具有抗肿瘤活性的调节hsp90的5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺的制作方法
专利名称：具有抗肿瘤活性的调节hsp90的5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过抑制作为一种可能生物靶标的分子伴侣(molecular chaperone) 热休克蛋白90(Hsp90)而具有抗肿瘤活性的芳基异噁唑衍生物。本发明包括这些化合物在 有关癌症及其他对Hsp90抑制作用有反应的疾病的医学中的用途，及包含这些化合物的药 物组合物。
背景技术：
热休克蛋白(Hsp' S)在对抗不同细胞应力因子(即毒性异生物体、化学疗法、 辐射)的细胞防护方面扮演关键角色，此细胞防护扮作对抗维持细胞官能性时所涉及的 必要性蛋白错误折迭的保护因子。Hsp90蛋白也即这些分子伴侣的成员为在所谓"受质 (client)“蛋白的构形成熟、稳定性及功能中扮演关键角色的蛋白，其中许多属于致癌性 蛋白族是，如Bcr-Abl, p53、Raf-U Akt/, ErbB2、EGFR、Hif及其他蛋白，以及类固醇激素 受体。Hsp90的抑制作用启动Hsp90-受质蛋白复合体的分裂，且随后其蛋白酶体媒介降 解作用造成细胞生长的功能及抑制作用丧失。有趣的是，热休克蛋白90已经脱颖而出成 为几种疾病的重要目标。特别是，最近已经确认Hsp90在调节及维持癌症和神经变性疾 病的转化表现型中所扮演的角色，以及其在霉菌和病毒感染中的角色(Solit D.B.，等人， Drug Discov. Today, 2008，13 (1-2)，38)。特别是，据记载Hsp90抑制作用能有助于治疗 神经变性疾病，如路易氏体(Lewy bodies)型痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱和延 髓肌萎缩、脊髓小脑失调、帕金森症、亨丁顿症、阿尔茨海默症(Taylor D. Μ.，等人，Cell StressChaperones,2007,12,2,151 ；Yang Ζ.，等人，Nat. Med.，2007，13，3，348 ；Katsuno M.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005，12，46，16801 ；Gallo K. Α.，Chem. Biol.，2006， 13,115 ；Luo W.,等人，Proc. Natl. Acad. ki.，2007，104，9511 ;Macario A. J.，等人， N. Engl. J. Med.，2005，353，1489 ；Dou F.，等人，Int. J. Mol. Sci.，2007，8，51)；炎性疾病 (Vega V. L.，等人，Mol. Biol. Cell.，2003，14，764 ；PoulakiV.，等人，Faseb J.，2007，21， 2113)；大脑缺血(Lu A.，等人，J. Neurochem.，2002，81，2，355)及疟疾(Kumar R.，等人， J.Biosci. ，2007，32，3，531)。再者，许多Hsp90受质蛋白经常以突变形态在恶性肿瘤中过度表达，且为不受限 的癌细胞扩散及存活的原因。有趣的是，肿瘤细胞所衍生的Hsp90具有特别高的三磷酸 腺苷酶活性，其对抑制剂的结合亲和力比正常细胞中的潜在形式高，这使得Hsp90抑制剂 能特异性靶向肿瘤细胞，且几乎不会抑制正常细胞中的Hsp90功能(Chiosis G.，等人， ACS Chem-Biol.，2006，1，5，27 。此外，最近也已经将Hsp90认定为肿瘤侵入的重要细胞 外介导物(Eustace B. K.，等人，Nature Cell Biol.，2004，6，6，507 ；Koga F.，等人，Cell cycle,2007,6,1393)。因此，Hsp90被视为抗癌药物开发的主要治疗靶标，因为单一目标的抑制作用意味 着对于所有癌的标志特征的攻击。
因为发现两种天然化合物，胶那达霉素(geldanamycin)及瑞迪士可霉素 (radicicol)，能通过结合于ATP结合区(binding pocket)的N-端区域而抑制Hsp90的功 能，于是发展出对于Hsp90抑制剂的兴趣。据显示天然的抗菌胶那达霉素能显现对抗人类 癌细胞的有效抗肿瘤活性(Whitesell L.，等人，Cancer Res.，1992，52，1721)，但是显著的 毒性妨碍其临床开发(Supko J. G.，等人，Cancer Chemother. Pharmacol.，1995，36，305)。第一个进入临床试验的Hsp90抑制剂为胶那达霉素类似物17-AAG(17_烯丙氨基 胶那达霉素)。即使高体外活性为此胶那达霉素衍生物的特征，但是其有益作用却被关联肝 毒性的不良溶解度所影响。这些问题有些已经借由17-二甲氨基乙基胶那达霉素获得部分 解决。据发现瑞迪士可霉素，也即天然的巨环抗真菌抗生素，能借由在与胶那达霉素不 同的作用部位相互作用而抑制Hsp90蛋白(Sharma S. V.，等人，Oncogene，1998，16，2639)。 然而，由于其固有的化学不稳定性使其体内活性丧失。另一抑制剂的重要种类在于嘌呤骨架。