环戊基丙烯酰胺衍生物的制作方法
专利名称：环戊基丙烯酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种葡萄糖激酶(下面有时简称为GK)的活化物质。此外，本发明涉 及以GK的活化物质为有效成分的糖尿病、肥胖等的治疗或预防用的药物组合物。
背景技术：
根据日本厚生劳动省2002年(平成14年)的患者调查，日本的糖尿病患者总数 为2 万人，根据同年进行的糖尿病实际情况调查，“糖尿病的可能性很高的人”和“不能排 除糖尿病的可能性的人”总计已增加至1620万人，成为一大问题。由于日本人具有胰岛素分泌能力弱这一遗传因素，因而在日本国内市场，胰岛素 分泌不良成为中心。但是，因为饮食生活的欧美化，近年来胰岛素抵抗的患者数正逐渐增 加。因此，希望开发出不论是对胰岛素分泌不良还是对胰岛素抵抗均可期待有效性的药剂。催化葡萄糖的磷酸化的葡萄糖激酶(GK)作为体内葡萄糖感受器起作用，在高葡 萄糖水平时使胰岛素的分泌和肝脏内的胰岛素利用亢进。因为糖尿病患者处于体内葡萄糖 浓度的恒常性无法保持正常的状态，所以通过使GK活化，从而促进肝脏内的葡萄糖浓度依 赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内的葡萄糖利用的亢进和葡萄糖释放的抑制(双重作用，dual action)，使血糖降低(非专利文献1 幻。因此，希望提供对胰岛素分泌不良(胰腺作用) 和胰岛素抵抗(肝脏作用)这两者均体现出效果的GK活化物质作为糖尿病治疗药。作为上述GK活化物质，已知芳基环烷基丙酰胺类(专利文献1)，2，3- 二取代反式 烯烃系N-芳香族杂环或脲基丙酰胺类(专利文献2、，炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献 3)，乙内酰脲类(专利文献4)，取代苯基乙酰胺类(专利文献幻，对-烷基、烯丙基、环杂烷 基或杂芳基(羰基或磺酰基)胺取代苯基酰胺类(专利文献6)，α -酰基和α -杂原子取 代苯乙酰胺类(专利文献7)，四唑基苯乙酰胺类(专利文献8)，稠环杂芳香族类(专利文 献9)，具有杂环或碳原子中的1个被取代的环烷烃的苯乙酰胺类(专利文献10)等各种酰 胺化合物(专利文献11 21)。但是，并未揭示具有由2个氟原子取代环戊基的不同碳原 子的结构的丙烯酰胺化合物。现有技术文献
专利文献
专利文献1:W02000//058293号小、册子
专利文献2:W02001//044216号小、册子
专利文献3:W02001//083465号小、册子
专利文献4:W02001//083478号小、册子
专利文献5:W02001//085706号小、册子
专利文献6:W02001//085707号小、册子
专利文献7:W02002//008209号小、册子
专利文献8:W02002//014312号小、册子
专利文献9:W02002//046173号小、册子
专利文献10 :W02003/095438号小册子专利文献11 :W02004/052869号小册子专利文献12 :W02004/072031号小册子专利文献13 :W02004/072066号小册子专利文献14 :W02005/103021号小册子专利文献15 :W02006/016174号小册子专利文献16 :W02006/016178号小册子专利文献17 :W02006/016194号小册子专利文献18 :W02006/059163号小册子专利文献19 美国专利第6911545号说明书专利文献20 :W02007/026761号小册子专利文献21 :W02008/012227号小册子非专利文献非专利文献1 :Diabetes 45,223-241(1996)非专利文献2 :Diabetes 41,792-806(1992)非专利文献3 =FASEB J. 10，1213-1218 (1996)
发明内容
本发明的目的是提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用的化合物，用于糖尿 病、肥胖等的治疗或预防。本发明人等为了解决上述问题进行了认真研究，结果发现，在丙烯酰胺化合物的3 位具有3，4_ 二氟环戊基的化合物中，具有某种特定的立体结构的化合物显示出优异的GK 活化作用、降血糖作用，从而完成了本发明。即，本发明涉及下述技术内容。
权利要求
1.以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2相同或不 同，为氢原子、卤素原子或C1 C6的烷基磺酰基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子或卤 素原子，R2为C1 C6的烷基磺酰基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为 C1 C6的烷基磺酰基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为 环丙基磺酰基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。
7.如权利要求1 6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，以 通式(Ia)表示，
8.如权利要求1 6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，以 通式(Ib)表示，
9.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A 为未取代的杂芳基或者被下述基团单取代的杂芳基卤素原子、任选被卤素原子或羟基取 代的C1 C6的烷基、任选被卤素原子或羟基取代的C1 C6的烷氧基、硝基、氰基、或者以 式-(0) p (CH2) mC (0) OR3 表示的基团，式中，R3表示氢原子或C1 C6的烷基，m表示0 2的整数，ρ表示0或1。
10.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为被卤素原子、C1 C6的烷基或C1 C6的羟烷基单取代的杂芳基。
11.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为被下述基团单取代的杂芳基任选被卤素原子或羟基取代的C1 C6的烷氧基、或C1 C3烷氧基-C1 C3烷氧基。
12.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为被下述基团单取代的杂芳基任选被卤素原子或羟基取代的C1 C6的烷基硫烷基。
13.如权利要求9 12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为未取代或单取代的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮 原子的1 3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子相邻的氮原子。
14.如权利要求9 12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为具有五元或六元芳香族杂环的未取代或单取代的稠合杂环，该芳香族杂环包含选自硫 原子、氧原子、氮原子的1 3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子相邻的氮原子。
15.如权利要求9 12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为未取代或具有取代基的选自下组的芳香族杂环
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组 伍)-3-[(1(!，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]4-(5-氟噻唑-2-基)-244-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(E)-N_(5-氯噻唑-2-基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_二氟环戊基]-2- -(甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[( α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺 酰基)苯基)-N44-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-2- -(甲基磺酰基)苯基)-N_(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(+)-(Ε)-3-[(1α , 3 α ,4α )-3,4- 二氟环戊基]-N<4-(2，2- 二甲基 _1，3_ 二 氧戊环 _4_ 基)噻 唑-2-基]-2- (甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(_) - (E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环 戊基]-N-W-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(+)-(Ε)_3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N44-(l，2-二羟基乙基) 噻唑-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二 氟环戊基]-N44-(l，2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-0-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、伍)巧-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-[(1(!