吩噻嗪化合物阳离子基团的稳定方法、用于预防皮肤疾病和紊乱的药妆制剂和方法
专利名称：吩噻嗪化合物阳离子基团的稳定方法、用于预防皮肤疾病和紊乱的药妆制剂和方法
技术领域：
本发明涉及包含吩噻嗪作为有效成分的光防护药妆制剂，含或不含药妆辅助成份。
背景技术：
化妆品工业和药妆按照ANVISA和巴西卫生部，化妆品包括个人卫生产品、化妆产品、香料和包含天然和合成物质及其混合物的物质或组合物，外用于人体、皮肤、毛细管系统、甲、唇、外生殖器、牙齿和口腔粘膜的不同部分，唯一或主要目的为清洁、芳香、改变外表和/或矫正身体气味和/或保护其且保持其处于良好状态，(RDC ANVISA no. 211/05)。这也是 Mercosul 禾口 European Union 米用的定叉(ABIHPEC-Brazi 1 ian Association of the Personal Hygiene, Fragrance and Cosmetic Industry :http://www, abihpec. orR. br/ areatecnica reRbrasi!2. php)。根据ABIHPEC，巴西化妆品市场2006 —年的流动收入为81亿美元(约175亿巴西元)。根据Euromonitor 2006的数据，对比全世界的个人卫生、芳香和化妆品市场，巴西处于第三位。其为婴儿产品、除臭剂和香料的第二大市场；沐浴产品、男士产品、口腔卫生和头发产品的第三大市场；染色化妆品的第四大市场；防晒剂的第五大市场；皮肤产品的第八大市场以及涂赌产品的第九大市场(ABIHPEC-Brazilian Association of the Personal Hygiene, Fragrance and Cosmetic Industry :http://www.abihpec. orR. br/conteudo/ material/apresentacaosetor 2006 2007.pdf)。根据化学有效成分的用途，探索具有治疗目的化妆品使得新名称的采用变得常见药妆，理解为药物和化妆品工业之间的融合(Pachione，R. "Cosmeticos"Journal Quimica e Derivados no. 445, jan 2006)。除了新市场片区的产生外，化妆品产品增长的趋势加强来在该领域的生产和竞争标准中技术因素的重要性和立法严格必要性的(Marinho，V.M. C. "Como as empresas brasileiras de cosmeticos estao utilizando ο conhecimento tradicional e as plantas medicinais，，XXVI RESEM-Annual Reunion about Micromolecular Evolution, Systematics and Ecology,Chemistry Institute of Federal University of the State of Rio de Janeiro (UFF), P37, dec 2004)。该领域在美国、欧洲和日本中表现非常引人注目，且在巴西市场已正在增强。药妆代表了超过50亿美元的全球化妆品交易(Pachione，R. "Cosmeticos"Journal Quimica e Derivados no. 445 jan 2006)。太阳辐射作用太阳是地球上的生命必不可少的，其对人类的作用取决于暴露皮肤的个体特征、 辐射的强度以及皮肤暴露于所述辐射的频率和时间。这种因素取决于地理定位、一年的季节、当天的时期和气候状况。所述作用对人类有利，如良好的身体和精神感觉、黑色素产生的激励、导致皮肤晒黑、黄疸的治疗(由血液中过量胆红素所引起的皮肤和眼睛的黄色)及其它。另一方面，如果不采取关于太阳辐射暴露量的适当警示，太阳辐射仍然可以导致损害生物体(De Paola, Μ. V. R. V.，Ribeiro, M. E. "Interagao entre filtros solares，，Cosmetics & Toiletries, sep-oct 1998 apud Flor, J. et al. "Protetores So lares" Quimica Nova, v. 30, 2007)。到达地球表面的太阳光谱主要由紫外射线(100-400nm)、可见光G00-800nm)和红外线(SOOnm以上)形成。人体以不同的方式感觉太阳光谱这些射线的存在。红外辐射 (IR)以热形式感知，可见光辐射(Vis)通过由光学系统检测的不同颜色感知，而紫外辐射 (UV)通过光化学反应感知。所述反应可以刺激黑色素产生，其表现以皮肤晒黑的形式可见， 或可以导致简单的炎症直至严重灼伤的产生。仍然存在发生细胞遗传突变和异常特性的可能性，其频率在最近几年提高(0sterwalder，U. et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries, jul-aug 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30,2007)。太阳辐射的能量随着波长降低而增加。这样，UV辐射为短波长而因此能量最高， 最易于诱导光化学反应。其它重要的考虑涉及该辐射穿透皮肤结构的能力。较低能量的UV 辐射穿透皮肤的最深处，当到达真皮时引起光老化(ThomaS，M. “Ultraviolet and Visible Spectroscopy"2nd ed. ,Wiley, 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v.30,2007)。