二缩水甘油醚衍生物治疗剂和它们的使用方法
专利名称：二缩水甘油醚衍生物治疗剂和它们的使用方法
技术领域：
本发明涉及治疗剂，它们治疗各种适应证的应用和方法，所述适应证包括各种癌 症。具体地，本发明涉及癌症的疗法和治疗方法，所述癌症如前列腺癌，包括所有阶段和雄 激素依赖性、雄激素-敏感型和非雄激素依赖性(也称为激素难治型，抗去势型，抗去雄激 素型，抗去除雄激素型，非雄激素缺失依赖性，去势-复发型，抗雄激素-复发型)。
背景技术：
雄激素通过雄激素受体(AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理 反应中发挥作用并且参与男性性分化，精子发生，和男性促性腺激素调节(R. K. Ross， G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. Ε. Henderson, Ε.Lander, D.Altshuler & G. Daley, Eur Urol(欧洲泌尿学)35，355-361(1999)； A. A. Thomson, Reproduction ( ) 121,187-195 (2001) ；N. Tanji, K. Aoki & Μ· YokoyEtma， Arch Androl (男科学档案)47,1-7 (2001))。数条证据显示雄激素与前列腺癌发生相 关。首先，雄激素在啮齿动物中诱导前列腺癌发生(R.L.Noble，Cancer Res(癌症研 % )37,1929-1933 (1977) ； R. L. Noble, Oncology (肿瘤学)34，138-141 (1977))，并且以 促蛋白合成类固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率(J.T.Roberts & D. M. Essenhigh，Lancet (柳叶刀) 2,742(1986) ； J. A. Jackson, J. Waxman & A. Μ· Spiekerman，Arch Intern Med (内科档案)149，2365-2366 (1989) ；P.D.Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg(美国外科杂 志)131,599-600(1976))。第二，如果人或动物在青春期之前阉割，则不会发展前列腺 癌(J.D.Wilson & C. Roehrborn，J Clin Endocrinol Metab (临床内分泌代谢杂志)84， 4324-4331(1999) ；G. Wilding，Cancer Surv (癌症研究)14，113-130 (1992))。成年男 性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮细胞凋亡，而没有引发对其它男性外部生殖器 的影响(Ε· M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res (细胞组织研究)301， 153-162(2000) J. Τ. Isaacs，Prostate (前列腺)5，545-557 (1984))。这种对于雄激素的依 赖性提供了用化学或外科去势(雄激素去除(ablation))治疗前列腺癌的理论基础。雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素 与发展卵巢癌的增加风险相关(K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope,T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274，1926-1930 (1995) ；R. J. Edmondson, JIMonaghan & B. R. Davies, BrJ Cancer (英国癌症杂志)86，879-885 (2002))。已经在 大多数卵巢癌中检测到AR(H.A.Risch，J Natl Cancer Inst (国家癌症研究所杂志)90， 1774-1786(1998) ；B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev (内分泌学综述)12，14-26 (1991)； G-M-Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol (肿瘤血液学文献评论)25，1-9 (1997))， 而雌激素受体-a (ERa)和孕酮受体在少于50%的卵巢肿瘤中检测到。对于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上 皮细胞的存活是关键性的。雄激素去除治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列腺 特异性抗原(PSA)的减少。不幸地是，前列腺癌可以最终在缺乏雄激素的情况下再次生 长(雄激素独立型疾病)(Huber等，1987 Scand J. Urol Nephrol. Gcand泌尿肾脏学杂 志)104，33-39)。雄激素独立型疾病在生物化学上的特征在于在症状发生前血清PSA效价 升高(Miller等1992 J. Urol.(泌尿学杂志)147，956-961)。一旦该疾病变成雄激素独立 型，大多数患者在两年内死于他们的疾病。AR具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体结合结构域(LBD)，包括两个锌指 基序的DNA结合结构域(DBD)，和含有一个或多个转录激活结构域的N-末端结构域(NTD)。 雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其活化，使得该受体可以有效地与“正常”雄激素调 节基因(如PSA)的启动子和增强子区域上的它的特异性DNA共有位点(命名为雄激素应答 元件(ARE))结合，以引发转录。在缺乏雄激素的情况下，通过刺激依赖于cAMP的蛋白激酶 (PKA)途径，用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子，可以激活AR(Culig等1994 Cancer Res.(癌症研究)54，5474-δ478 ;Nazareth 等 I"6 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)27I, 19900-19907 ；Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783 ;Ueda 等 2002 A J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085 ；且 Ueda 等 2002 B J. Biol. Chem.(生物 化学杂志)277，38087-38094)。已经表明AR的非配体依赖性转化的机制涉及1)增加的 核AR蛋白，提示核易位；2)增加的AR/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)274,7777-7783 ⑴eda等2002 A J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277， 7076-7085 ；且 Ueda 等 2002 B J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094)。在雄 激素独立型疾病中，AR可以在缺乏睾丸雄激素的情况下通过备选的信号转导途径活化，这 与以下发现一致核AR蛋白存在于继发性前列腺癌症肿瘤中(Kim等2002 Am. J. Pathol. (美国病理学杂志)160,219-2 JPvan der Kwast 等 1991 hter. J. Cancer (国际癌症杂 志)48，189-193)。可用的AR抑制剂包括非留类抗雄激素药，如比卡鲁胺(Casodex )，尼鲁米特，和 氟他米特，和留类抗雄激素药，醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素药靶向AR的LBD并且推测主 要由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致AR被这些相同的抗雄激素药活化(Taplin， Μ. Ε. , Bubley, G. J. , Kom Y. J. , Small E. J. , Uptonm Μ. , Rajeshkumarm B. , Balkm S. P., Cancer Res.