，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰 基)苯基)丙烯酰胺、伍)-3-[(10，30，40)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰基)苯 基)-N-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]噻唑-2-基}丙烯酰胺、(E) _3_[ (1 α， 3^4(!)-3，4-二氟环戊基]444-(2-羟基乙基)噻唑_2_基]-2-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [5_ (N，N- 二甲基氨磺酰基) 噻唑-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N_[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻唑-2-基]-2- -(甲基磺酰基)苯基) 丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_2_ (4-(甲基磺酰基)苯基)_Ν_ (1， 2，4_ 噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-2-(4-(甲 基磺酰基)苯基)-N_(3-甲基-1，2，4_噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α， 斗”^-二氟环戊基]-^^-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-244-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N_(3-甲氧基 _1，2，4_ 噻二 唑-5-基)-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-244-(甲基磺酰基)苯基)-N_(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-N- (5-氟吡啶-2-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -N- (5-氯 吡啶-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰 胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰基)苯基)-N_[5_(甲硫 基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-N_(5-环丙基吡啶-2-基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二 氟环戊基]-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊 基]-Ν-[5_(羟甲基)吡啶-2-基]-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(Ια,3α，4 α )-3，4_ 二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)批啶_2_基]-2-(4-(甲基磺 酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_2_ (4-(甲基磺酰基) 苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- (5_甲基 吡嗪-2-基)-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环 戊基]-N- (5-乙基吡嗪-2-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- (5-甲氧基吡嗪_2_基)_2_ (4_ (甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、 伍)-3-[(1(1，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]4-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[( α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5-(2-甲 氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪_2_基]_2_ (甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5_(2-乙氧基乙氧基)吡 嗪-2-基]-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊 基]-2- -(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2_(甲硫基)乙氧基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (E)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5_(2-羟基乙 硫基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_2_ (4-(甲基磺 酰基)苯基)-Ν-{5-[2-(四氢-2Η-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_二氟环戊基]-Ν-[5_(2-羟基乙氧基)吡嗪_2_基]-2- -(甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-K4R)_2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-{5-K4S)_2，2-二 甲基 _1，3_ 二氧 戊环-4-基]吡嗪-2-基甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α， 4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- {5- [ (2R) _1，2- 二羟基乙基]吡嗪_2_基} -2- (4-(甲基磺酰 基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]_N_ {5_[ (2S) _1，2_ 二 羟基乙基]吡嗪-2-基}-244_(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、5-{(Ε)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4_ 二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪_2_基膦酸二乙 酯、(5-{(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰 胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、( -3-[(1^3^知)-3，4-二氟环戊基]4-[1-甲 基-IH-吡唑-3-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-N-[l-乙基-IH-吡唑-3-基]-2- -(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、 (E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [1_ (二氟甲基)-IH-吡唑_3_基]_2_ (4_ (甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、伍)-3-[(1^3^44-3，4-二氟环戊基]4-[1-(2-氟乙 基)-IH-吡唑-3-基]-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[1- (2，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-3-基] 丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[1_(2-羟基乙基)-1Η-吡 