UV 辐射范围(100-400nm)可以分成三个部分UVA、UVB 和 UVC(Ruvolo Jtinior, Ε. C. , Cosmeticos On Line, 19,1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v.30,2007)。UVA辐射(320-400nm)-通常UVA辐射不引起红斑。取决于皮肤和所接受的辐射强度，其产生的红斑是最小的。当与UVB辐射相比时，其诱导人皮肤红斑的能力约低于数千倍。然而，其更深地穿透至真皮且诱导皮肤色素沉着，通过外表皮层细胞中定位的隐黑色素的光氧化作用，通过暗色黑色素而促进晒黑(Osterwalder，U.et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries,jul-aug 2000 apud Flor,J. et al.‘‘Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。UVA 辐射在地球表面比 UVB 辐射更丰富(UVA 95%, UVB 5%)0在组织学上，取决于皮肤的类型和暴露的时间、频率和强度，其引起外周血管系统的损伤并且诱导皮肤癌(Ruvolo Jtoior，E. C. , Cosmeticos On Line，19，1997 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova,v. 30,2007 ；Steiner,D. ,Cosmetics & Toiletries, 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。UVA辐射还可以生成自由基的间接方式起作用(Osterwalder，U. et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries,jul-ago 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares” Quimica Nova, v. 30, 2007) 0随着时间过去，其引起胶原和弹性纤维的改变，促成过早衰老(Billhimer, W. L. ‘‘AvaliagSo de filtros solares em seres humanos prote9ao contra a queimadura solar，，Cosmetics & Toiletries, 1989 apud Ribeiro, R. P. et al. "Avalia9ao do Fator de Prote9ao Solar (FPS) in vitro de produtos comerciais e em fase de desenvolvimento" Journal Infarma, v. 16, 2004)。UVB辐射O80-320nm)-UVB辐射在通过大气层后到达整个地球表面。其具有高能量和高频率，引起晒斑。其还诱导皮肤晒黑，导致表皮麦角固醇转化为维生素D，并且引起细胞的过早衰老(Ruvolo Jtoior，E. C.，Cosmeticos On Line, 19,1997 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30,2007 ；Steiner, D. , Cosmetics & Toiletries, 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。 频繁和强烈的暴露于UVB辐射除了抑制皮肤的免疫应答，还可以引起DNA的损伤。因此， 除了增加表现为皮肤癌形式的致死突变的风险，其活性降低恶性细胞被生物体识别和消灭白勺JL率(Streilein, J. W. et al. “Immune surveillance and sunlight-induced skin cancer"Immunology Today，15，1994 apud Flor,J. et al. "Protetores Solares^Quimica Nova, v. 30,2007)。UVC辐射(IOOjSOnm)-UVC辐射为高能量载体，该特征使得其对活的生命体非常有害(Steiner, D.，Cosmetics & Toiletries，1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30，2007 ；Streilein，J. W. et al. “ Immune surveillance and sunlight-induced skin cancer，，Immunology Today, 15，1994 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。由于平流层中氧和臭氧的吸收，无UVC辐射以及小部分UVB到达地球表面。由于环境因素，臭氧层的减少已导致地球表面UVB辐射的增加，引起更高的灼伤发生率且因此引起皮肤癌(Roy，C.R.et al. “The solar UV radiation environment !measurement techniques and results^J. Photochem. Photobiol.，31，1995 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30,2007)。由于澳大利亚的定位和南极圈臭氧层大范围的破坏，澳大利亚在紫外光
