4,5-二氢-*唑-2-基衍生物的制作方法
专利名称：4,5-二氢-*唑-2-基衍生物的制作方法
4，5- 二氢-噁唑-2-基衍生物本发明涉及下式化合物或其药学上适宜的酸加成盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-I) 的结构
3.权利要求2的式(I-I)化合物，该化合物为(S) -4- (2-苯氧基-乙基)-4，5- 二氢-Tl唑-2-基胺； (S)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-^ii唑-2-基胺； (S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]_4，5- 二氢-51·唑-2-基胺；(S)-4-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S)-4-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-Wt唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺；； (S)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺； (S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]_4，5-二氢唑-2-基胺；； (S)-4-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-三氟甲氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-甲氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-唑-2-基胺； (S)-4-[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢悉唑-2-基胺； (RS) -4-甲基-4- (2-苯氧基-乙基)-4，5- 二氢-恶唑-2-基胺； (S) -4- (2-m-甲苯基氧基-乙基)-4，5- 二氢-巧悉唑_2_基胺； (S) -4- [2-(联苯-3-基氧基)-乙基]-4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-苄基氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-唑-2-基胺； (S)-4-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-苯氧基-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-Tt唑-2-基胺； (RS)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢唑-2-基胺； (RS)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基_4，5-二氢恶唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-苄基-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-Wl唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4 ‘-氟-联苯-4-基氧基)-乙基]-4，5- 二氢-巧患唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-氯-3-氟-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-巧恶唑-2-基胺； (S)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺； (S)-4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-Wi唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-氯-2-氟-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-5恶唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-甲氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-^fJ坐-2-基胺； 3- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氢-喷唑-4-基)-乙氧基]-苄腈; (S) -4- [2- (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-^it唑-2-基胺； 3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-51、唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯； (S)-4-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺；或 3- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氢-巧悉唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸苄基酯。
4.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-2) 的结构
5.权利要求4的式(1-2)的化合物，该化合物为(4S) -4- (2-苯氧基-丙基)_4，5- 二氢-碌唑-2-基胺；(4S) -4- [2- (4-氯-苯氧基)-丙基]_4，5- 二氢-巧恶唑-2-基胺；(4S) -4- (2-m-甲苯基氧基-丙基)-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺⑶-4-[(S)--2-(4-氯-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢_巧恶唑-2-基胺；((S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢_5恶唑-2-基胺；⑶-4-[(S)--2-(3-氯-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢_ρ恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-^ii唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氯-3-氟-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-溴-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢_P恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3-氯-4-氟-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-巧恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-，!