这种衍生物是经由与ATP的结构同源性而 创造。在由此种类中发展出来的许多抑制剂当中，发现PU24FC1具有高体外及体内活性(He H.，等人，J. Med. Chem.，2006，49，381)。高通量筛选活动使得发现在3位具有间苯二酚部分的具有Hsp90抑制性质的苯并 噁唑衍生物(Gopalsamy A.，等人，J. Med. Chem.，2008，51，373)。不同种类的Hsp90抑制剂当中，Vernalis有限公司公开4，5_ 二芳基吡唑类 (Cheung K. Μ.，等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2005，15，3338) ；3-芳基，4-甲酰胺吡唑类 (Brough P. A.，et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.，15,5197) >4,5- 二芳基异嚼唑类(Brough P. A.，等人，J.Med· Chem.，2008，51，196)、3，4-二芳基吡唑间苯二酚衍生物(Dymock B. W.， 等人，J. Med. Chem.，2005，48，4212 ；Smith N. F.，等人，Mol. Cancer Ther.，2006，5,6,1628) 及噻吩并[2,3-α ]嘧啶(W02005034950, AACR 2009, Denver, Colorado, poster 4684)。W02003013517记载3_芳基_5_氨基异噁唑衍生物是能当作抗癌剂的致活酶抑制 剂。W02002070483公开通式1的杂环二酰胺化合物当作用于防治无脊椎害虫的有用 药剂。
权利要求
1. 一种具有式I化合物
2.如权利要求1的化合物，其中R1表示NHC(= D)ER4。
3.如权利要求1至2中任一项的化合物，其中X为卤素或烷基。
4.如权利要求1的化合物，其选自4-乙酰氨基-5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)异 噁唑-3-甲酰乙基胺SST0072AA1 ；5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-甲氧基-苯甲 酰基氨基)_异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0081AA1 ；5-(5-氯-2，4- 二羟基-苯基)-4_(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SSTO100AA1 ；5- (5-氯-2，4- 二羟 基-苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基氨基)_异噁唑-3-甲酰乙基胺SSTO10IAAl ；5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(2，2- 二甲基-丙酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基 胺SST0091AA1 ；4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-异噁 唑-3-甲酰乙基胺SST0093AA1 ；4-丙烯酰基氨基-5-(5-氯_2，4_ 二羟基-苯基)-异 噁唑-3-甲酰乙基胺SST0098AA1 ； 5- (5-氯-2，4- 二羟基-苯基)-4- [ (3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0092AA1 ；5-(5-氯-2，4- 二羟基-苯 基)-4- (3-吗啉-4-基-丙酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0099AA1 ；4- (4-溴-苯 甲酰基氨基)-5-(5-氯-2，4- 二羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0102AA1 ；5-(2, 4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- -甲氧基-苯甲酰基氨基)_异噁唑-3-甲酰乙基胺 SST0107AA1 ；4-乙酰氨基_5_(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺 SSTOl 13AA1 ；5-(2,4- 二羟基_5_异丙基-苯基)-4-O，2- 二甲基-丙酰基氨基)_异噁 唑-3-甲酰乙基胺SSTOl 14AA1 ；5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_4_[ (3-甲基-噻 吩-2-羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲酰乙基胺SSTOl 15AA1 ；5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯 基)-4-(3-吗啉-4-基-丙酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0116AA1 ；4-(3-(4-甲 基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-N-乙基-5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-异噁唑-3-甲 酰胺SST0203AA1 ；IH-吲哚-6-羧酸[5_(2，4_ 二羟基-5-异丙基-苯基)_3_乙基氨甲 酰基-异噁唑-4-基]-酰胺SST0220AA1 ；5-(2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗 啉-4-基-甲基苯甲酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺盐酸盐SST0201CL1 ；4-(环己烷羰 基-氨基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST022IAAl ；5-(2, 4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[(反式-4-戊基-环己烷羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲 酰乙基胺SST0222AA1 ；5-(2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)_4_[ (4-三氟甲基-环己烷羰 基)_氨基]-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0223AA1 ；N5-(3-(乙基氨甲酰基)_5_(2，4-二羟 基-5-异丙基苯基)_异噁唑-4-基)-N3-乙基异噁唑_3，5- 二甲酰胺SST0211AA1 ；5-(2, 4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[ (4-甲氧基-环己烷羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲酰乙 基胺SST0226AA1 ；4-[ (4-叔丁基-环己烷羰基)_氨基]_5_ (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯 基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0227AA1 ；4- [ (4-氨基-环己烷羰基)_氨基]_5_ 0，4- 二 羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0228CL1 ；4_[ (4-氨基甲基-环己烷 羰基)_氨基]-5-O，4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0229CL1 ； 4-(4-甲氧基苯甲基氨基)-5-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺 SST0207AA1 ；4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基氨基)_5_ (5-氯-2，4-二羟基苯基)-N-乙基异 噁唑-3-甲酰胺SST0206AA1 ；5-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-4-(环己基氨基)-N-乙基异噁 唑-3-甲酰胺SST0208AA1 ；4- (1-甲基哌啶_4_基氨基)-5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-N-乙 基异噁唑-3-甲酰胺SST0209AA1 ；5-((3-乙基氨甲酰基)_5_ (5-氯-2，4-二羟基苯基)异 噁唑-4-基氨基)甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯SST0210AA1 ；4-((3-(羟甲基)异噁唑_5_基) 甲基氨基)-5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺SST0212AA1 ；4- (4-甲 氧基苯甲酰氨基)-5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-N- (2，2，2-三氟乙基)-异噁唑-3-甲酰胺 SST0204AA1 ；4- (4-甲氧基苯甲酰氨基)_5_ (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-异噁唑-3-基-(3， 3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-甲酮SST0205AA1和5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-4- (4-甲氧 基-苯甲酰基氨基)-异噁唑-3-基-甲基哌嗪-1-基)-甲酮SST0123AA1。