(癌症研究)，59，2511-2515 (1999))。这些抗雄激素药对于最近发现的AR剪接 变体也没有作用，所述AR剪接变体缺乏配体结合结构域(LBD)而导致组成型活性的受体， 其促进雄激素独立型前列腺癌的进展(Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ.，Cancer Res (癌症研究)68，5469-77，2008 ；Guo Z, Yang X，Sun F, Jiang R, Linn DE,Chen H,Chen H,Kong X,Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM,Edwards J,Qiu Y. , Cancer Res.(癌症研究)69，2305-13，2009)。常规治疗集中在AR通过其C-末端结构域的雄激素依赖性活化。最近开 发针对AR的拮抗剂的研究集中在该C-末端，并且具体地1)变构袋和AF-2活性 (Estebanez- Perpina 等 2007，PNAS 104，16074-16079) ；2)计算机(in silico) “药 物转用(!^purposing) ”程序，用于鉴定非甾类拮抗剂(Bisson等2007，PNAS 104， 11927-11932)；和辅激活物或辅阻遏物相互作用(Chang等2005，Mol Endocrinology (分 子内分泌学)19,2478-2490 ;Hur等2004，PLoS Biol (公共科学图书馆，生物学)2，E274 ； Est6banez-Perpifid等 2OO5JBC (生物化学杂志)沘0，洲邠-洲明；He 等 2004，Mol Cell (分 子细胞)16，425-438)。AR-NTD也是药物开发的靶标(例如WO 2000/001813)，因为NTD在缺乏雄激素 的情况下在AR活化中发挥作用(Sadar，Μ. D. 1999 J. Biol. Chem(生物化学杂志)274， 7777-7783 ；Sadar MD 等 1999 Endocr Relat Cancer.(内分泌相关癌症)6，487-502 ；Ueda 等 2002 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085 ;Ueda 2002 J. Biol. Chem.(生物 化学杂志)277,38087-38094 ;Blaszczyk 等 2004 Clin Cancer Res.(临床癌症研究)10， 1860-9 ；Dehm等 2006 J Biol Chem.(生物化学杂志)28，27882-93 ；Gregory 等 2004 J Biol Chem.(生物化学杂志)279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如通过 施用诱饵分子所显示(Quayle等2007，Proc Natl Acad Sci USA.(美国科学院院报)104， 1331-1336)。尽管AR C-末端LBD的晶体结构已经得到解析，但是NTD的晶体结构还未解析， 这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性(Reid等2002J. Biol. Chem.(生物化学 杂志)277，20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法(virtual docking drug discovery approaches)。发明概述本发明部分是基于以下偶然发现，即本文所述的化合物调节雄激素受体(AR)活 性。具体地，本文鉴定的化合物显示对AR N-末端结构域(NTD)反式激活的抑制，这可以用 于阻断在存在和缺乏雄激素的情况下体内肿瘤生长。该发现是特别偶然的，因为最初筛选 海洋无脊椎动物提取物，测试它们抑制AR NTD反式激活至少50%，最初筛选鉴定的一些化 合物据测定具有与BADGE (双酚A 二缩水甘油醚)的结构类似性。与BADGE的类似性提示 这些化合物最可能是工业来源的和被海绵从污染海水中生物积累。因此，由于Badge化合 物的已知活性，所以本申请的BADGE衍生物极不可能已经在任何其它情形中在测定中筛选 过。本文所述的化合物可以用于体内或体外研究应用(即非临床)，以研究孤儿受体 和核受体(包括类固醇受体如雄激素受体)的机制。此外，使用重组蛋白、保持在培养物中 的细胞、和/或动物模型，这些化合物可以单独地使用或者作为试剂盒的一部分，用于体内 或体外研究以调查信号转导途径和/或孤儿受体和核受体的激活。本发明还部分基于以下出人意料的发现，即本文所述的化合物也可以用于调节体 内或体外雄激素受体活性，用于研究和治疗应用。这些化合物可以以有效量使用，以便可以 调节雄激素受体活性。雄激素受体可以是哺乳动物的。备选地，雄激素受体可以是人的。具 体地，这些化合物可以用于抑制AR N-末端结构域(NTD)的反式激活。这些化合物的调节活性可以用于体内或体外模型以研究至少一种下列适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。此 外，化合物的调节活性可以用于治疗至少一种下列适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫 内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟(睾丸中毒(testoxicosis))， 和年龄相关的黄斑变性。治疗的适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依赖性 前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。按照一个实施方案，提供具有式I结构的化合物用于调节雄激素受体(AR)活性的
应用，
RV2其中，J可以是H或选自表1的结构部分山可以是0，5，朋，呢，化!12，或化恥；X可以 是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ"‘， G, CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，Ol2SG, Ol2NH2, Ol2NHG,或 Ol2NG2 ;Q 可以是 G，0，CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ；每个 Z 可以独立地是 N，CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ；CSG, CSOG,或CSO2G ；R1和R2可以每个独立地是H，或支链或直链的、 取代或未取代的C1-Cltl烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C3-Cltl烷基；每 个G G'和G"可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱 和C1-Cltl烷基；R3可以是H，支链、直链、取代或未取代的C1-Cltl烷基，
或 L'_J'J'可以是H或选自表1的结构部分；L'可以是0，S，NH, NG, N+H2，或N+HG ；每个 Z'可以独立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ； CSG，CSOG，或 CSO2G ；Q'可以是 G，0，CH2, CHG，CG2, S，NH 或 NG ；X'可以是 H，CH3, Ol2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ" ‘，G，CH2OG, CH2OGOG'， GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或
权利要求
1.具有式I结构的化合物在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