唑-3-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-N-[l-(2-羟基-2-甲基丙基)-1Η-吡唑-3-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯 酰胺、(E) -3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- (1_ {[ (4R) _2，2_ 二甲基 ，3_ 二氧戊 环-4-基]甲基}-IH-吡唑-3-基)-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α， 3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)_2，2- 二甲基 _1，3- 二 氧戊环 _4_ 基]甲 基}-IH-吡唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-N-U-[ OR)-2，3- 二羟基丙基]-IH-吡唑-3-基}-2-0-(甲基磺酰基) 苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2S)_2，3-二羟基丙 基]-IH-吡唑-3-基}-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-N-(异Ρ恶唑-3-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α， 3 0，4 0)-3，4-二氟环戊基]4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-W-(二氟甲氧基)苯并[d] 噻唑-2-基]-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环 戊基]-Ν-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、及(E) -2- {2-[ (R) -2- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二 氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组 (E)-244-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N_(5-氟噻 唑-2-基)丙烯酰胺、(E) -N- (5-溴噻唑-2-基)-2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α， 3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(Ε)_244_(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α， 3 α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν44-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)_2_(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(lα，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、 (+)-(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-Ν-[442， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(_)-(E)-2-G-(环丙基磺酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N<4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊 环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2- -(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(10，30，40)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、￠)-2- -(环丙基磺 酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-[5_(4-甲基哌嗪基磺酰 基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、3-{2-[(E)-2-(4_(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4_ 二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑_4_基}丙酸甲酯、(E)-2_G-(环丙基磺酰 基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-(l，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰 胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N_(3-甲 基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 40)-3，4-二氟环戊基]4-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)U4_(环 丙基磺酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N_(3-苯基-1，2，4-噻二 唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N-(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5-(甲硫基)吡啶_2_基]丙烯酰胺、(E)-N-(5_环丙基吡 啶-2-基)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰 胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [5_ (羟 甲基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(Ε)-244-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N-(吡嗪_2_基)丙烯酰胺、 (E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν_(5-甲基吡 嗪-2-基)丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环 戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，30，4 0)-3，4-二氟环戊基]4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_二氟环戊基]-Ν-[5_(甲硫基)吡嗪_2_基]丙烯酰 胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [5_ (2-甲 基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2_G-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [5- (2_甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5_(3-甲氧基丙氧基) 吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二 氟环戊基]-N_[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-244-(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[2_(甲硫基)乙氧基]吡 嗪_2_基}丙烯酰胺、(E)-244-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二 氟环戊基]-N_{5-[2-(四氢-2Η-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5_(2-羟基 乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-N-{5-K4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4S)_2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、(E)-2-G-(环丙基磺酰 