驱肠虫药。缩酚酸肽驱肠虫药比如 PF1022A和Emod印sid具有抗各种动物种类中的线虫类的广谱驱肠虫药活性，所述动物种 类比如鸡形目、啮齿类动物、爬行动物、狗、猫、绵羊、牛、山羊、马(11、12、13、14)。在此，已经 证实PF1022A和Emod印sid具有抗Heterakoidea超家族的线虫类的活性。这些包括例如 来自异刺线虫属家族，以及鸡中的鸡异刺线虫LHetereikis ^aBi/^r )、鼠科动物线虫类 海绵异刺线虫ijieterakis spumosa)。例如口服剂量50mg/kg的PF1022A具有抗后者的活 性，例如剂量范围为l-10mg/kg的Emod印sid也具有抗后者的活性(13，15)。此外，已经证 实例如PF1022A具有抗Heterakoidea超家族的其它代表、鸡的鸡蛔虫(Ascaridia galli) (其属于蛔虫总科家庭)的活性。在此，所述化合物起作用的剂量为ang/kg (16)。因此，来 自环状缩酚酸肽化合物类型的这些物质特别地适于预防性控制组织滴虫病。优选使用的缩酚酸肽-驱肠虫药是24元环状缩酚酸肽类。可提及下述的 式(IIa)的化合物
权利要求
1.硝呋替莫用于制备用于治疗由毛滴虫目引起的疾病的药物的用途。
2.根据权利要求1的用途，用于治疗由组织滴虫引起的疾病。
3.根据权利要求2的用途，用于治疗由火鸡组织滴虫引起的疾病。
4.根据权利要求1的用途，用于治疗由毛滴虫引起的疾病。
5.根据权利要求1的用途，用于治疗由三毛滴虫引起的疾病。
6.硝呋替莫，用于治疗由毛滴虫目引起的疾病。
7.试剂，包含硝呋替莫和驱肠虫药。
8.试剂，包含硝呋替莫和驱肠虫药缩酚酸肽。
全文摘要
本发明涉及硝呋替莫在治疗由毛滴虫引起的疾病中的用途，所述疾病比如例如组织滴虫病，特别是火鸡组织滴虫病。
文档编号A61K31/541GK102083440SQ200980125506
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月20日 优先权日2008年7月2日
发明者A·哈德, G·格雷夫, R·弗罗伊曼 申请人:拜尔动物保健有限责任公司
硝呋替莫用于治疗由毛滴虫目引起的疾病 本发明涉及硝呋替莫在治疗由毛滴虫目(Trichomonadida)和双滴虫目 (Diplomonadida)引起的疾病中的用途，所述疾病比如例如组织滴虫病，特别是火鸡组织滴 虫病。硝基杂环化合物抗原生动物疾病的功效原则上是已知的(1)。原生动物包括其基本结构是真核细胞的单核生物体。然而，更精确的系统分类学 显示各个门(St^me)、纲、属和种的习性、形态学和生化代谢方面有大的差异。这就是为何 依赖于其靶点和作用原理的化学品通常不会对所有的原生动物都同样地起作用，而是仅仅 对特定类群的原生动物起作用0，3，4)。迄今为止，仅仅描述了硝呋替莫抗锥虫属的原生动物种例如布氏锥虫 {Trypanosoma foT/cei)和克氏锥虫(斤沙浙^？划腳 cruzi)的功效(5，DE -AS -1 170 957)。 锥虫属具有鞭毛，其最初在基体(“毛基体”，因此属于动基体目(Kinetoplastida))上，并 与基体一起发育成波动膜。锥虫属主要生长在血浆中，并由吸血的节肢动物传播。这些病原 体引起人类的查加斯病(“锥虫病”)。硝呋替莫几乎是目前起抗这些病原体的作用的唯一 化合物。该活性可能是基于抑制锥虫谷胱甘酰亚精胺还原酶(Trypanothione Reduktase)， 一种锥虫属特异性酶。该酶在其它原生动物病原体特别是毛滴虫和组织滴虫中不存在。迄今为止，还没有描述硝呋替莫在毛滴虫目和双滴虫目之内的功效。毛滴虫目全 都是寄生原生动物，对其而言，多个(通常为4至6个)鞭毛是典型的。一个显著的形态特 征是生物体内的收缩杆(Kontraktiler Mab，=珊瑚肋)，其参与运动。与动基体目不同， 毛滴虫目不具有线粒体，其是能量代谢的重要细胞器。取而代之，能量代谢发生在人们所说 的氢酶体内。在这些细胞器中，丙酮酸氧化脱羧，伴随着ATP合成和铁氧化还原蛋白-控 制的电子转移(6)。这些单细胞寄生虫通过分裂繁殖。没有发现性阶段或孢囊。毛滴虫目 包括许多属(特别是毛滴虫属和组织滴虫属)和其它许多种，但是大多数这些都是无害和 非病原的。