(Roy, C. R. et al. “The solar UV radiation environment measurement techniques and results" J. Photochem. Photobiol.，31，1995 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)，其引起更高的皮肤癌发生率 (Giles,G.“Report of the National health and medical research council"Australian Government Printing Service,1989 apud Flor,J. et al."Protetores Solares^Quimica Nova, v.30,2007 ；Marks, R. “Report of the National health and medical research counci 1，，Austral ian Government Printing Service, 1989 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v· 30，2007)。防晒剂与UV辐射有关的健康损害可通过使用防晒剂而降到最低程度(Taylor，C. R. et al. "Photoaging/photodamage and photoprotection" J. Am. Acad. Dermatol. , 22, 1990 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30，2007)，防晒剂 60 年前其已可从市场购买得到。在发现有物质能够预防由太阳光线造成的皮肤灼伤(红斑)时出现了防晒剂。上世纪初，发现酸性硫化奎宁以及更晚时发现的Antilux: (2-萘酚-6，8-二磺酸钠)能预防所述作用(Urbach，F. “The historical aspects of sunscreens，，J. Photoch. Photobio. B. , v. 64, 2001 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。 在二十世纪末，出现许多具有预防太阳红斑功效的物质，并且在二战后随着对氨基苯甲酸 (PABA)的使用，其使用变得更盛行(Shaath，N. A. "Evolution of moderns sunscreen chemicals，，Sunscreens, Development, Evaluation and Regulatory Aspects, 1997 apudFlor, J. et al. "Protetores Solares" Quimica Nova,ν·30,2007)。最初，其开发用于保护皮肤免受晒斑，其优先针对UVB辐射，而容许UVA造成的晒黑。随着对UVA辐射了解的提高，很显然皮肤需要保护免受全部UVA/UVB范围的影响，以降低由太阳暴露引起的皮肤癌风险(Ziegler，A. et al.，Nature, 372,1994 ；Ananthaswsmy, H. N. et al. , Nat. Med. , 3,1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares”Quimica Nova, v. 30,2007)。因此，产生了新的构思有效的防晒剂必须不仅能预防晒斑，还必须降低由UV辐射诱导的损伤累积，该累积可能提高致死变化的风险(Schueller，R.et al. "Introdu9ao aos Produtos Fotoprotetores，，Cosmetics & Toiletries, 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。保护皮肤不产生由 UV 辐射导致的表现意味着将其能量转变为其它形式的能量，并且确保该其它形式对皮肤无害。用于防晒制剂的UV过滤剂需要是化学和光化学惰性的(Osterwalder, U. et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries, jul-ago 2000 apud Flor,J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。对使用防晒剂也称为光保护剂的需要是一个事实，并且遵循该趋势，市场提供了对其的响应。据估计在1992年，巴西的防晒剂市场具有650吨商品化的所述产品。十年后，在2002年同样的市场达到大约4，200吨的产品。上述数字不仅揭示了该片区提高的重要性，而且提示了下一年提高的巨大潜力。2002年全球市场分配中总交易34. 5 亿美元，而南美洲仅贡献2. 476亿美元的事实强化了所述潜力(“Dossig especial sobre ο sol，，Cosmeticos e Perfumes, 27,2003 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。除了市场销售方面，对该部门的重大关注基于确定的对光保护的真实需求。最近由美国机构EWG(Environmental Working Group)进行的北美市场现有785种防晒剂的研究表明，84%所检测的具有太阳防护因子15或以上的防晒剂不能提供对UV辐射足够的防护(EffG databank :www. ewg. org/sunscreen/apud Flor, J. et al. "Protetores Solares” Quimica Nova, v. 30, 2007) 在该意义上且为了提供具有更高功效制品(具有更好防护功效、更高化学稳定性以及公众更能接受的产品)的目的，制剂制造者对高技术人员的需求以及原料厂家对新防晒剂的研究和开发(R & D)已经非常紧急(Flor，J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，ν· 30，2007)。