基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-{5_K2R)-1，2-二羟基乙基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N_{5-[(2S)-1，2-二羟基乙基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、5-{(E)-244-(环丙基 磺酰基)苯基)-3-[(lα，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基膦酸二乙 酯、(5-{(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(10，30，知)-3，4-二氟环戊基]丙烯 酰胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [1-甲基-IH-吡唑_3_基]丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰 基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-Ν_[1-乙基_1Η_吡唑_3_基]丙烯酰 胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [1_ (2-氟 乙基)-1Η-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2_G-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [ 1- (2-羟基乙基)-IH-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[1_(2-羟基-2-甲基 丙基)-1Η-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2_G-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4 α )-3,4- 二氟环戊基]-N-(1-{[ (4R)_2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环 _4_基]甲基}-IH-吡 唑-3-基)丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊 基]4-(1-{[(4幻-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺、 (E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-K2R)_2，3-二羟基丙基]-IH-吡唑-3-基}丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α， 3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-(l_{K4S)-2，2-二 甲基 _1，3_ 二 氧戊环 _4_ 基]甲 基}-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(异嗝唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(10，30，40)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、￠)-2- -(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N_(6-甲氧基苯并[d]噻 唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N-W-(二氟甲氧基)苯并M噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰 基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N_(6-氟苯并[d]噻唑_2_基)丙烯 酰胺、2- {(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]丙烯 酰胺}苯并M噻唑-6-羧酸2-甲基乙酯、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α， 3 α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-(噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-丁 氧基噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)-2-0-(环丙基磺酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(Ε)-244-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[( α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-Ν-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]丙烯酰胺、及 2-{2-[(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰 胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下 组(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(乙基磺酰基)苯基]_N_(噻 唑-2-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]_2-[4-(乙基磺酰基) 苯基]-Ν-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、及(Ε)-3-[( α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-244-(乙基磺酰基)苯基]-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组:(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(噻 唑-2-基)丙烯酰胺、伍)-3-[(1(1，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]-244-(2-甲氧基乙基磺 酰基)苯基]-N_(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、及(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环 戊基]-244-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺。
20.糖尿病的治疗或预防方法，其特征在于，给予权利要求1 19中的任一项所述的化 合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1 19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备糖尿 病的治疗或预防用药品中的用途。
22.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1 19中的任一项所述的化合物或其药学 上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
23.以通式(2)表示的化合物，
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，R1为氢原子，R2为环丙基磺酰基。
25.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。
全文摘要
本发明的目的是提供具有降血糖作用的化合物，从而有助于糖尿病、肥胖等的治疗或预防。本发明是以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐；式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。
文档编号A61K31/496GK102089291SQ200980125629
公开日2011年6月8日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月28日
发明者山本真则, 朝比奈由和, 福田保路, 高土居雅法 申请人:帝人制药株式会社, 杏林制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种葡萄糖激酶(下面有时简称为GK)的活化物质。此外，本发明涉 及以GK的活化物质为有效成分的糖尿病、肥胖等的治疗或预防用的药物组合物。