然而，存在触发严重的疾病和引起动物饲养的重要经济损害的代表物。这些包 括毛滴虫属(特别是加氏毛滴虫U. gallinae)和禽毛滴虫(J. galIinarumY)、三魏}k (Tritrichomonas)属(特别是胚胎三毛滴虫、T. foetus)和猪三毛滴虫、T. suis))和组 织滴虫属(特别是火鸡组织滴虫、H. meleagridis)) α鸽子和家禽的毛滴虫病(Trichomonosis)是一种由加氏毛滴虫ijrichomonas gallinae)和禽毛滴虫、T. gallinarum)引起的传染病。加氏毛滴虫、T. gallinae)主要 寄生在咽、食道和嗉囊中。然而，在疾病期间，其它器官，主要是肝、心脏和肺也受到感染。 幼小鸽子的感染最早发生在在由潜伏感染的年长动物第一次饲喂鸽乳期间。其它传染源是 受感染的饮用水或饲料。该疾病被认为是幼年鸽子中最常见的疾病，引起严重损害，特别是 在繁殖群中。除了高死亡率之外，观察到的症状为消化障碍、食欲不振、饮用水和食物的消 耗减少和飞行能力受限。禽毛滴虫ijrichomorms gallinarum)寄生在鸡和火鸡的盲肠中。 该病引起生长迟缓、严重腹泻和肝脏坏死性炎症。组织滴虫病是一种由火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)引起的传染病。 组织滴虫是肠道寄生虫。组织滴虫病在火鸡中特别重要，其也被称为黑头病。在火鸡中，该疾病特别地是由病原体火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)引起的。除了火鸡之外， 可被该病原体感染的其它动物包括鸡、珍珠鸡、孔雀、野鸡、鹧鸪和鹌鹑，其同时也是储存宿主。火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)感染引起盲肠和肝脏的严重炎症，因为 该病原体损害肠道组织，并经由血液到达肝脏，在其中其引起坏死形成。一种该疾病的相伴 症状通常是循环衰竭，其可以由赋予该疾病名称的患病动物的黑蓝色的头部来鉴定。在受感染的动物群例如家禽生产单位中，该疾病非常快地传播到整个群，由于其 非常高的死亡率(在某些情况下高达100%)而导致严重的经济损失。由于其结构性鞭毛，火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)属于鞭毛虫亚门 (鞭毛纲)和毛滴虫目。该鞭毛虫阶段通过分裂在盲肠中繁殖。从受感染的盲肠开始，变形 虫样阶段经由血管渗透肝脏，在其中经由大面积坏死而破坏肝脏(7)。因为在宿主外，该组织滴虫病原体仅仅能存活很短时间，并且因为当穿过消化道 时，它们中的大多数被杀死，所以，组织滴虫经由直接途径例如经口摄取含组织滴虫的新鲜 粪便而传播是很少的。美国研究人员进行的试验显示在动物试验中，火鸡的感染经由泄殖 腔与口服途径相比更容易发生。因为在粪便已经堆积之后，泄殖腔发生轻微的吸入，经由该 途径的感染很可能在常规条件下出现，比如经由被污染的褥草。已经证实经由中间宿主的 病原传播在科学上是毫无疑问的。其特别地为被称为携带者(特别地作为火鸡组织滴虫 (Histomonas meleagridis)的转运载体)的盲肠蠕虫鸡异刺线虫Ofeieraii1S gallinarum) (蛋或幼虫)。组织滴虫可以在具胚的异刺线虫属的蛋中保持感染至多4年。其它的中间 宿主可以是被异刺线虫属的蛋污染的蚯蚓和节肢动物。另外，鸡和其它家禽种类也存在潜 在的危险。它们比火鸡的敏感性低，通常载有病原体，但是在临床上不易被感染；如此，它们 有助于传播病原体。火鸡可以在任何龄期被感染；然而，所述疾病最通常出现在3至12周龄。在大多 数情况下，所述疾病的感染和表现之间的时期为7 -12天。死亡率可以高达100%，在感染后 第17天达到其最大值。从第8天开始，可以在盲肠中发现炎症，从第10天开始，可以在肝 脏中发现炎症。感染的动物是反应迟钝的、疲惫的，它们的头和翅膀下垂，它们拒绝饮食。排便硫 磺色的粪、腹泻和之后甚至粪便中出现血液都是典型的。与该疾病相关的循环障碍引起头 部的严重带黑色的-蓝色颜色，其赋予该疾病的名称。.