2.具有式I结构的化合物在制备用于调节雄激素受体(AR)的药物中的应用，
3.权利要求1或2的应用，其中雄激素受体(AR)活性的调节是在哺乳动物细胞中。
4.权利要求1-3中任一项的应用，其中每个X，X'和X"独立地为H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ “ ‘，CH2OG, CH2OGOG ‘ , GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ；且每个 Ζ, V，禾口 Z"独立地为 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
5.权利要求1-4中任一项的应用，其中R3是
6.权利要求1-5中任一项的应用，其中每个Z，Z'和Z"独立地为CH，CF，CCl，CBr，或Cl。
7.权利要求1-6中任一项的应用，其中每个Z，Z'，和Z"是CH。
8.权利要求1-7中任一项的应用，其中每个Q，Q'和Q"是0。
9.权利要求1-8中任一项的应用，其中每个RSR1'，R2和R2'独立地为H，或支链或直 链的、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
10.权利要求1-9中任一项的应用，其中每个R1，R1'，R2和R2'是CH3。
11.权利要求1-10中任一项的应用，其中X是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
12.权利要求1-11 中任一项的应用，其中 X 是 CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
13.权利要求1-12中任一项的应用，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。
14.权利要求1-13中任一项的应用，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
15.权利要求1-14 中任一项的应用，其中 X'是CH2Cl, CH2F, CH2LCH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
16.权利要求1-12 中任一项的应用，其中 X"是 H，CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2F, _ CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
17.权利要求1-12 中任一项的应用，其中 X"是CH2Cl, CH2F, CH2LCH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
18.权利要求1-12中任一项的应用，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
19.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'，J"，和J"’当存在时独立地为 选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。
20.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时独立地为 选自表1的基于氨基酸的结构部分。
21.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'，J"，和"‘当存在时是
22.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'J"，J"‘当存在时是H。
23.权利要求1-22中任一项的应用，其中每个L，L'和L〃当存在时独立地为0，或S。
24.权利要求1-23中任一项的应用，其中每个L，L'和L"当存在时是0。
25.权利要求1-3中任一项的应用，其中所述化合物选自以下中的一种或多种
26.权利要求1-25中任一项的应用，其中所述哺乳动物细胞是人细胞。
27.权利要求116中任一项的应用，其中调节AR活性是用于抑制ARN-末端结构域活性。
28.权利要求1-27中任一项的应用，其中调节AR活性是用于抑制ARN-末端结构域 (NTD)活性。
29.权利要求118中任一项的应用，其中所述调节是在体内。
30.权利要求1- 中任一项的应用，其中调节AR活性是用于治疗至少一种选自以下组 成的组的适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多 囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。
31.权利要求1-30中任一项的应用，其中所述适应证是前列腺癌。
32.权利要求31的应用，其中所述前列腺癌是非雄激素依赖型前列腺癌。
33.权利要求31的应用，其中所述前列腺癌是雄激素依赖型前列腺癌。
34.具有式II结构的化合物，
35.权利要求34 的化合物，其中 X' ^H,CH3,CH2F,CH2Cl,CH2Br,CH2I,CH2OG,CH2OGOG'， GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或X"是 H，CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ；且每个 Z, Z'禾口 Z"独立地为 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
36.权利要求34或35的化合物，其中每个τ,TJ和Ζ〃独立地为CH，CF, CCl，CBr，或Cl。
37.权利要求34-36中任一项的化合物，其中每个Z，Z'，和Z"是CH。
38.权利要求34-37中任一项的化合物，其中每个Q，Q'和Q"是0。
39.权利要求34-38中任一项的化合物，其中每个R1，R1'，R2和R2'独立地为H，或支 链或直链的、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
40.权利要求34-39中任一项的化合物，其中每个R1，R1'，R2和R2'是CH3。
41.权利要求34-40中任一项的化合物，其中X是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2OG,或 CH2OGOG'。
42.权利要求；34-41中任一项的化合物，其中X是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2OCH3, CH20(异 丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
43.权利要求34-42中任一项的化合物，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG，CH2OGOG ‘ , GOG'，GOG ‘ 0G" , CH2SG，CH2NH2，CH2NHG，或 CH2NG2。
44.权利要求34-43中任一项的化合物，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG,或 CH2OGOG'。
45.权利要求34-44中任一项的化合物，其中X'是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2Cl, CH2OG,或 CH2OGOG'。
46.权利要求；34-44中任一项的化合物，其中V是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2Cl, CH2OCH3,CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
47.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
48.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I，或 CH2OJ"‘。