背景技术：
根据日本厚生劳动省2002年(平成14年)的患者调查，日本的糖尿病患者总数 为2 万人，根据同年进行的糖尿病实际情况调查，“糖尿病的可能性很高的人”和“不能排 除糖尿病的可能性的人”总计已增加至1620万人，成为一大问题。由于日本人具有胰岛素分泌能力弱这一遗传因素，因而在日本国内市场，胰岛素 分泌不良成为中心。但是，因为饮食生活的欧美化，近年来胰岛素抵抗的患者数正逐渐增 加。因此，希望开发出不论是对胰岛素分泌不良还是对胰岛素抵抗均可期待有效性的药剂。催化葡萄糖的磷酸化的葡萄糖激酶(GK)作为体内葡萄糖感受器起作用，在高葡 萄糖水平时使胰岛素的分泌和肝脏内的胰岛素利用亢进。因为糖尿病患者处于体内葡萄糖 浓度的恒常性无法保持正常的状态，所以通过使GK活化，从而促进肝脏内的葡萄糖浓度依 赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内的葡萄糖利用的亢进和葡萄糖释放的抑制(双重作用，dual action)，使血糖降低(非专利文献1 幻。因此，希望提供对胰岛素分泌不良(胰腺作用) 和胰岛素抵抗(肝脏作用)这两者均体现出效果的GK活化物质作为糖尿病治疗药。作为上述GK活化物质，已知芳基环烷基丙酰胺类(专利文献1)，2，3- 二取代反式 烯烃系N-芳香族杂环或脲基丙酰胺类(专利文献2、，炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献 3)，乙内酰脲类(专利文献4)，取代苯基乙酰胺类(专利文献幻，对-烷基、烯丙基、环杂烷 基或杂芳基(羰基或磺酰基)胺取代苯基酰胺类(专利文献6)，α -酰基和α -杂原子取 代苯乙酰胺类(专利文献7)，四唑基苯乙酰胺类(专利文献8)，稠环杂芳香族类(专利文 献9)，具有杂环或碳原子中的1个被取代的环烷烃的苯乙酰胺类(专利文献10)等各种酰 胺化合物(专利文献11 21)。但是，并未揭示具有由2个氟原子取代环戊基的不同碳原 子的结构的丙烯酰胺化合物。现有技术文献
专利文献
专利文献1:W02000//058293号小、册子
专利文献2:W02001//044216号小、册子
专利文献3:W02001//083465号小、册子
专利文献4:W02001//083478号小、册子
专利文献5:W02001//085706号小、册子
专利文献6:W02001//085707号小、册子
专利文献7:W02002//008209号小、册子
专利文献8:W02002//014312号小、册子
专利文献9:W02002//046173号小、册子
专利文献10 :W02003/095438号小册子专利文献11 :W02004/052869号小册子专利文献12 :W02004/072031号小册子专利文献13 :W02004/072066号小册子专利文献14 :W02005/103021号小册子专利文献15 :W02006/016174号小册子专利文献16 :W02006/016178号小册子专利文献17 :W02006/016194号小册子专利文献18 :W02006/059163号小册子专利文献19 美国专利第6911545号说明书专利文献20 :W02007/026761号小册子专利文献21 :W02008/012227号小册子非专利文献非专利文献1 :Diabetes 45,223-241(1996)非专利文献2 :Diabetes 41,792-806(1992)非专利文献3 =FASEB J. 10，1213-1218 (1996)
发明内容
本发明的目的是提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用的化合物，用于糖尿 病、肥胖等的治疗或预防。本发明人等为了解决上述问题进行了认真研究，结果发现，在丙烯酰胺化合物的3 位具有3，4_ 二氟环戊基的化合物中，具有某种特定的立体结构的化合物显示出优异的GK 活化作用、降血糖作用，从而完成了本发明。即，本发明涉及下述技术内容。
权利要求
1.以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2相同或不 同，为氢原子、卤素原子或C1 C6的烷基磺酰基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子或卤 素原子，R2为C1 C6的烷基磺酰基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为 C1 C6的烷基磺酰基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为 环丙基磺酰基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。
7.如权利要求1 6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，以 通式(Ia)表示，
8.如权利要求1 6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，以 通式(Ib)表示，
9.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A 为未取代的杂芳基或者被下述基团单取代的杂芳基卤素原子、任选被卤素原子或羟基取 代的C1 C6的烷基、任选被卤素原子或羟基取代的C1 C6的烷氧基、硝基、氰基、或者以 式-(0) p (CH2) mC (0) OR3 表示的基团，式中，R3表示氢原子或C1 C6的烷基，m表示0 2的整数，ρ表示0或1。
10.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为被卤素原子、C1 C6的烷基或C1 C6的羟烷基单取代的杂芳基。
11.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为被下述基团单取代的杂芳基任选被卤素原子或羟基取代的C1 C6的烷氧基、或C1 C3烷氧基-C1 C3烷氧基。
12.如权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为被下述基团单取代的杂芳基任选被卤素原子或羟基取代的C1 C6的烷基硫烷基。
13.如权利要求9 12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为未取代或单取代的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮 原子的1 3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子相邻的氮原子。
14.如权利要求9 12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为具有五元或六元芳香族杂环的未取代或单取代的稠合杂环，该芳香族杂环包含选自硫 原子、氧原子、氮原子的1 3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子相邻的氮原子。
15.如权利要求9 12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， A为未取代或具有取代基的选自下组的芳香族杂环
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组 伍)-3-[(1(!，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]4-(5-氟噻唑-2-基)-244-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(E)-N_(5-氯噻唑-2-基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_二氟环戊基]-2- -(甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[( α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺 酰基)苯基)-N44-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-2- -(甲基磺酰基)苯基)-N_(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(+)-(Ε)-3-[(1α , 3 α ,4α )-3,4- 二氟环戊基]-N<4-(2，2- 二甲基 _1，3_ 二 氧戊环 _4_ 基)噻 唑-2-基]-2- (甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(_) - (E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环 戊基]-N-W-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(+)-(Ε)_3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N44-(l，2-二羟基乙基) 噻唑-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二 氟环戊基]-N44-(l，2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-0-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、伍)巧-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-[(1(!