所述疾病的过程主要由火鸡的龄期和肠内菌丛确定。感染大肠杆菌依c^i)、产气荚 膜梭菌(C/osirii/i perfringens)或球虫(Coccidien)的另外的细菌感染可以使该过程 恶化(8)。可以使用来自盲肠和肝脏的天然样品，借助于食盐溶液进行组织滴虫病的诊断。 似变形虫的活动期是在相差显微镜下可辨别的。对于组织学研究，使用PAS染色。直到1950年，砷化合物(例如硝苯胂酸、卡巴胂、罗沙胂)是抗组织滴虫病的仅有 的有效化合物。然而，众所周知砷化合物通常不能足够有效地治疗一旦已经确立的感染。一 个进一步的缺点是其安全指数非常地低甚至两倍剂量的罗沙胂就导致火鸡的运动功能受 干扰。自从1960年，已经例如在饮食或饮用水中使用了其它的硝基咪唑类或硝基呋喃类，但是自从90年代中期，EU和USA已经逐渐禁止它们用于牲畜中和作为饲料添加剂。在 1997年，地美硝唑退出了 USA市场，在2001年，其被禁止在EU用作饲料添加剂。自从2003 年3月31日，即使硝呋索尔，在EU仍然被许可的唯一产品，由于安全问题而不再被使用。 因此，用于治疗组织滴虫病的药物和用于预防控制组织滴虫病的制剂目前和未来都不能获得。避免感染所述疾病的唯一目前可获得的策略包括卫生措施、最佳化饲养密度和营 养供应，和避免病原体携带。这些措施不足以且单独不能够预防感染患病。未能提供抗组织滴虫病的疫苗。例如，抗火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)的疫苗接种是生物学上不可能的，因为即使在感染之后也不能获得自然免 疫。一旦感染，动物可能再次生病。经由减毒活疫苗赋予免疫性的尝试失败。因此，存在用于治疗由毛滴虫目引起的疾病比如例如组织滴虫病的活性物质的需 要，其中活性物质具有好的活性和好的毒理学性质。令人惊奇地，我们目前发现硝呋替莫抗毛滴虫目有效，硝呋替莫也具有好的毒理 学性质。迄今为止，还没有描述该活性，也没有预期其好的毒理学性质。本发明涉及
硝呋替莫在制备用于治疗由毛滴虫目引起的疾病的药物中的用途。硝呋替莫为式(I)的化合物
任选地，可以考虑使用其常规可药用盐。此外，任选地，可以考虑使用该活性物质的水 合物或其它溶剂合物，或者，任选地，使用水合物或其它溶剂合物的盐。所述用途都可以是预防和治疗的。毛滴虫目包括组织滴虫(Histomonas)属、毛滴 虫CTrichomonas)属、三毛滴虫(Tritrichomonas)属。对于毛滴虫属，特别地可以提及加 氏毛滴虫U. gallinae)和禽毛滴虫(J. gallinarum)。对于三毛滴虫属，可以特别地提及 胚胎三毛滴虫(7 Zbeto1S)、猪三毛滴虫(7 SWi)和马三毛滴虫(7叫心·/)。对于组织 滴虫属，可以特别地提及火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)。双滴虫目包括六鞭毛虫属(Hexamita)。对于六鞭毛虫属，可以特别地提及鸽六鞭 毛虫0 co^ffl^ae)、火鸡六鞭毛虫(/ ffleha^rii/is)和鲑六鞭毛虫0 salmonis) 0优选地控制组织滴虫病。其由组织滴虫属物种(Histomonas spp.)引起。根据本 发明，非常特别地优选地控制由火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)引起的组织滴虫 病。硝呋替莫在控制组织滴虫病中的活性不仅针对病原体的肠道阶段，而且针对该病原体 的肝脏阶段。根据本发明治疗动物。可提及的实例为哺乳动物，比如例如牛、马、猪、狗、猫。优选 地治疗家禽，比如例如鸡、珍珠鸡、鹧鸪、鹌鹑、鸭、鹅、孔雀、野鸡、鸽子，特别是火鸡(Puten) (在此和火鸡(Trutham)同义使用)。可以强调的疾病的实例为下述的
鸽子、火鸡或家禽的毛滴虫病是由禽毛滴虫(I. gallinarum)和/或加氏毛滴虫(J.