5.如权利要求第1至4中任一项的化合物的用途，其用作药物。
6.如权利要求5的用途，其用于制备治疗经由Hsp90活性的调节能使得病患健康改善 的病理状态的药剂。
7.如权利要求6的用途，其中该病理状态为神经变性疾病、炎性疾病；癌症、自体免疫 性疾病、大脑缺血或包括疟疾的寄生物血症。
8.如权利要求7的用途，其中所述神经变性疾病为帕金森症、亨丁顿症、阿尔茨海默 症、路易氏体型痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱和延髓肌萎缩或脊髓小脑失调，而其 中所述癌症为乳腺、胰脏、肺脏、肋膜、腹膜、脸部和颈部、膀胱、脑、前列腺、卵巢、眼睛或转 移性癌的癌症。
9.用于治疗癌症、神经学疾病、炎性疾病、自体免疫性疾病、大脑缺血或寄生物血症的 药物组合物，该药物组合物包含至少一种如权利要求1至4的化合物作为有效成分及医药 上可接受的赋形剂。
10.用于制备如权利要求9的药物组合物的方法，其包含使至少一种如权利要求1至4 的化合物与医药上可接受的盐和/或医药上可接受的载体混合。
11.治疗患有癌症的病患的方法，其包含给予如权利要求第1至4项的化合物。
12.式VII的化合物
13.合成式VII的化合物的方法
14.式II化合物
15.合成式II化合物的方法
16.合成权利要求1的化合物的方法，其中R1为NHC( = D)ER4，D和R4如上所定义且E 不存在，该方法包括下列步骤，使式II化合物其中X、Y、Z和R2如上所述，与式ClCOR4的酰氯且随后在D为S的情况中与Lawesson 试剂反应。
17.合成权利要求1的化合物的方法，其中R1为NR5R6, R5和R6为烷基、烯基、环烷基、 苯甲基、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基，或R5和R6之一为H，该方法包括下列步骤，使式II化 合物，其中X、Y、Z和R2如上所述，与一或多当量的式R-CHO或R' =0(表示酮)的化合物， 其中所述部分R-C和R'具有上述R5或R6的意义，在极性溶剂(即，MeOH)中在酸如AcOH 和还原剂如NaCNBH4存在下反应。
全文摘要
本发明涉及通过对作为一种可能生物靶标的分子伴侣(molecular chaperone)热休克蛋白90(Hsp90)抑制作用而具有抗肿瘤活性的式I化合物。本发明包括这些化合物在有关癌症及其他对Hsp90抑制作用有反应的疾病的医学中的用途，及包含这些化合物的药物组合物。式I
文档编号A61P23/00GK102083804SQ200980125593
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月30日 优先权日2008年7月4日
发明者C·皮萨诺, D·西蒙尼, G·简尼尼, P·卡米纳蒂, R·巴鲁克谢罗, W·卡布里 申请人:希格马托研究瑞士公司
技术领域：
本发明涉及通过抑制作为一种可能生物靶标的分子伴侣(molecular chaperone) 热休克蛋白90(Hsp90)而具有抗肿瘤活性的芳基异噁唑衍生物。本发明包括这些化合物在 有关癌症及其他对Hsp90抑制作用有反应的疾病的医学中的用途，及包含这些化合物的药 物组合物。
背景技术：
热休克蛋白(Hsp' S)在对抗不同细胞应力因子(即毒性异生物体、化学疗法、 辐射)的细胞防护方面扮演关键角色，此细胞防护扮作对抗维持细胞官能性时所涉及的 必要性蛋白错误折迭的保护因子。Hsp90蛋白也即这些分子伴侣的成员为在所谓"受质 (client)“蛋白的构形成熟、稳定性及功能中扮演关键角色的蛋白，其中许多属于致癌性 蛋白族是，如Bcr-Abl, p53、Raf-U Akt/, ErbB2、EGFR、Hif及其他蛋白，以及类固醇激素 受体。Hsp90的抑制作用启动Hsp90-受质蛋白复合体的分裂，且随后其蛋白酶体媒介降 解作用造成细胞生长的功能及抑制作用丧失。有趣的是，热休克蛋白90已经脱颖而出成 为几种疾病的重要目标。特别是，最近已经确认Hsp90在调节及维持癌症和神经变性疾 病的转化表现型中所扮演的角色，以及其在霉菌和病毒感染中的角色(Solit D.B.，等人， Drug Discov. Today, 2008，13 (1-2)，38)。特别是，据记载Hsp90抑制作用能有助于治疗 神经变性疾病，如路易氏体(Lewy bodies)型痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱和延 髓肌萎缩、脊髓小脑失调、帕金森症、亨丁顿症、阿尔茨海默症(Taylor D. Μ.，等人，Cell StressChaperones,2007,12,2,151 ；Yang Ζ.，等人，Nat. Med.，2007，13，3，348 ；Katsuno M.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005，12，46，16801 ；Gallo K. Α.，Chem. Biol.，2006， 13,115 ；Luo W.,等人，Proc. Natl. Acad. ki.，2007，104，9511 ;Macario A. J.，等人， N. Engl. J. Med.，2005，353，1489 ；Dou F.