·唑-2-基胺；3-[(S)-2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氢-巧悉唑-4-基)-ι-甲基-乙氧基]-苄腈⑶-4-[(S)--2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-PT恶唑-2-基胺；(S)-4-((S)--2-苯氧基-丙基)-4，5- 二氢-唑-2-基胺；(S)-4-[(R)--2-(3-氯-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢_Ρ恶唑-2-基胺；(S)-4-[(R)--2-(3-氯-4-氟-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢唑-2-基胺；(S)-4-[(R)--2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-，悉唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氯-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢_Ρ恶唑-2-基胺；(S)-4-((S)--2-苯氧基-丁基)-4，5-二氢-Tl 唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-溴-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢_P恶唑-2-基胺；((S)-4-[(S)-2"(3-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢唑-2-基胺；⑶-4-[(S)--2-(4-氯-3-氟-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢-，恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(2,4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-巧恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氟-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢_P恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-5 唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3-氯-4-氟-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢-Tl唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-Wi唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；(S) -4" [ (S) -2- (4-氯-2-氟-苯氧基)-丁基]_4，5- 二氢-喚唑-2-基胺； (S) -4- [ (S) -2- (3-苄基氧基-苯氧基)_ 丁基]_4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺； 3- [ (S)-1-((S) -2-氨基-4，5- 二氢-喷唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚; (S) -4- [ (S) -2- (2，4，5-三氟-苯氧基)-丁基]_4，5- 二氢-嘴唑-2-基胺； (S) -4- [ (S) -2-(萘-2-基氧基)-丁基]_4，5- 二氢-喷唑-2-基胺； (S) -4-[ (S) -2- (2,4- 二氯-苯氧基)-丁基]_4，5- 二氢-噪唑-2-基胺；或 (S) -4- [ (S) -2-(喹啉-6-基氧基)-丁基]_4，5- 二氢-喷唑-2-基胺。
6.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，该化合物具有(1-3)的结构
7.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-4) 的结构
8.权利要求7的式(1-4)的化合物，该化合物为(4S) -4- (4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-巧恶、唑-2-基胺； (4S) -4- (3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺；(4S) -4- (3-苯基-戊基)-4，5- 二氢-螺唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (4-氟-苯基)-丁基]-4，5- 二氢-略唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (4-氟-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-碌唑-2-基胺；(4S) -4-甲基-4- (3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (4-氯-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (3-三氟甲基-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺；(4S) -4- (3-m-甲苯基-戊基)-4，5- 二氢-喘唑-2-基胺；(S) -4- [ (S) -3- (4-氟-苯基)-丁基]-4，5- 二氢-嘴唑-2-基胺；(S) -4- [ (R) -3- (4-氟-苯基)-丁基]-4，5- 二氢-碼唑-2-基胺；或(4S) -4- [3- (3，5- 二氟-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺。
9.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-5)
10.权利要求9的式(1-5)的化合物，该化合物为(4S) -4- (2-甲基-3-苯基-丙基)-4，5- 二氢-5恶唑-2-基胺。
11.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-6) 的结构
12.权利要求11的式(1-6)化合物，该化合物为(4S)-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-^|、唑-2-基胺；(S) -4- [ (S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺；或(S) -4- ((S)-1-苯基-丙氧基甲基)-4，5- 二氢-喘唑-2-基胺。
13.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-7) 的结构
14.权利要求13的式(1-7)的化合物，该化合物为(S) -4- (3-甲基-3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-唑-2-基胺；(S) -4- [3- (4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺；或(S) -4- [3- (4-氯-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5- 二氢-5恶唑-2-基胺。
15.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-8) 的结构
16.权利要求15的式(1-8)的化合物，该化合物为(S) -4-{2-(S) -4-[2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-《4-氯-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-J3恶唑-2-基胺； _苯基-环丙基)-乙基]-4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺； 《4-氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-唑-2-基胺； -(2，4- 二氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-唑-2-基胺； -(3-氯-4-氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺； -(3，4- 二氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺； 《4-氯-苯基)-环丁基]-乙基} -4，5- 二氢-Ti唑-2-基胺； -(3，5- 二氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺； (3-氯-5-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢恶唑-2-基胺；或 _ (4-溴-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-Wi·唑-2-基胺。
17.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-9) 的结构
18.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合 物具有式(1-10)的结构
19.权利要求18中具有式(I-IO)的化合物，该化合物为(4S) -4- (2-苯基-环丙基甲基)-4，5- 二氢-,P恶唑-2-基胺。
20.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (I-Il)的结构