，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰 基)苯基)丙烯酰胺、伍)-3-[(10，30，40)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰基)苯 基)-N-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]噻唑-2-基}丙烯酰胺、(E) _3_[ (1 α， 3^4(!)-3，4-二氟环戊基]444-(2-羟基乙基)噻唑_2_基]-2-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [5_ (N，N- 二甲基氨磺酰基) 噻唑-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N_[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻唑-2-基]-2- -(甲基磺酰基)苯基) 丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_2_ (4-(甲基磺酰基)苯基)_Ν_ (1， 2，4_ 噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-2-(4-(甲 基磺酰基)苯基)-N_(3-甲基-1，2，4_噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α， 斗”^-二氟环戊基]-^^-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-244-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N_(3-甲氧基 _1，2，4_ 噻二 唑-5-基)-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-244-(甲基磺酰基)苯基)-N_(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-N- (5-氟吡啶-2-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -N- (5-氯 吡啶-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰 胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(甲基磺酰基)苯基)-N_[5_(甲硫 基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-N_(5-环丙基吡啶-2-基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二 氟环戊基]-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊 基]-Ν-[5_(羟甲基)吡啶-2-基]-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(Ια,3α，4 α )-3，4_ 二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)批啶_2_基]-2-(4-(甲基磺 酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_2_ (4-(甲基磺酰基) 苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- (5_甲基 吡嗪-2-基)-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环 戊基]-N- (5-乙基吡嗪-2-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- (5-甲氧基吡嗪_2_基)_2_ (4_ (甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、 伍)-3-[(1(1，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]4-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[( α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5-(2-甲 氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪_2_基]_2_ (甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5_(2-乙氧基乙氧基)吡 嗪-2-基]-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊 基]-2- -(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2_(甲硫基)乙氧基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (E)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5_(2-羟基乙 硫基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_2_ (4-(甲基磺 酰基)苯基)-Ν-{5-[2-(四氢-2Η-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_二氟环戊基]-Ν-[5_(2-羟基乙氧基)吡嗪_2_基]-2- -(甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-K4R)_2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-{5-K4S)_2，2-二 甲基 _1，3_ 二氧 戊环-4-基]吡嗪-2-基甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α， 4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- {5- [ (2R) _1，2- 二羟基乙基]吡嗪_2_基} -2- (4-(甲基磺酰 基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]_N_ {5_[ (2S) _1，2_ 二 羟基乙基]吡嗪-2-基}-244_(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、5-{(Ε)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4_ 二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪_2_基膦酸二乙 酯、(5-{(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰 胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、( -3-[(1^3^知)-3，4-二氟环戊基]4-[1-甲 基-IH-吡唑-3-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-N-[l-乙基-IH-吡唑-3-基]-2- -(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、 (E) -3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [1_ (二氟甲基)-IH-吡唑_3_基]_2_ (4_ (甲 基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、伍)-3-[(1^3^44-3，4-二氟环戊基]4-[1-(2-氟乙 基)-IH-吡唑-3-基]-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[1- (2，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-3-基] 丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[1_(2-羟基乙基)-1Η-吡 