49.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是CH2Cl,CH2OH, CH2OCH3, CH20(异丙 基)，或 CH2OC2H4OC4H90
50.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
51.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"’当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。
52.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分。
53.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是
54.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是H。
55.权利要求34-53中任一项的化合物，其中每个L，L'，和L"当存在时独立地为0， NH 或 Nll2。
56.权利要求34-54中任一项的化合物，其中每个L，L'，和L"当存在时是0。
57.权利要求34的化合物，其中所述化合物选自以下中的一种或多种Me、 MeMe、XTkOoMe、 MeMeOXJxCXOH,OH、o IMe ,Me, OH^OH、o IMeMe. MeMe. MeOHXJxUOH MeO^^ ^^彳Me一 OH、C1OHMev Me。/OxO0OHOHMe、 MeJOxOsR 乂 OHMe. Me X)^入乂O、、C1OCKNH^Me. Me,JO^'N、八'Ο、zOH、C1、N'
58.具有下式的化合物
59.权利要求58的化合物，其中J是、nh2O且每个R1和R2选自H或CH3O
60.化合物，其选自以下中的一种或多种Mek Me.OH一 w -Me Me,OH,OH,OHMe、 Me；OxCk一 OH,OH、C1、C1、C1、α、C1、C1OHMe, MeOJOxOLcOH,OHvOH,OH、C1Me、 MeOH、0HMe, Me。！ΛΧ一 OH,OHMe1 MeOH和^OH^Cl
61.药物组合物，其包含根据权利要求1-60中任一项的化合物和药用赋形剂t
62.药物组合物，其包含具有式I结构的化合物，
63. 一种调节AR活性的方法，所述方法包括向哺乳动物细胞施用具有式I结构的化其中J是H或选自表1的结构部分； L 是 0，NH, NG, N+H2,或 N+HG ；X 是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ" ‘，G，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ； Q 是 G，0，CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ；每个 Z 独立地为 N，CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ； CSG，CSOG，或 CSO2G ；R1和R2各自独立地为H，或支链或直链的、取代或未取代的C1-Cltl烷基，或一起形成取 代或未取代的饱和芳环或非芳环C3-Cltl烷基；每个G G'和G"独立地为支链、直链或芳环或非芳环的取代或未取代的、饱和或不饱 禾口 C1-C10 ^ ；合物R3是H，支链、直链、取代或未取代的C1-Cltl烷基，或
64.权利要求63的方法，其中所述施用是在体内。
65.权利要求63或64的方法，其中所述施用是针对哺乳动物。
66.权利要求64或65的方法，其中所述施用是针对需要其的哺乳动物，并且是以有效 量施用，以便治疗至少一种选自以下组成的组的适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内 膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。
67.权利要求63至66中任一项的方法，其中每个X，X'和V独立地为H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘ , CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G〃 , CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, 或 Ol2Mi2 ；且每个 Z, Z'禾口 Z"独立地为 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
68.权利要求63至67中任一项的方法，其中R3是
69.权利要求63至68中任一项的方法，其中每个Z，Z'和Z"独立地为CH，CF,CCl, CBr，或 Cl。
70.权利要求63至69中任一项的方法，其中每个Z，Z'，和Z"是CH。
71.权利要求63至70中任一项的方法，其中每个Q，Q'和Q"是0。
72.权利要求63至71中任一项的方法，其中每个R1，R1'，R2和R2'独立地为H，或支 链、直链、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
73.权利要求63至72中任一项的方法，其中每个R1，R1'，R2和R2'是CH3。
74.权利要求63至73中任一项的方法，其中X是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
75.权利要求63至74中任一项的方法，其中X是CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
76.权利要求63至75中任一项的方法，其中X'是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。
77.权利要求63至76中任一项的方法，其中X'是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
78.权利要求63 至 77 中任一项的方法，其中 X' ^ CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
79.权利要求63至75中任一项的方法，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
80.权利要求63 至 75 中任一项的方法，其中 X" ^ CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
81.权利要求63至75中任一项的方法，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
82.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"’当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。
83.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分。
84.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是
85.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是H。
86.权利要求63至85中任一项的方法，其中每个L，L'，和L"当存在时独立地为0，NH 或 Nll2。
87.权利要求63至86中任一项的方法，其中每个L，L'，和L"当存在时是0。
88.权利要求63的方法，其中所述化合物选自以下中的一种或多种
全文摘要
本发明提供具有式I或式II结构的化合物。还提供了这些化合物用于治疗各种适应证(包括前列腺癌)的应用和涉及这些化合物的治疗方法。
文档编号A61P35/00GK102083780SQ200980125734
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月2日
发明者戴维·E·威廉姆斯, 王军, 玛丽安娜·D·萨达尔, 纳斯林·R·穆基, 迈克·勒布朗, 雷蒙德·J·安德森 申请人:不列颠哥伦比亚癌症局分支机构, 英属哥伦比亚大学
技术领域：