21.权利要求20的式(I-Il)的化合物，该化合物为(RS) -4- (2，2- 二甲基-3-苯基-丙基)-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺。
22.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-12)的结构
23.权利要求22的式(1-12)的化合物，该化合物为(S) -4- [2- ( 二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺；(S) -4- {2- [ (3-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基} -4，5- 二氢-Wl唑-2-基胺；(S) -4- {2- [ (4-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基} -4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺。
24.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-13)的结构
25.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-14)的结构
26.权利要求25的式(1-14)的化合物，该化合物为(4S) -4- (1-甲基-3-苯基-丙基)-4，5- 二氢-^fJ坐-2-基胺。
27.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-15)的结构
28.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-16)的结构
29.权利要求28的式(1-16)化合物，该化合物为(S) -4-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基甲基]_4，5- 二氢-，悉卩坐-2-基胺。
30.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-17)的结构
31.权利要求30的式(1-17)化合物，该化合物为(S) -4- [3，3- 二氟-3- (4-氟-苯基)-丙基]-4，5- 二氢-螺唑-2-基胺。
32.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-18)的结构其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤 素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四 唑-ι-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任 选被卤素取代的苄氧基，其中当η > 1时，取代基R1可相同或不同； R2为氢或低级烷基； Y为芳基、环烷基或杂芳基； η为1、2或3。
33.权利要求32的式(1-18)化合物，该化合物为(S) -4- [2- (4-氟-苯基硫烷基)-乙基]_4，5- 二氢-ΤΙ唑-2-基胺。
34.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-19)的结构(R1)n . 丫； 1 \l-19)其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤 素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四 唑-ι-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任 选被卤素取代的苄氧基，其中当η > 1时，取代基R1可相同或不同； R2为氢或低级烷基； Y为芳基、环烷基或杂芳基； η为1、2或3。
35.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-20)的结构R\f Vnh2(1-20)其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤 素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四 唑-ι-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任 选被卤素取代的苄氧基，其中当η > 1时，取代基R1可相同或不同； R2为氢或低级烷基； Y为芳基、环烷基或杂芳基；η为1、2或3。
36.权利要求35的式(1-20)化合物，该化合物为(S) -4- (4-苯基-丁基)-4，5- 二氢-巧各唑-2-基胺。
37.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-21)的结构
38.权利要求37的式(1-21)化合物，该化合物为(S) -4- (2-苄基氧基-乙基)_4，5- 二氢-,P恶唑-2-基胺。
39.制备式(I)化合物的方法，该方法包括a)使下式的化合物
40.药物，该药物包含权利要求1中的一种式(I)化合物和可药用的赋形剂。
41.权利要求40的药物，该药物用于治疗抑郁、焦虑症、双向情感障碍、注意力缺陷多 动症、应急相关障碍、精神障碍、精神分裂、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔 茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、 血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及 心血管病。
42.权利要求41的药物，该药物含有一种或多种权利要求1的化合物，用于治疗抑郁、 精神病、帕金森氏病、焦虑症、糖尿病和注意力缺陷多动症(ADHDA)。
43.权利要求1的式(I)化合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途抑郁、焦虑症、 双向情感障碍、注意力缺陷多动症、应急相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、 帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障 碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机 能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
44.权利要求43的式(I)化合物的用途，用于制备治疗抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑 症、糖尿病和注意力缺陷多动症(ADHD)的药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，在式(I)中，R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；X为-O-(CH2)2-、-O-CHR”-CH2-、-O-CH2-CHR’、-O-CR”2-CH2-、-(CH2)2-CHR’、-CHR’-(CH2)2-、-CR”2-(CH2)2-、-CH2-CHR’-CH2-、-CH2-CR”2-CH2-、-CHR”-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CR”2-O-CH2-、-CF2(CH2)2-、-CR”2-CH2-、-SiR”2-(CH2)2-、-S-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-，其中m为0、1、2或3；R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2为氢或低级烷基；Y为芳基、环烷基或杂芳基；n为1、2或3。本发明的式(I)化合物可用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能有关的疾病，其中所述疾病为抑郁、焦虑症、双向情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
文档编号A61P3/04GK102083805SQ200980125666
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月24日
发明者A·格尔格勒, G·盖雷, 斯宾登 K·格勒布克, R·诺克罗斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
4，5- 二氢-噁唑-2-基衍生物本发明涉及下式化合物或其药学上适宜的酸加成盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(I-I) 的结构