，等人，Int. J. Mol. Sci.，2007，8，51)；炎性疾病 (Vega V. L.，等人，Mol. Biol. Cell.，2003，14，764 ；PoulakiV.，等人，Faseb J.，2007，21， 2113)；大脑缺血(Lu A.，等人，J. Neurochem.，2002，81，2，355)及疟疾(Kumar R.，等人， J.Biosci. ，2007，32，3，531)。再者，许多Hsp90受质蛋白经常以突变形态在恶性肿瘤中过度表达，且为不受限 的癌细胞扩散及存活的原因。有趣的是，肿瘤细胞所衍生的Hsp90具有特别高的三磷酸 腺苷酶活性，其对抑制剂的结合亲和力比正常细胞中的潜在形式高，这使得Hsp90抑制剂 能特异性靶向肿瘤细胞，且几乎不会抑制正常细胞中的Hsp90功能(Chiosis G.，等人， ACS Chem-Biol.，2006，1，5，27 。此外，最近也已经将Hsp90认定为肿瘤侵入的重要细胞 外介导物(Eustace B. K.，等人，Nature Cell Biol.，2004，6，6，507 ；Koga F.，等人，Cell cycle,2007,6,1393)。因此，Hsp90被视为抗癌药物开发的主要治疗靶标，因为单一目标的抑制作用意味 着对于所有癌的标志特征的攻击。
因为发现两种天然化合物，胶那达霉素(geldanamycin)及瑞迪士可霉素 (radicicol)，能通过结合于ATP结合区(binding pocket)的N-端区域而抑制Hsp90的功 能，于是发展出对于Hsp90抑制剂的兴趣。据显示天然的抗菌胶那达霉素能显现对抗人类 癌细胞的有效抗肿瘤活性(Whitesell L.，等人，Cancer Res.，1992，52，1721)，但是显著的 毒性妨碍其临床开发(Supko J. G.，等人，Cancer Chemother. Pharmacol.，1995，36，305)。第一个进入临床试验的Hsp90抑制剂为胶那达霉素类似物17-AAG(17_烯丙氨基 胶那达霉素)。即使高体外活性为此胶那达霉素衍生物的特征，但是其有益作用却被关联肝 毒性的不良溶解度所影响。这些问题有些已经借由17-二甲氨基乙基胶那达霉素获得部分 解决。据发现瑞迪士可霉素，也即天然的巨环抗真菌抗生素，能借由在与胶那达霉素不 同的作用部位相互作用而抑制Hsp90蛋白(Sharma S. V.，等人，Oncogene，1998，16，2639)。 然而，由于其固有的化学不稳定性使其体内活性丧失。另一抑制剂的重要种类在于嘌呤骨架。这种衍生物是经由与ATP的结构同源性而 创造。在由此种类中发展出来的许多抑制剂当中，发现PU24FC1具有高体外及体内活性(He H.，等人，J. Med. Chem.，2006，49，381)。高通量筛选活动使得发现在3位具有间苯二酚部分的具有Hsp90抑制性质的苯并 噁唑衍生物(Gopalsamy A.，等人，J. Med. Chem.，2008，51，373)。不同种类的Hsp90抑制剂当中，Vernalis有限公司公开4，5_ 二芳基吡唑类 (Cheung K. Μ.，等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2005，15，3338) ；3-芳基，4-甲酰胺吡唑类 (Brough P. A.，et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.，15,5197) >4,5- 二芳基异嚼唑类(Brough P. A.，等人，J.Med· Chem.，2008，51，196)、3，4-二芳基吡唑间苯二酚衍生物(Dymock B. W.， 等人，J. Med. Chem.，2005，48，4212 ；Smith N. F.，等人，Mol. Cancer Ther.，2006，5,6,1628) 及噻吩并[2,3-α ]嘧啶(W02005034950, AACR 2009, Denver, Colorado, poster 4684)。W02003013517记载3_芳基_5_氨基异噁唑衍生物是能当作抗癌剂的致活酶抑制 剂。W02002070483公开通式1的杂环二酰胺化合物当作用于防治无脊椎害虫的有用 药剂。
权利要求
1. 一种具有式I化合物
2.如权利要求1的化合物，其中R1表示NHC(= D)ER4。
3.如权利要求1至2中任一项的化合物，其中X为卤素或烷基。
4.如权利要求1的化合物，其选自4-乙酰氨基-5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)异 噁唑-3-甲酰乙基胺SST0072AA1 ；5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-甲氧基-苯甲 酰基氨基)_异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0081AA1 ；5-(5-氯-2，4- 二羟基-苯基)-4_(3，4-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SSTO100AA1 ；5- (5-氯-2，4- 二羟 