本发明涉及治疗剂，它们治疗各种适应证的应用和方法，所述适应证包括各种癌 症。具体地，本发明涉及癌症的疗法和治疗方法，所述癌症如前列腺癌，包括所有阶段和雄 激素依赖性、雄激素-敏感型和非雄激素依赖性(也称为激素难治型，抗去势型，抗去雄激 素型，抗去除雄激素型，非雄激素缺失依赖性，去势-复发型，抗雄激素-复发型)。
背景技术：
雄激素通过雄激素受体(AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理 反应中发挥作用并且参与男性性分化，精子发生，和男性促性腺激素调节(R. K. Ross， G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. Ε. Henderson, Ε.Lander, D.Altshuler & G. Daley, Eur Urol(欧洲泌尿学)35，355-361(1999)； A. A. Thomson, Reproduction ( ) 121,187-195 (2001) ；N. Tanji, K. Aoki & Μ· YokoyEtma， Arch Androl (男科学档案)47,1-7 (2001))。数条证据显示雄激素与前列腺癌发生相 关。首先，雄激素在啮齿动物中诱导前列腺癌发生(R.L.Noble，Cancer Res(癌症研 % )37,1929-1933 (1977) ； R. L. Noble, Oncology (肿瘤学)34，138-141 (1977))，并且以 促蛋白合成类固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率(J.T.Roberts & D. M. Essenhigh，Lancet (柳叶刀) 2,742(1986) ； J. A. Jackson, J. Waxman & A. Μ· Spiekerman，Arch Intern Med (内科档案)149，2365-2366 (1989) ；P.D.Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg(美国外科杂 志)131,599-600(1976))。第二，如果人或动物在青春期之前阉割，则不会发展前列腺 癌(J.D.Wilson & C. Roehrborn，J Clin Endocrinol Metab (临床内分泌代谢杂志)84， 4324-4331(1999) ；G. Wilding，Cancer Surv (癌症研究)14，113-130 (1992))。成年男 性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮细胞凋亡，而没有引发对其它男性外部生殖器 的影响(Ε· M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res (细胞组织研究)301， 153-162(2000) J. Τ. Isaacs，Prostate (前列腺)5，545-557 (1984))。这种对于雄激素的依 赖性提供了用化学或外科去势(雄激素去除(ablation))治疗前列腺癌的理论基础。雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素 与发展卵巢癌的增加风险相关(K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope,T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274，1926-1930 (1995) ；R. J. Edmondson, JIMonaghan & B. R. Davies, BrJ Cancer (英国癌症杂志)86，879-885 (2002))。已经在 大多数卵巢癌中检测到AR(H.A.Risch，J Natl Cancer Inst (国家癌症研究所杂志)90， 1774-1786(1998) ；B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev (内分泌学综述)12，14-26 (1991)； G-M-Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol (肿瘤血液学文献评论)25，1-9 (1997))， 而雌激素受体-a (ERa)和孕酮受体在少于50%的卵巢肿瘤中检测到。对于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上 皮细胞的存活是关键性的。雄激素去除治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列腺 特异性抗原(PSA)的减少。不幸地是，前列腺癌可以最终在缺乏雄激素的情况下再次生 长(雄激素独立型疾病)(Huber等，1987 Scand J. Urol Nephrol. Gcand泌尿肾脏学杂 志)104，33-39)。雄激素独立型疾病在生物化学上的特征在于在症状发生前血清PSA效价 升高(Miller等1992 J. Urol.(泌尿学杂志)147，956-961)。一旦该疾病变成雄激素独立 型，大多数患者在两年内死于他们的疾病。AR具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体结合结构域(LBD)，包括两个锌指 基序的DNA结合结构域(DBD)，和含有一个或多个转录激活结构域的N-末端结构域(NTD)。 雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其活化，使得该受体可以有效地与“正常”雄激素调 节基因(如PSA)的启动子和增强子区域上的它的特异性DNA共有位点(命名为雄激素应答 元件(ARE))结合，以引发转录。在缺乏雄激素的情况下，通过刺激依赖于cAMP的蛋白激酶 (PKA)途径，用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子，可以激活AR(Culig等1994 Cancer Res.(癌症研究)54，5474-δ478 ;Nazareth 等 I"6 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)27I, 19900-19907 ；Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)274，7777-7783 ;Ueda 等 2002 A J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085 ；且 Ueda 等 2002 B J. Biol. Chem.(生物 化学杂志)277，38087-38094)。已经表明AR的非配体依赖性转化的机制涉及1)增加的 核AR蛋白，提示核易位；2)增加的AR/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)274,7777-7783 ⑴eda等2002 A J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277， 7076-7085 ；且 Ueda 等 2002 B J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，38087-38094)。在雄 激素独立型疾病中，AR可以在缺乏睾丸雄激素的情况下通过备选的信号转导途径活化，这 与以下发现一致核AR蛋白存在于继发性前列腺癌症肿瘤中(Kim等2002 Am. J. Pathol. (美国病理学杂志)160,219-2 JPvan der Kwast 等 1991 hter. J. Cancer (国际癌症杂 志)48，189-193)。可用的AR抑制剂包括非留类抗雄激素药，如比卡鲁胺(Casodex )，尼鲁米特，和 氟他米特，和留类抗雄激素药，醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素药靶向AR的LBD并且推测主 要由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致AR被这些相同的抗雄激素药活化(Taplin， Μ. Ε. , Bubley, G. J. , Kom Y. J. , Small E. J. , Uptonm Μ. , Rajeshkumarm B. , Balkm S. P., Cancer Res.