3.权利要求2的式(I-I)化合物，该化合物为(S) -4- (2-苯氧基-乙基)-4，5- 二氢-Tl唑-2-基胺； (S)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-^ii唑-2-基胺； (S)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]_4，5- 二氢-51·唑-2-基胺；(S)-4-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S)-4-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-Wt唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺；； (S)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺； (S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙基]_4，5-二氢唑-2-基胺；； (S)-4-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-三氟甲氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-甲氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-唑-2-基胺； (S)-4-[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢悉唑-2-基胺； (RS) -4-甲基-4- (2-苯氧基-乙基)-4，5- 二氢-恶唑-2-基胺； (S) -4- (2-m-甲苯基氧基-乙基)-4，5- 二氢-巧悉唑_2_基胺； (S) -4- [2-(联苯-3-基氧基)-乙基]-4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (3-苄基氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-唑-2-基胺； (S)-4-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-巧悉唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-苯氧基-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-Tt唑-2-基胺； (RS)-4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢唑-2-基胺； (RS)-4-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙基]-4-甲基_4，5-二氢恶唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-苄基-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-Wl唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4 ‘-氟-联苯-4-基氧基)-乙基]-4，5- 二氢-巧患唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-氯-3-氟-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-巧恶唑-2-基胺； (S)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺； (S)-4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-Wi唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-氯-2-氟-苯氧基)-乙基]-4，5- 二氢-5恶唑-2-基胺； (S) -4- [2- (4-甲氧基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-^fJ坐-2-基胺； 3- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氢-喷唑-4-基)-乙氧基]-苄腈; (S) -4- [2- (4-三氟甲基-苯氧基)_乙基]_4，5- 二氢-^it唑-2-基胺； 3-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-51、唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯； (S)-4-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺；或 3- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氢-巧悉唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸苄基酯。
4.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-2) 的结构
5.权利要求4的式(1-2)的化合物，该化合物为(4S) -4- (2-苯氧基-丙基)_4，5- 二氢-碌唑-2-基胺；(4S) -4- [2- (4-氯-苯氧基)-丙基]_4，5- 二氢-巧恶唑-2-基胺；(4S) -4- (2-m-甲苯基氧基-丙基)-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺⑶-4-[(S)--2-(4-氯-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢_巧恶唑-2-基胺；((S)-4-[(S)-2-(4-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢_5恶唑-2-基胺；⑶-4-[(S)--2-(3-氯-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢_ρ恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-^ii唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氯-3-氟-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-溴-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢_P恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3-氯-4-氟-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氯-2-氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(2,4-二氟-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-巧恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-，!·唑-2-基胺；3-[(S)-2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氢-巧悉唑-4-基)-ι-甲基-乙氧基]-苄腈⑶-4-[(S)--2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-PT恶唑-2-基胺；(S)-4-((S)--2-苯氧基-丙基)-4，5- 二氢-唑-2-基胺；(S)-4-[(R)--2-(3-氯-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢_Ρ恶唑-2-基胺；(S)-4-[(R)--2-(3-氯-4-氟-苯氧基)_丙基]-4，5-二氢唑-2-基胺；(S)-4-[(R)--2-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-4，5-二氢-，悉唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氯-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢_Ρ恶唑-2-基胺；(S)-4-((S)--2-苯氧基-丁基)-4，5-二氢-Tl 唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-溴-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢_P恶唑-2-基胺；((S)-4-[(S)-2"(3-氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢唑-2-基胺；⑶-4-[(S)--2-(4-氯-3-氟-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢-，恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(2,4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-巧恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-氟-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢_P恶唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氟-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-5 唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3-氯-4-氟-苯氧基)_ 丁基]-4，5-二氢-Tl唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-Wi唑-2-基胺；(S)-4-[(S)--2-(3，4-二氯-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-唑-2-基胺；(S) -4" [ (S) -2- (4-氯-2-氟-苯氧基)-丁基]_4，5- 二氢-喚唑-2-基胺； (S) -4- [ (S) -2- (3-苄基氧基-苯氧基)_ 丁基]_4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺； 3- [ (S)-1-((S) -2-氨基-4，5- 二氢-喷唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚; (S) -4- [ (S) -2- (2，4，5-三氟-苯氧基)-丁基]_4，5- 二氢-嘴唑-2-基胺； (S) -4- [ (S) -2-(萘-2-基氧基)-丁基]_4，5- 二氢-喷唑-2-基胺； (S) -4-[ (S) -2- (2,4- 二氯-苯氧基)-丁基]_4，5- 二氢-噪唑-2-基胺；或 (S) -4- [ (S) -2-(喹啉-6-基氧基)-丁基]_4，5- 二氢-喷唑-2-基胺。
6.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，该化合物具有(1-3)的结构
7.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-4) 的结构
8.权利要求7的式(1-4)的化合物，该化合物为(4S) -4- (4，4，4-三氟-3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-巧恶、唑-2-基胺； (4S) -4- (3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺；(4S) -4- (3-苯基-戊基)-4，5- 二氢-螺唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (4-氟-苯基)-丁基]-4，5- 二氢-略唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (4-氟-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-碌唑-2-基胺；(4S) -4-甲基-4- (3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (4-氯-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺；(4S) -4- [3- (3-三氟甲基-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺；(4S) -4- (3-m-甲苯基-戊基)-4，5- 二氢-喘唑-2-基胺；(S) -4- [ (S) -3- (4-氟-苯基)-丁基]-4，5- 二氢-嘴唑-2-基胺；(S) -4- [ (R) -3- (4-氟-苯基)-丁基]-4，5- 二氢-碼唑-2-基胺；或(4S) -4- [3- (3，5- 二氟-苯基)-戊基]-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺。
9.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-5)
10.权利要求9的式(1-5)的化合物，该化合物为(4S) -4- (2-甲基-3-苯基-丙基)-4，5- 二氢-5恶唑-2-基胺。
11.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-6) 的结构
12.权利要求11的式(1-6)化合物，该化合物为(4S)-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-^|、唑-2-基胺；(S) -4- [ (S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5- 二氢-喷唑-2-基胺；或(S) -4- ((S)-1-苯基-丙氧基甲基)-4，5- 二氢-喘唑-2-基胺。
13.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-7) 的结构
14.权利要求13的式(1-7)的化合物，该化合物为(S) -4- (3-甲基-3-苯基-丁基)-4，5- 二氢-唑-2-基胺；(S) -4- [3- (4-氟-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺；或(S) -4- [3- (4-氯-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5- 二氢-5恶唑-2-基胺。
15.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-8) 的结构
16.权利要求15的式(1-8)的化合物，该化合物为(S) -4-{2-(S) -4-[2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-(S) -4-{2-《4-氯-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-J3恶唑-2-基胺； _苯基-环丙基)-乙基]-4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺； 《4-氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-唑-2-基胺； -(2，4- 二氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-唑-2-基胺； -(3-氯-4-氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-，恶唑-2-基胺； -(3，4- 二氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺； 《4-氯-苯基)-环丁基]-乙基} -4，5- 二氢-Ti唑-2-基胺； -(3，5- 二氟-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺； (3-氯-5-氟-苯基)-环丙基]-乙基}-4，5-二氢恶唑-2-基胺；或 _ (4-溴-苯基)-环丙基]-乙基} -4，5- 二氢-Wi·唑-2-基胺。
17.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-9) 的结构
18.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合 物具有式(1-10)的结构
19.权利要求18中具有式(I-IO)的化合物，该化合物为(4S) -4- (2-苯基-环丙基甲基)-4，5- 二氢-,P恶唑-2-基胺。
20.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (I-Il)的结构
21.权利要求20的式(I-Il)的化合物，该化合物为(RS) -4- (2，2- 二甲基-3-苯基-丙基)-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺。