基-苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基氨基)_异噁唑-3-甲酰乙基胺SSTO10IAAl ；5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(2，2- 二甲基-丙酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基 胺SST0091AA1 ；4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-异噁 唑-3-甲酰乙基胺SST0093AA1 ；4-丙烯酰基氨基-5-(5-氯_2，4_ 二羟基-苯基)-异 噁唑-3-甲酰乙基胺SST0098AA1 ； 5- (5-氯-2，4- 二羟基-苯基)-4- [ (3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0092AA1 ；5-(5-氯-2，4- 二羟基-苯 基)-4- (3-吗啉-4-基-丙酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0099AA1 ；4- (4-溴-苯 甲酰基氨基)-5-(5-氯-2，4- 二羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0102AA1 ；5-(2, 4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- -甲氧基-苯甲酰基氨基)_异噁唑-3-甲酰乙基胺 SST0107AA1 ；4-乙酰氨基_5_(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺 SSTOl 13AA1 ；5-(2,4- 二羟基_5_异丙基-苯基)-4-O，2- 二甲基-丙酰基氨基)_异噁 唑-3-甲酰乙基胺SSTOl 14AA1 ；5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_4_[ (3-甲基-噻 吩-2-羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲酰乙基胺SSTOl 15AA1 ；5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯 基)-4-(3-吗啉-4-基-丙酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0116AA1 ；4-(3-(4-甲 基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-N-乙基-5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-异噁唑-3-甲 酰胺SST0203AA1 ；IH-吲哚-6-羧酸[5_(2，4_ 二羟基-5-异丙基-苯基)_3_乙基氨甲 酰基-异噁唑-4-基]-酰胺SST0220AA1 ；5-(2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗 啉-4-基-甲基苯甲酰基氨基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺盐酸盐SST0201CL1 ；4-(环己烷羰 基-氨基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST022IAAl ；5-(2, 4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[(反式-4-戊基-环己烷羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲 酰乙基胺SST0222AA1 ；5-(2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)_4_[ (4-三氟甲基-环己烷羰 基)_氨基]-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0223AA1 ；N5-(3-(乙基氨甲酰基)_5_(2，4-二羟 基-5-异丙基苯基)_异噁唑-4-基)-N3-乙基异噁唑_3，5- 二甲酰胺SST0211AA1 ；5-(2, 4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[ (4-甲氧基-环己烷羰基)-氨基]-异噁唑-3-甲酰乙 基胺SST0226AA1 ；4-[ (4-叔丁基-环己烷羰基)_氨基]_5_ (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯 基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0227AA1 ；4- [ (4-氨基-环己烷羰基)_氨基]_5_ 0，4- 二 羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0228CL1 ；4_[ (4-氨基甲基-环己烷 羰基)_氨基]-5-O，4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-甲酰乙基胺SST0229CL1 ； 4-(4-甲氧基苯甲基氨基)-5-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺 SST0207AA1 ；4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基氨基)_5_ (5-氯-2，4-二羟基苯基)-N-乙基异 噁唑-3-甲酰胺SST0206AA1 ；5-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-4-(环己基氨基)-N-乙基异噁 唑-3-甲酰胺SST0208AA1 ；4- (1-甲基哌啶_4_基氨基)-5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-N-乙 基异噁唑-3-甲酰胺SST0209AA1 ；5-((3-乙基氨甲酰基)_5_ (5-氯-2，4-二羟基苯基)异 噁唑-4-基氨基)甲基)异噁唑-3-羧酸甲酯SST0210AA1 ；4-((3-(羟甲基)异噁唑_5_基) 甲基氨基)-5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺SST0212AA1 ；4- (4-甲 氧基苯甲酰氨基)-5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-N- (2，2，2-三氟乙基)-异噁唑-3-甲酰胺 SST0204AA1 ；4- (4-甲氧基苯甲酰氨基)_5_ (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-异噁唑-3-基-(3， 3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-甲酮SST0205AA1和5- (5-氯-2，4- 二羟基苯基)-4- (4-甲氧 基-苯甲酰基氨基)-异噁唑-3-基-甲基哌嗪-1-基)-甲酮SST0123AA1。
5.如权利要求第1至4中任一项的化合物的用途，其用作药物。
6.如权利要求5的用途，其用于制备治疗经由Hsp90活性的调节能使得病患健康改善 的病理状态的药剂。
7.如权利要求6的用途，其中该病理状态为神经变性疾病、炎性疾病；癌症、自体免疫 性疾病、大脑缺血或包括疟疾的寄生物血症。
8.如权利要求7的用途，其中所述神经变性疾病为帕金森症、亨丁顿症、阿尔茨海默 症、路易氏体型痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱和延髓肌萎缩或脊髓小脑失调，而其 中所述癌症为乳腺、胰脏、肺脏、肋膜、腹膜、脸部和颈部、膀胱、脑、前列腺、卵巢、眼睛或转 移性癌的癌症。
9.用于治疗癌症、神经学疾病、炎性疾病、自体免疫性疾病、大脑缺血或寄生物血症的 药物组合物，该药物组合物包含至少一种如权利要求1至4的化合物作为有效成分及医药 上可接受的赋形剂。
10.用于制备如权利要求9的药物组合物的方法，其包含使至少一种如权利要求1至4 的化合物与医药上可接受的盐和/或医药上可接受的载体混合。
11.治疗患有癌症的病患的方法，其包含给予如权利要求第1至4项的化合物。
12.式VII的化合物
13.合成式VII的化合物的方法
14.式II化合物
15.合成式II化合物的方法
16.合成权利要求1的化合物的方法，其中R1为NHC( = D)ER4，D和R4如上所定义且E 不存在，该方法包括下列步骤，使式II化合物其中X、Y、Z和R2如上所述，与式ClCOR4的酰氯且随后在D为S的情况中与Lawesson 试剂反应。
17.合成权利要求1的化合物的方法，其中R1为NR5R6, R5和R6为烷基、烯基、环烷基、 苯甲基、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基，或R5和R6之一为H，该方法包括下列步骤，使式II化 合物，其中X、Y、Z和R2如上所述，与一或多当量的式R-CHO或R' =0(表示酮)的化合物， 其中所述部分R-C和R'具有上述R5或R6的意义，在极性溶剂(即，MeOH)中在酸如AcOH 和还原剂如NaCNBH4存在下反应。
全文摘要
本发明涉及通过对作为一种可能生物靶标的分子伴侣(molecular chaperone)热休克蛋白90(Hsp90)抑制作用而具有抗肿瘤活性的式I化合物。本发明包括这些化合物在有关癌症及其他对Hsp90抑制作用有反应的疾病的医学中的用途，及包含这些化合物的药物组合物。式I
文档编号A61P23/00GK102083804SQ200980125593
公开日2011年6月1日 申请日期2009年6月30日 优先权日2008年7月4日
发明者C·皮萨诺, D·西蒙尼, G·简尼尼, P·卡米纳蒂, R·巴鲁克谢罗, W·卡布里 申请人:希格马托研究瑞士公司
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