(癌症研究)，59，2511-2515 (1999))。这些抗雄激素药对于最近发现的AR剪接 变体也没有作用，所述AR剪接变体缺乏配体结合结构域(LBD)而导致组成型活性的受体， 其促进雄激素独立型前列腺癌的进展(Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ.，Cancer Res (癌症研究)68，5469-77，2008 ；Guo Z, Yang X，Sun F, Jiang R, Linn DE,Chen H,Chen H,Kong X,Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM,Edwards J,Qiu Y. , Cancer Res.(癌症研究)69，2305-13，2009)。常规治疗集中在AR通过其C-末端结构域的雄激素依赖性活化。最近开 发针对AR的拮抗剂的研究集中在该C-末端，并且具体地1)变构袋和AF-2活性 (Estebanez- Perpina 等 2007，PNAS 104，16074-16079) ；2)计算机(in silico) “药 物转用(!^purposing) ”程序，用于鉴定非甾类拮抗剂(Bisson等2007，PNAS 104， 11927-11932)；和辅激活物或辅阻遏物相互作用(Chang等2005，Mol Endocrinology (分 子内分泌学)19,2478-2490 ;Hur等2004，PLoS Biol (公共科学图书馆，生物学)2，E274 ； Est6banez-Perpifid等 2OO5JBC (生物化学杂志)沘0，洲邠-洲明；He 等 2004，Mol Cell (分 子细胞)16，425-438)。AR-NTD也是药物开发的靶标(例如WO 2000/001813)，因为NTD在缺乏雄激素 的情况下在AR活化中发挥作用(Sadar，Μ. D. 1999 J. Biol. Chem(生物化学杂志)274， 7777-7783 ；Sadar MD 等 1999 Endocr Relat Cancer.(内分泌相关癌症)6，487-502 ；Ueda 等 2002 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)277，7076-7085 ;Ueda 2002 J. Biol. Chem.(生物 化学杂志)277,38087-38094 ;Blaszczyk 等 2004 Clin Cancer Res.(临床癌症研究)10， 1860-9 ；Dehm等 2006 J Biol Chem.(生物化学杂志)28，27882-93 ；Gregory 等 2004 J Biol Chem.(生物化学杂志)279，7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如通过 施用诱饵分子所显示(Quayle等2007，Proc Natl Acad Sci USA.(美国科学院院报)104， 1331-1336)。尽管AR C-末端LBD的晶体结构已经得到解析，但是NTD的晶体结构还未解析， 这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性(Reid等2002J. Biol. Chem.(生物化学 杂志)277，20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法(virtual docking drug discovery approaches)。发明概述本发明部分是基于以下偶然发现，即本文所述的化合物调节雄激素受体(AR)活 性。具体地，本文鉴定的化合物显示对AR N-末端结构域(NTD)反式激活的抑制，这可以用 于阻断在存在和缺乏雄激素的情况下体内肿瘤生长。该发现是特别偶然的，因为最初筛选 海洋无脊椎动物提取物，测试它们抑制AR NTD反式激活至少50%，最初筛选鉴定的一些化 合物据测定具有与BADGE (双酚A 二缩水甘油醚)的结构类似性。与BADGE的类似性提示 这些化合物最可能是工业来源的和被海绵从污染海水中生物积累。因此，由于Badge化合 物的已知活性，所以本申请的BADGE衍生物极不可能已经在任何其它情形中在测定中筛选 过。本文所述的化合物可以用于体内或体外研究应用(即非临床)，以研究孤儿受体 和核受体(包括类固醇受体如雄激素受体)的机制。此外，使用重组蛋白、保持在培养物中 的细胞、和/或动物模型，这些化合物可以单独地使用或者作为试剂盒的一部分，用于体内 或体外研究以调查信号转导途径和/或孤儿受体和核受体的激活。本发明还部分基于以下出人意料的发现，即本文所述的化合物也可以用于调节体 内或体外雄激素受体活性，用于研究和治疗应用。这些化合物可以以有效量使用，以便可以 调节雄激素受体活性。雄激素受体可以是哺乳动物的。备选地，雄激素受体可以是人的。具 体地，这些化合物可以用于抑制AR N-末端结构域(NTD)的反式激活。这些化合物的调节活性可以用于体内或体外模型以研究至少一种下列适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。此 外，化合物的调节活性可以用于治疗至少一种下列适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫 内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟(睾丸中毒(testoxicosis))， 和年龄相关的黄斑变性。治疗的适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依赖性 前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。按照一个实施方案，提供具有式I结构的化合物用于调节雄激素受体(AR)活性的
应用，
RV2其中，J可以是H或选自表1的结构部分山可以是0，5，朋，呢，化!12，或化恥；X可以 是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ"‘， G, CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，Ol2SG, Ol2NH2, Ol2NHG,或 Ol2NG2 ;Q 可以是 G，0，CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ；每个 Z 可以独立地是 N，CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ；CSG, CSOG,或CSO2G ；R1和R2可以每个独立地是H，或支链或直链的、 取代或未取代的C1-Cltl烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C3-Cltl烷基；每 个G G'和G"可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱和或不饱 和C1-Cltl烷基；R3可以是H，支链、直链、取代或未取代的C1-Cltl烷基，
或 L'_J'J'可以是H或选自表1的结构部分；L'可以是0，S，NH, NG, N+H2，或N+HG ；每个 Z'可以独立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ； CSG，CSOG，或 CSO2G ；Q'可以是 G，0，CH2, CHG，CG2, S，NH 或 NG ；X'可以是 H，CH3, Ol2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ" ‘，G，CH2OG, CH2OGOG'， GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或
权利要求
1.具有式I结构的化合物在调节雄激素受体(AR)活性中的应用，
2.具有式I结构的化合物在制备用于调节雄激素受体(AR)的药物中的应用，
3.权利要求1或2的应用，其中雄激素受体(AR)活性的调节是在哺乳动物细胞中。