22.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-12)的结构
23.权利要求22的式(1-12)的化合物，该化合物为(S) -4- [2- ( 二甲基-苯基-硅烷基)-乙基]-4，5- 二氢-，悉唑-2-基胺；(S) -4- {2- [ (3-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基} -4，5- 二氢-Wl唑-2-基胺；(S) -4- {2- [ (4-氯-苯基)-二甲基-硅烷基]-乙基} -4，5- 二氢-巧悉唑-2-基胺。
24.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式(1-13)的结构
25.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-14)的结构
26.权利要求25的式(1-14)的化合物，该化合物为(4S) -4- (1-甲基-3-苯基-丙基)-4，5- 二氢-^fJ坐-2-基胺。
27.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-15)的结构
28.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-16)的结构
29.权利要求28的式(1-16)化合物，该化合物为(S) -4-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙氧基甲基]_4，5- 二氢-，悉卩坐-2-基胺。
30.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-17)的结构
31.权利要求30的式(1-17)化合物，该化合物为(S) -4- [3，3- 二氟-3- (4-氟-苯基)-丙基]-4，5- 二氢-螺唑-2-基胺。
32.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-18)的结构其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤 素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四 唑-ι-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任 选被卤素取代的苄氧基，其中当η > 1时，取代基R1可相同或不同； R2为氢或低级烷基； Y为芳基、环烷基或杂芳基； η为1、2或3。
33.权利要求32的式(1-18)化合物，该化合物为(S) -4- [2- (4-氟-苯基硫烷基)-乙基]_4，5- 二氢-ΤΙ唑-2-基胺。
34.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-19)的结构(R1)n . 丫； 1 \l-19)其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤 素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四 唑-ι-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任 选被卤素取代的苄氧基，其中当η > 1时，取代基R1可相同或不同； R2为氢或低级烷基； Y为芳基、环烷基或杂芳基； η为1、2或3。
35.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-20)的结构R\f Vnh2(1-20)其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤 素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四 唑-ι-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任 选被卤素取代的苄氧基，其中当η > 1时，取代基R1可相同或不同； R2为氢或低级烷基； Y为芳基、环烷基或杂芳基；η为1、2或3。
36.权利要求35的式(1-20)化合物，该化合物为(S) -4- (4-苯基-丁基)-4，5- 二氢-巧各唑-2-基胺。
37.权利要求1的式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，所述化合物具有式 (1-21)的结构
38.权利要求37的式(1-21)化合物，该化合物为(S) -4- (2-苄基氧基-乙基)_4，5- 二氢-,P恶唑-2-基胺。
39.制备式(I)化合物的方法，该方法包括a)使下式的化合物
40.药物，该药物包含权利要求1中的一种式(I)化合物和可药用的赋形剂。
41.权利要求40的药物，该药物用于治疗抑郁、焦虑症、双向情感障碍、注意力缺陷多 动症、应急相关障碍、精神障碍、精神分裂、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔 茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、 血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及 心血管病。
42.权利要求41的药物，该药物含有一种或多种权利要求1的化合物，用于治疗抑郁、 精神病、帕金森氏病、焦虑症、糖尿病和注意力缺陷多动症(ADHDA)。
43.权利要求1的式(I)化合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途抑郁、焦虑症、 双向情感障碍、注意力缺陷多动症、应急相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、 帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障 碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机 能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
44.权利要求43的式(I)化合物的用途，用于制备治疗抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑 症、糖尿病和注意力缺陷多动症(ADHD)的药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，在式(I)中，R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、C(O)O-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)OCH2-苯基、OCH2-苯基、四唑-1-基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苯氧基、任选被卤素取代的苄基或任选被卤素取代的苄氧基，其中当n＞1时，取代基R1可相同或不同；X为-O-(CH2)2-、-O-CHR”-CH2-、-O-CH2-CHR’、-O-CR”2-CH2-、-(CH2)2-CHR’、-CHR’-(CH2)2-、-CR”2-(CH2)2-、-CH2-CHR’-CH2-、-CH2-CR”2-CH2-、-CHR”-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CR”2-O-CH2-、-CF2(CH2)2-、-CR”2-CH2-、-SiR”2-(CH2)2-、-S-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-，其中m为0、1、2或3；R’为低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；R”为低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2为氢或低级烷基；Y为芳基、环烷基或杂芳基；n为1、2或3。本发明的式(I)化合物可用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能有关的疾病，其中所述疾病为抑郁、焦虑症、双向情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律障碍和心血管病。
文档编号A61P3/04GK102083805SQ200980125666
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月24日
发明者A·格尔格勒, G·盖雷, 斯宾登 K·格勒布克, R·诺克罗斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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