现有两种类型的防晒剂有机的和无机的，通常且分别按照化学效应过滤剂(化学过滤剂)和物理效应过滤剂(物理过滤剂)分类。上述分类仅反映出一种商品特性并且需要重新评价。如果没有化学反应则辐射的吸收和反射过程认为是物理现象。因此，UV 辐射吸收分子不应该必然分类为化学过滤剂。一旦有机过滤剂包含有机化合物而无机过滤剂包含金属氧化物，则有机和无机过滤剂的分类变得更合理。通常，有机化合物通过辐射的吸收，无机化合物则通过辐射的反射保护皮肤。目前市场中有有机过滤剂，其除了吸收外还反射UV辐射。Ciba Specialty Chemicals生产的市场现有产品Tinosob M，其虽是有机的，除了吸收UV辐射的能力外，表现出反射和分散辐射的能力，因此也作为物理效应的过滤剂。重要的是注意到反射和分散现象取决于无机过滤剂的颗粒大小等因素，而不取决于化合物为有机或无机的(Diffey，B. L.，Grice, J. "The influence of sunscreentype on photoprotection" Br. J. Dermatol. , 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares"Quimica Nova, v.30,2007)。防晒剂的功效以其太阳防护因子(SPF)衡量，其表明使用防晒剂所提高的无红斑风险的太阳暴露次数。例如考虑到相同的地理定位、一年的季节、气候条件和当天的时期， 无防晒剂时单一干净皮肤可以暴露于太阳20分钟，则SPF = 15防晒剂表示可以暴露于太阳300分钟，即20X15 = 300。SPF越高防护越高，其表示皮肤保护免受UVB辐射的时间越高。重要的是注意到SPF是根据引起红斑的UVB辐射而定义的。SPF值通过以下公式计算
EMD(受保护的皮肤)
SPF =----------------------------------
EMD(无保护的皮肤)其中EMD =红斑最低剂量，其为引起红斑所需的最低量(Mansur，J. S. et al. "Correlafao entre a determinafao do fator de protefao solar em seres humanos e por espectrototometria，，Anais Bras, de Dermatologia, jul-ago 1986 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。为了制造消费者可用的太阳过滤剂，必要的是其要结合入载体。给太阳过滤剂/ 载体的组合命名为防晒剂或光保护剂。为了使得防晒剂可市售，需要一些特性。除了化学、光化学和热惰性的，防晒剂必须呈现其它特性，例如无毒、非致敏、非刺激或非致突变、 非挥发性、呈现适当的可溶特性、不为皮肤吸收、不改变皮肤颜色、不引起对皮肤或衣物染色、无色、与制剂和储存材料相容以及在最终产品中稳定(Flor，J.et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。为了制备防晒剂，必需存在两种基本组分活性成分(有机和/或无机过滤剂)和载体。许多载体为可用于防晒剂制备的潜在载体，包括简单的溶液至具有更复合结构的溶液，例如乳齐U (Flor, J. et al. "Protetores Solares" Quimica Nova, v. 30,2007) 用于光防护制剂的主要载体可以是(Flor，J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)水-醇洗剂主要由水和醇组成，容易在皮肤上快速散布且挥发。由于所获得的低水平防护其使用已被质疑。除了那些，乙二醇对皮肤的有害作用也被质疑。乳膏剂和乳化洗剂乳剂组成到目前为止防晒剂最好的载体。他们由极性(水溶) 以及非-极性(脂溶)组分组成，并且可以在其结构中携带水溶过滤剂和脂溶过滤剂，其从防护角度看非常健康。上述系统可以是0/W(水包油)或w/o(油包水)，特征在于其还可以使得制剂或多或少更具保护性。乳剂W/0更适用于皮肤防护，然而其呈现高脂肪或油腻的特征，结果是用户产生不适。基于此，0/W乳剂组成最常用的系统并且确保用户感觉舒适的合适防护。凝胶剂其为通过亲水性增稠剂获得的载体。与增稠剂的来源无关，无论是天然 (树胶、藻酸盐)或合成(聚合物和丙烯酰胺共聚物)的，得到的凝胶剂通常不提供与乳剂同样的防护水平。除此之外，为了保持该制剂的透明度特征需要太阳过滤剂为水溶的。由于高水平的防护只能通过过滤剂混合物实现，并且其大多数是脂溶的，因此获得透明的凝胶剂是非常精密的技术任务，并且可能涉及包含通常不需要的溶剂例如乙二醇。在光防护 凝胶剂的制备中，还必须避免无机过滤剂的存在。即使在形式微粒时，大多数方案中无机过 滤剂会使得凝胶不透明并且在大部分时间内造成顾客肉眼可见的凝聚。这些制剂的问题不 仅是审美外观上的，根本上导致了低水平的防护结果。防晒剂中凝聚的出现将导致整个皮 肤范围形成非均勻的薄膜，其大大影响防护水平。吩噻嗪吩噻嗪为分子化学式C12H9NS的化合物，分子量199. 28，CAS编号92_84_2，别名 二苯并噻嗪、二苯并-P-噻嗪、二苯并-1，4-噻嗪和IOH-吩噻嗪，结构式如下(NCBI :www. ncbi. nlm. nih. rov/)
权利要求
1.稳定化一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物的阳离子基团的方法，其中所述化合物具有主要结构