唑-3-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-N-[l-(2-羟基-2-甲基丙基)-1Η-吡唑-3-基]-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯 酰胺、(E) -3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- (1_ {[ (4R) _2，2_ 二甲基 ，3_ 二氧戊 环-4-基]甲基}-IH-吡唑-3-基)-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α， 3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)_2，2- 二甲基 _1，3- 二 氧戊环 _4_ 基]甲 基}-IH-吡唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-N-U-[ OR)-2，3- 二羟基丙基]-IH-吡唑-3-基}-2-0-(甲基磺酰基) 苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2S)_2，3-二羟基丙 基]-IH-吡唑-3-基}-244-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4- 二氟环戊基]-N-(异Ρ恶唑-3-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3- [ (1 α， 3 0，4 0)-3，4-二氟环戊基]4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-W-(二氟甲氧基)苯并[d] 噻唑-2-基]-2-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环 戊基]-Ν-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]-244-(甲基磺酰基)苯 基)丙烯酰胺、及(E) -2- {2-[ (R) -2- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二 氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组 (E)-244-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N_(5-氟噻 唑-2-基)丙烯酰胺、(E) -N- (5-溴噻唑-2-基)-2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α， 3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(Ε)_244_(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α， 3 α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν44-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)_2_(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(lα，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、 (+)-(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-Ν-[442， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(_)-(E)-2-G-(环丙基磺酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N<4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊 环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2- -(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(10，30，40)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、￠)-2- -(环丙基磺 酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-[5_(4-甲基哌嗪基磺酰 基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、3-{2-[(E)-2-(4_(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4_ 二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑_4_基}丙酸甲酯、(E)-2_G-(环丙基磺酰 基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-(l，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰 胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N_(3-甲 基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 40)-3，4-二氟环戊基]4-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)U4_(环 丙基磺酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N_(3-苯基-1，2，4-噻二 唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N-(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5-(甲硫基)吡啶_2_基]丙烯酰胺、(E)-N-(5_环丙基吡 啶-2-基)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰 胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [5_ (羟 甲基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(Ε)-244-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N-(吡嗪_2_基)丙烯酰胺、 (E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν_(5-甲基吡 嗪-2-基)丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环 戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，30，4 0)-3，4-二氟环戊基]4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_二氟环戊基]-Ν-[5_(甲硫基)吡嗪_2_基]丙烯酰 胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [5_ (2-甲 基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2_G-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [5- (2_甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5_(3-甲氧基丙氧基) 吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二 氟环戊基]-N_[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-244-(环丙基磺 酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[2_(甲硫基)乙氧基]吡 嗪_2_基}丙烯酰胺、(E)-244-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二 氟环戊基]-N_{5-[2-(四氢-2Η-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[5_(2-羟基 乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-N-{5-K4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、 (E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4S)_2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、(E)-2-G-(环丙基磺酰 