4.权利要求1-3中任一项的应用，其中每个X，X'和X"独立地为H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ “ ‘，CH2OG, CH2OGOG ‘ , GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ；且每个 Ζ, V，禾口 Z"独立地为 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
5.权利要求1-4中任一项的应用，其中R3是
6.权利要求1-5中任一项的应用，其中每个Z，Z'和Z"独立地为CH，CF，CCl，CBr，或Cl。
7.权利要求1-6中任一项的应用，其中每个Z，Z'，和Z"是CH。
8.权利要求1-7中任一项的应用，其中每个Q，Q'和Q"是0。
9.权利要求1-8中任一项的应用，其中每个RSR1'，R2和R2'独立地为H，或支链或直 链的、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
10.权利要求1-9中任一项的应用，其中每个R1，R1'，R2和R2'是CH3。
11.权利要求1-10中任一项的应用，其中X是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
12.权利要求1-11 中任一项的应用，其中 X 是 CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
13.权利要求1-12中任一项的应用，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。
14.权利要求1-13中任一项的应用，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
15.权利要求1-14 中任一项的应用，其中 X'是CH2Cl, CH2F, CH2LCH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
16.权利要求1-12 中任一项的应用，其中 X"是 H，CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2F, _ CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
17.权利要求1-12 中任一项的应用，其中 X"是CH2Cl, CH2F, CH2LCH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
18.权利要求1-12中任一项的应用，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
19.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'，J"，和J"’当存在时独立地为 选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。
20.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时独立地为 选自表1的基于氨基酸的结构部分。
21.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'，J"，和"‘当存在时是
22.权利要求1-18中任一项的应用，其中每个J，J'J"，J"‘当存在时是H。
23.权利要求1-22中任一项的应用，其中每个L，L'和L〃当存在时独立地为0，或S。
24.权利要求1-23中任一项的应用，其中每个L，L'和L"当存在时是0。
25.权利要求1-3中任一项的应用，其中所述化合物选自以下中的一种或多种
26.权利要求1-25中任一项的应用，其中所述哺乳动物细胞是人细胞。
27.权利要求116中任一项的应用，其中调节AR活性是用于抑制ARN-末端结构域活性。
28.权利要求1-27中任一项的应用，其中调节AR活性是用于抑制ARN-末端结构域 (NTD)活性。
29.权利要求118中任一项的应用，其中所述调节是在体内。
30.权利要求1- 中任一项的应用，其中调节AR活性是用于治疗至少一种选自以下组 成的组的适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多 囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。
31.权利要求1-30中任一项的应用，其中所述适应证是前列腺癌。
32.权利要求31的应用，其中所述前列腺癌是非雄激素依赖型前列腺癌。
33.权利要求31的应用，其中所述前列腺癌是雄激素依赖型前列腺癌。
34.具有式II结构的化合物，
35.权利要求34 的化合物，其中 X' ^H,CH3,CH2F,CH2Cl,CH2Br,CH2I,CH2OG,CH2OGOG'， GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或X"是 H，CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ；且每个 Z, Z'禾口 Z"独立地为 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
36.权利要求34或35的化合物，其中每个τ,TJ和Ζ〃独立地为CH，CF, CCl，CBr，或Cl。
37.权利要求34-36中任一项的化合物，其中每个Z，Z'，和Z"是CH。
38.权利要求34-37中任一项的化合物，其中每个Q，Q'和Q"是0。
39.权利要求34-38中任一项的化合物，其中每个R1，R1'，R2和R2'独立地为H，或支 链或直链的、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
40.权利要求34-39中任一项的化合物，其中每个R1，R1'，R2和R2'是CH3。
41.权利要求34-40中任一项的化合物，其中X是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2OG,或 CH2OGOG'。
42.权利要求；34-41中任一项的化合物，其中X是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2OCH3, CH20(异 丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
43.权利要求34-42中任一项的化合物，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG，CH2OGOG ‘ , GOG'，GOG ‘ 0G" , CH2SG，CH2NH2，CH2NHG，或 CH2NG2。
44.权利要求34-43中任一项的化合物，其中V是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OG,或 CH2OGOG'。
45.权利要求34-44中任一项的化合物，其中X'是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2Cl, CH2OG,或 CH2OGOG'。
46.权利要求；34-44中任一项的化合物，其中V是CH2I,CH2Br, CH2F, CH2Cl, CH2OCH3,CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H9。
47.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
48.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I，或 CH2OJ"‘。
49.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是CH2Cl,CH2OH, CH2OCH3, CH20(异丙 基)，或 CH2OC2H4OC4H90
50.权利要求34-42中任一项的化合物，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