2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物呈现通式
3.权利要求1或2的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物选自吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉嗪(TFP)、氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪(TR)、美索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中所述光化学或化学方法包括紫外线辐射或使用氧化剂或过氧化物酶。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中所述温和的稳定化条件涉及pH4. 0-8.0范围的介质。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物以约5 μ M至约2. 5mM的浓度范围存在。
7.药妆制剂，其中所述药妆制剂包括一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物，其中所述化合物呈现主要结构
8.权利要求7的制剂，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物呈现通式(通式I)
9.权利要求7或8的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物选自吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉嗪(TFP)、氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪(TR)、美索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
10.权利要求7至9任一项的药妆制剂，其中所述所述一种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物为稳定阳离子基团的形式。
11.权利要求7至10任一项的药妆制剂，其中所述所述一种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物为单体或多聚体。
12.权利要求7至11任一项的药妆制剂，其中所述所述一种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物为预-胶束聚集体和/或胶束形式。
13.权利要求7至12任一项的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物以约5 μ M至约2. 5mM的浓度范围存在。
14.权利要求7至13任一项的制剂，其中制剂pH为4.0-8. 0。
15.权利要求7至14任一项的药妆制剂，其中所述药妆可接受赋形剂选自载体、粘合剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮剂、增稠剂、稀释剂、溶剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、调味剂、其组合及其它。
16.权利要求7至15任一项的药妆制剂，其中还包括选自太阳防护剂、芳香剂、抗菌剂、 驱昆虫剂、维生素剂、抗氧化剂、润滑剂、PH调整剂、其组合和其它的药妆辅助剂。
17.权利要求7至16任一项的药妆制剂，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物包括在分散体、乳剂、糊剂、粉末、溶液、乳膏剂、胶体、凝胶剂、油类、大胶囊、微囊、纳米囊、大球体、微球体、纳米球体、脂质体、含油体、乳糜微粒、大颗粒、微粒、纳米颗粒、大海绵体、微海绵体、纳米海绵体及其它内，或吸附在有机聚合物粉末、滑石粉、皂土和其它有机或无机支持物中。
18.权利要求7至17任一项的药妆制剂，其中所述药妆制剂包括在大胶囊、微囊、纳米囊、大球体、微球体、纳米球体、脂质体、含油体、乳糜微粒、大颗粒、微粒、纳米颗粒、大海绵体、微海绵体、纳米海绵体及其它内，或吸附在有机聚合物粉末、滑石粉、皂土和其它的有机或无机支持物中，或发现为分散体、乳剂、糊剂、粉末、溶液、乳膏剂、胶体、乳清、凝胶剂、油类、乳膏剂-凝胶、油-凝胶、洗剤、基质、软膏、药膏、乳剤、悬浮液、泡沫、喷雾剂、滚抹剂、 棒、唇膏、贴及其它的形式。
19.权利要求7至18任一项的药妆制剂，其中所述药妆制剂用于皮肤疾病和紊乱的预防。
20.权利要求7至19任一项的药妆制剂，其中所述皮肤疾病和紊乱选自衰老、皱纹、皮 疹、干燥、氧化、灼伤、红斑、粉刺、皮炎、癌症及其它。
21.—种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物在制备药妆制剂中的用途，其中所述化 合物呈现主要结构
22.权利要求21的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物呈现通式
23.权利要求21或22的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物选自 吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉嗪(TFP)、 氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪(TR)、美 索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