基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-{5_K2R)-1，2-二羟基乙基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N_{5-[(2S)-1，2-二羟基乙基]吡嗪_2_基}丙烯酰胺、5-{(E)-244-(环丙基 磺酰基)苯基)-3-[(lα，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基膦酸二乙 酯、(5-{(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(10，30，知)-3，4-二氟环戊基]丙烯 酰胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [1-甲基-IH-吡唑_3_基]丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰 基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-Ν_[1-乙基_1Η_吡唑_3_基]丙烯酰 胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]_Ν_ [1_ (2-氟 乙基)-1Η-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2_G-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4 α ) -3，4- 二氟环戊基]-N- [ 1- (2-羟基乙基)-IH-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-[1_(2-羟基-2-甲基 丙基)-1Η-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2_G-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α， 4 α )-3,4- 二氟环戊基]-N-(1-{[ (4R)_2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环 _4_基]甲基}-IH-吡 唑-3-基)丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊 基]4-(1-{[(4幻-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺、 (E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-K2R)_2，3-二羟基丙基]-IH-吡唑-3-基}丙烯酰胺、(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3- [ (1 α， 3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N-(l_{K4S)-2，2-二 甲基 _1，3_ 二 氧戊环 _4_ 基]甲 基}-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(异嗝唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(10，30，40)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、￠)-2- -(环 丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]-N_(6-甲氧基苯并[d]噻 唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟 环戊基]-N-W-(二氟甲氧基)苯并M噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(环丙基磺酰 基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N_(6-氟苯并[d]噻唑_2_基)丙烯 酰胺、2- {(E) -2- (4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[ (1 α，3 α，4 α ) -3，4- 二氟环戊基]丙烯 酰胺}苯并M噻唑-6-羧酸2-甲基乙酯、(E)-2-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α， 3 α，4α)-3，4-二氟环戊基]-Ν-(噻唑并[5，4_b]吡啶_2_基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-丁 氧基噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)-2-0-(环丙基磺酰基)苯基)-3_[(1α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(Ε)-244-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[( α，3α，4α)-3， 4-二氟环戊基]-Ν-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]丙烯酰胺、及 2-{2-[(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰 胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下 组(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(乙基磺酰基)苯基]_N_(噻 唑-2-基)丙烯酰胺、(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4_ 二氟环戊基]_2-[4-(乙基磺酰基) 苯基]-Ν-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、及(Ε)-3-[( α，3α，4α)-3，4-二氟环戊 基]-244-(乙基磺酰基)苯基]-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组:(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-244-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(噻 唑-2-基)丙烯酰胺、伍)-3-[(1(1，3(1，4(1)-3，4-二氟环戊基]-244-(2-甲氧基乙基磺 酰基)苯基]-N_(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、及(Ε)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环 戊基]-244-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)丙烯酰胺。
20.糖尿病的治疗或预防方法，其特征在于，给予权利要求1 19中的任一项所述的化 合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1 19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备糖尿 病的治疗或预防用药品中的用途。
22.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1 19中的任一项所述的化合物或其药学 上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
23.以通式(2)表示的化合物，
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，R1为氢原子，R2为环丙基磺酰基。
25.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。
全文摘要
本发明的目的是提供具有降血糖作用的化合物，从而有助于糖尿病、肥胖等的治疗或预防。本发明是以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐；式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。
文档编号A61K31/496GK102089291SQ200980125629
公开日2011年6月8日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月28日
发明者山本真则, 朝比奈由和, 福田保路, 高土居雅法 申请人:帝人制药株式会社, 杏林制药株式会社
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