5gallinae)引起的。组织滴虫病出现在鸡、珍珠鸡、孔雀、野鸡、鹧鸪、鹌鹑中，特别地出现在火鸡中。火 鸡的组织滴虫病(黑头病)特别地是由火鸡组织滴虫(H. meleagridis)引起的。活性物质直接施用或者以合适的制剂经由肠内、肠胃外或皮肤途径施用。活性物质的肠内给药是例如以粉末剂、栓剂、片剂、胶囊、糊剂、饮剂(Tr&iken)、颗 粒剂、兽用顿服药、大丸剂、加药饲料或饮用水的形式口服进行的。皮肤给药是例如以浸渍、 喷雾、沐浴、清洗、浇淋(Aufgiei^en)(浇泼和点注)及洒粉的形式进行的。肠胃外给药是 例如以注射剂(肌内、皮下、静脉内、腹膜内)或植入物的形式进行的。合适的制剂是
溶液，比如注射用溶液、口服溶液、稀释之后口服给药的浓缩物、用在皮肤上或体腔中 的溶液、浇淋制剂、凝胶剂；
乳剂和混悬剂，用于口服给药或皮肤给药和用于注射；半固体制剂；
其中活性物质加入到软膏基底或水包油型油乳剂基质或油包水型乳剂基底中的制
剂；
固体制剂，比如粉末剂、预混物或浓缩物、颗粒剂、丸粒、片剂、大丸剂、胶囊；气雾剂和 吸入剂，包含有效物质的成型制品。注射用溶液是例如静脉内、肌内和皮下给药。口服溶液剂经直接给药。浓缩物是在预先稀释至使用浓度之后口服给药。施用至皮肤的溶液是滴在、涂在、擦在、喷射在或通过浸渍、沐浴或清洗施加到皮 肤上。凝胶剂是施用在皮肤或涂抹皮肤上或引入到体腔中。浇淋制剂是浇泼或点注在有限皮肤区域上，活性物质穿透皮肤起全身作用或分布 在体表上。乳剂是油包水型或水包油型，可以口服、经皮或作为注射剂施用。混悬剂可以口服、经皮或作为注射剂施用。
半固体制剂可以口服或经皮给药。它们与上述混悬剂和乳剂的区别仅仅在于它们 更高的粘度。为了制备固体制剂，将活性物质与合适的赋形剂混合，任选地加入添加剂，并使得 变成所需的形状。根据本发明特别优选的是在家禽中的用途。这优选地通过口服给药进行，特别是 经由加药饲料或饮用水给药。所有上述的药物形式，使用的添加剂和助剂及这些药物形式的制备原则上都是技 术人员已知的。活性物质可以与增效剂或其它活性物质组合存在。可提及的其它活性物质为 抗球虫药，比如罗贝胍或安普罗铵，在一些情况下与叶酸拮抗药(例如乙氧酰胺苯甲
酯(ethopabate)、乙胺嘧啶、依匹普林)组合；
聚醚抗生素类，比如莫能菌素、盐霉素、拉沙洛西、甲基盐霉素、生度米星或马度米星； 三嗪酮类，比如托曲珠利、泊那珠利或地克珠利； 磺酰胺类(磺胺喹沙啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶)。
为了长期的治疗效果，推荐在圈养之前或结束增肥期之后对动物栏消毒。蠕虫，特别是异刺线虫属物种(幼虫)(9)在组织滴虫的传播中充当转运载体。因 此，在治疗组织滴虫病中，可能有意义的是进行与驱肠虫药的组合治疗。因此，已知当从感 染时进行治疗时，驱肠虫药比如例如苯并咪唑类阿苯达唑或芬苯达唑具有体内预防活性。 常用的驱肠虫治疗是从感染的时间点计14天。因此，通过与硝呋替莫和驱肠虫药的组合治 疗，获得了由毛滴虫引起的疾病的改善治疗。