24.权利要求21至23任ー项的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化 合物选自吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉 嗪(TFP)、氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪 (TR)、美索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
25.权利要求21至M任ー项的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物 为稳定阳离子基团的形式。
26.皮肤疾病和紊乱的预防方法，其中所述方法包括将权利要求7至20任ー项限定的 药妆制剂给予个体。
27.权利要求沈的方法，其中所述给予为局部给予。
28.权利要求沈的方法，其中所述皮肤疾病和紊乱选自衰老、皱纹、皮疹、干燥、氧化、 灼伤、红斑、粉刺、皮炎、癌症及其它。
全文摘要
本发明涉及来自一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物的阳离子基团的稳定化方法。本发明另外的实施方案涉及药妆制剂，其包括与药妆可接受赋形剂相结合的一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物。本发明还涉及一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物在制备用于预防皮肤疾病和紊乱的药妆制剂中的用途。本发明还公开用于预防皮肤疾病和紊乱的方法。具体地说，本发明的实施方案采用稳定阳离子基团形式的一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物。
文档编号A61K8/49GK102405215SQ200980126064
公开日2012年4月4日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月12日
发明者C·G·多斯桑托斯, I·L·南特斯, T·罗德里格斯 申请人:圣保罗研究支持基金会-Fapesp, 摩吉安纳组织教育文化协会有限公司
技术领域：
本发明涉及包含吩噻嗪作为有效成分的光防护药妆制剂，含或不含药妆辅助成份。
背景技术：
化妆品工业和药妆按照ANVISA和巴西卫生部，化妆品包括个人卫生产品、化妆产品、香料和包含天然和合成物质及其混合物的物质或组合物，外用于人体、皮肤、毛细管系统、甲、唇、外生殖器、牙齿和口腔粘膜的不同部分，唯一或主要目的为清洁、芳香、改变外表和/或矫正身体气味和/或保护其且保持其处于良好状态，(RDC ANVISA no. 211/05)。这也是 Mercosul 禾口 European Union 米用的定叉(ABIHPEC-Brazi 1 ian Association of the Personal Hygiene, Fragrance and Cosmetic Industry :http://www, abihpec. orR. br/ areatecnica reRbrasi!2. php)。根据ABIHPEC，巴西化妆品市场2006 —年的流动收入为81亿美元(约175亿巴西元)。根据Euromonitor 2006的数据，对比全世界的个人卫生、芳香和化妆品市场，巴西处于第三位。其为婴儿产品、除臭剂和香料的第二大市场；沐浴产品、男士产品、口腔卫生和头发产品的第三大市场；染色化妆品的第四大市场；防晒剂的第五大市场；皮肤产品的第八大市场以及涂赌产品的第九大市场(ABIHPEC-Brazilian Association of the Personal Hygiene, Fragrance and Cosmetic Industry :http://www.abihpec. orR. br/conteudo/ material/apresentacaosetor 2006 2007.pdf)。根据化学有效成分的用途，探索具有治疗目的化妆品使得新名称的采用变得常见药妆，理解为药物和化妆品工业之间的融合(Pachione，R. "Cosmeticos"Journal Quimica e Derivados no. 445, jan 2006)。除了新市场片区的产生外，化妆品产品增长的趋势加强来在该领域的生产和竞争标准中技术因素的重要性和立法严格必要性的(Marinho，V.M. C. "Como as empresas brasileiras de cosmeticos estao utilizando ο conhecimento tradicional e as plantas medicinais，，XXVI RESEM-Annual Reunion about Micromolecular Evolution, Systematics and Ecology,Chemistry Institute of Federal University of the State of Rio de Janeiro (UFF), P37, dec 2004)。该领域在美国、欧洲和日本中表现非常引人注目，且在巴西市场已正在增强。药妆代表了超过50亿美元的全球化妆品交易(Pachione，R. "Cosmeticos"Journal Quimica e Derivados no. 445 jan 2006)。