51.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"’当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。
52.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分。
53.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是
54.权利要求34-50中任一项的化合物，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是H。
55.权利要求34-53中任一项的化合物，其中每个L，L'，和L"当存在时独立地为0， NH 或 Nll2。
56.权利要求34-54中任一项的化合物，其中每个L，L'，和L"当存在时是0。
57.权利要求34的化合物，其中所述化合物选自以下中的一种或多种Me、 MeMe、XTkOoMe、 MeMeOXJxCXOH,OH、o IMe ,Me, OH^OH、o IMeMe. MeMe. MeOHXJxUOH MeO^^ ^^彳Me一 OH、C1OHMev Me。/OxO0OHOHMe、 MeJOxOsR 乂 OHMe. Me X)^入乂O、、C1OCKNH^Me. Me,JO^'N、八'Ο、zOH、C1、N'
58.具有下式的化合物
59.权利要求58的化合物，其中J是、nh2O且每个R1和R2选自H或CH3O
60.化合物，其选自以下中的一种或多种Mek Me.OH一 w -Me Me,OH,OH,OHMe、 Me；OxCk一 OH,OH、C1、C1、C1、α、C1、C1OHMe, MeOJOxOLcOH,OHvOH,OH、C1Me、 MeOH、0HMe, Me。！ΛΧ一 OH,OHMe1 MeOH和^OH^Cl
61.药物组合物，其包含根据权利要求1-60中任一项的化合物和药用赋形剂t
62.药物组合物，其包含具有式I结构的化合物，
63. 一种调节AR活性的方法，所述方法包括向哺乳动物细胞施用具有式I结构的化其中J是H或选自表1的结构部分； L 是 0，NH, NG, N+H2,或 N+HG ；X 是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ" ‘，G，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2 ； Q 是 G，0，CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ；每个 Z 独立地为 N，CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2 ； CSG，CSOG，或 CSO2G ；R1和R2各自独立地为H，或支链或直链的、取代或未取代的C1-Cltl烷基，或一起形成取 代或未取代的饱和芳环或非芳环C3-Cltl烷基；每个G G'和G"独立地为支链、直链或芳环或非芳环的取代或未取代的、饱和或不饱 禾口 C1-C10 ^ ；合物R3是H，支链、直链、取代或未取代的C1-Cltl烷基，或
64.权利要求63的方法，其中所述施用是在体内。
65.权利要求63或64的方法，其中所述施用是针对哺乳动物。
66.权利要求64或65的方法，其中所述施用是针对需要其的哺乳动物，并且是以有效 量施用，以便治疗至少一种选自以下组成的组的适应证前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内 膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。
67.权利要求63至66中任一项的方法，其中每个X，X'和V独立地为H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘ , CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G〃 , CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, 或 Ol2Mi2 ；且每个 Z, Z'禾口 Z"独立地为 N, CH, CF, CCl，CBr，CI 或 C0H。
68.权利要求63至67中任一项的方法，其中R3是
69.权利要求63至68中任一项的方法，其中每个Z，Z'和Z"独立地为CH，CF,CCl, CBr，或 Cl。
70.权利要求63至69中任一项的方法，其中每个Z，Z'，和Z"是CH。
71.权利要求63至70中任一项的方法，其中每个Q，Q'和Q"是0。
72.权利要求63至71中任一项的方法，其中每个R1，R1'，R2和R2'独立地为H，或支 链、直链、取代或未取代的C1-Cltl烷基。
73.权利要求63至72中任一项的方法，其中每个R1，R1'，R2和R2'是CH3。
74.权利要求63至73中任一项的方法，其中X是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
75.权利要求63至74中任一项的方法，其中X是CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
76.权利要求63至75中任一项的方法，其中X'是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG, CH2OGOG'，GOG'，GOG' 0G"，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。
77.权利要求63至76中任一项的方法，其中X'是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG,或 CH2OGOG'。
78.权利要求63 至 77 中任一项的方法，其中 X' ^ CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
79.权利要求63至75中任一项的方法，其中X"是H，CH3,CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" ‘，CH2OG 或 CH2OGOG'。
80.权利要求63 至 75 中任一项的方法，其中 X" ^ CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基)，或 CH2OC2H4OC4H90
81.权利要求63至75中任一项的方法，其中X"是CH2OCH3并且X是CH20CH3。
82.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"’当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分或基于聚乙二醇的结构部分。
83.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时独立 地为选自表1的基于氨基酸的结构部分。
84.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是
85.权利要求63至81中任一项的方法，其中每个J，J'，J"，和J"‘当存在时是H。
86.权利要求63至85中任一项的方法，其中每个L，L'，和L"当存在时独立地为0，NH 或 Nll2。
87.权利要求63至86中任一项的方法，其中每个L，L'，和L"当存在时是0。
88.权利要求63的方法，其中所述化合物选自以下中的一种或多种
全文摘要
本发明提供具有式I或式II结构的化合物。还提供了这些化合物用于治疗各种适应证(包括前列腺癌)的应用和涉及这些化合物的治疗方法。
文档编号A61P35/00GK102083780SQ200980125734
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月2日
发明者戴维·E·威廉姆斯, 王军, 玛丽安娜·D·萨达尔, 纳斯林·R·穆基, 迈克·勒布朗, 雷蒙德·J·安德森 申请人:不列颠哥伦比亚癌症局分支机构, 英属哥伦比亚大学
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