可提及的驱肠虫药为苯并咪唑类比如阿苯达唑、芬苯达唑，或ftObenzimidazole 比如非班太尔。这些物质具有例如抗异刺线虫属物种活性，特别是抗鸡异刺线虫 (Heterakis gallinarum)，已知其充当火鸡组织滴虫(Histomonas meleagridis)的转运载 体(10)。可提及的其它药物为咪唑并噻唑类(左旋咪唑、四咪唑)，四氢嘧啶类(噻嘧啶、莫 仑太尔、奥克太尔)，脒衍生物例如阿米太尔、三苯双脒(Tribendimidin)和去酰基阿米太 尔衍生物Bay d 9216和氨基乙腈衍生物(参见例如，Kaminsky等人，^Vatore 452，176-180 (2008年3月13日))，比如，例如AAD 1470。在驱肠虫药中可提及的优选的物质是缩酚酸肽驱肠虫药。缩酚酸肽驱肠虫药比如 PF1022A和Emod印sid具有抗各种动物种类中的线虫类的广谱驱肠虫药活性，所述动物种 类比如鸡形目、啮齿类动物、爬行动物、狗、猫、绵羊、牛、山羊、马(11、12、13、14)。在此，已经 证实PF1022A和Emod印sid具有抗Heterakoidea超家族的线虫类的活性。这些包括例如 来自异刺线虫属家族，以及鸡中的鸡异刺线虫LHetereikis ^aBi/^r )、鼠科动物线虫类 海绵异刺线虫ijieterakis spumosa)。例如口服剂量50mg/kg的PF1022A具有抗后者的活 性，例如剂量范围为l-10mg/kg的Emod印sid也具有抗后者的活性(13，15)。此外，已经证 实例如PF1022A具有抗Heterakoidea超家族的其它代表、鸡的鸡蛔虫(Ascaridia galli) (其属于蛔虫总科家庭)的活性。在此，所述化合物起作用的剂量为ang/kg (16)。因此，来 自环状缩酚酸肽化合物类型的这些物质特别地适于预防性控制组织滴虫病。优选使用的缩酚酸肽-驱肠虫药是24元环状缩酚酸肽类。可提及下述的 式(IIa)的化合物
权利要求
1.硝呋替莫用于制备用于治疗由毛滴虫目引起的疾病的药物的用途。
2.根据权利要求1的用途，用于治疗由组织滴虫引起的疾病。
3.根据权利要求2的用途，用于治疗由火鸡组织滴虫引起的疾病。
4.根据权利要求1的用途，用于治疗由毛滴虫引起的疾病。
5.根据权利要求1的用途，用于治疗由三毛滴虫引起的疾病。
6.硝呋替莫，用于治疗由毛滴虫目引起的疾病。
7.试剂，包含硝呋替莫和驱肠虫药。
8.试剂，包含硝呋替莫和驱肠虫药缩酚酸肽。
全文摘要
本发明涉及硝呋替莫在治疗由毛滴虫引起的疾病中的用途，所述疾病比如例如组织滴虫病，特别是火鸡组织滴虫病。
文档编号A61K31/541GK102083440SQ200980125506
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月20日 优先权日2008年7月2日
发明者A·哈德, G·格雷夫, R·弗罗伊曼 申请人:拜尔动物保健有限责任公司
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