太阳辐射作用太阳是地球上的生命必不可少的，其对人类的作用取决于暴露皮肤的个体特征、 辐射的强度以及皮肤暴露于所述辐射的频率和时间。这种因素取决于地理定位、一年的季节、当天的时期和气候状况。所述作用对人类有利，如良好的身体和精神感觉、黑色素产生的激励、导致皮肤晒黑、黄疸的治疗(由血液中过量胆红素所引起的皮肤和眼睛的黄色)及其它。另一方面，如果不采取关于太阳辐射暴露量的适当警示，太阳辐射仍然可以导致损害生物体(De Paola, Μ. V. R. V.，Ribeiro, M. E. "Interagao entre filtros solares，，Cosmetics & Toiletries, sep-oct 1998 apud Flor, J. et al. "Protetores So lares" Quimica Nova, v. 30, 2007)。到达地球表面的太阳光谱主要由紫外射线(100-400nm)、可见光G00-800nm)和红外线(SOOnm以上)形成。人体以不同的方式感觉太阳光谱这些射线的存在。红外辐射 (IR)以热形式感知，可见光辐射(Vis)通过由光学系统检测的不同颜色感知，而紫外辐射 (UV)通过光化学反应感知。所述反应可以刺激黑色素产生，其表现以皮肤晒黑的形式可见， 或可以导致简单的炎症直至严重灼伤的产生。仍然存在发生细胞遗传突变和异常特性的可能性，其频率在最近几年提高(0sterwalder，U. et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries, jul-aug 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30,2007)。太阳辐射的能量随着波长降低而增加。这样，UV辐射为短波长而因此能量最高， 最易于诱导光化学反应。其它重要的考虑涉及该辐射穿透皮肤结构的能力。较低能量的UV 辐射穿透皮肤的最深处，当到达真皮时引起光老化(ThomaS，M. “Ultraviolet and Visible Spectroscopy"2nd ed. ,Wiley, 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v.30,2007)。UV 辐射范围(100-400nm)可以分成三个部分UVA、UVB 和 UVC(Ruvolo Jtinior, Ε. C. , Cosmeticos On Line, 19,1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v.30,2007)。UVA辐射(320-400nm)-通常UVA辐射不引起红斑。取决于皮肤和所接受的辐射强度，其产生的红斑是最小的。当与UVB辐射相比时，其诱导人皮肤红斑的能力约低于数千倍。然而，其更深地穿透至真皮且诱导皮肤色素沉着，通过外表皮层细胞中定位的隐黑色素的光氧化作用，通过暗色黑色素而促进晒黑(Osterwalder，U.et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries,jul-aug 2000 apud Flor,J. et al.‘‘Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。UVA 辐射在地球表面比 UVB 辐射更丰富(UVA 95%, UVB 5%)0在组织学上，取决于皮肤的类型和暴露的时间、频率和强度，其引起外周血管系统的损伤并且诱导皮肤癌(Ruvolo Jtoior，E. C. , Cosmeticos On Line，19，1997 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova,v. 30,2007 ；Steiner,D. ,Cosmetics & Toiletries, 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。UVA辐射还可以生成自由基的间接方式起作用(Osterwalder，U. et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries,jul-ago 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares” Quimica Nova, v. 30, 2007) 0随着时间过去，其引起胶原和弹性纤维的改变，促成过早衰老(Billhimer, W. L. ‘‘AvaliagSo de filtros solares em seres humanos prote9ao contra a queimadura solar，，Cosmetics & Toiletries, 1989 apud Ribeiro, R. P. et al. "Avalia9ao do Fator de Prote9ao Solar (FPS) in vitro de produtos comerciais e em fase de desenvolvimento" Journal Infarma, v. 16, 2004)。UVB辐射O80-320nm)-UVB辐射在通过大气层后到达整个地球表面。其具有高能量和高频率，引起晒斑。其还诱导皮肤晒黑，导致表皮麦角固醇转化为维生素D，并且引起细胞的过早衰老(Ruvolo Jtoior，E. C.，Cosmeticos On Line, 19,1997 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30,2007 ；Steiner, D. , Cosmetics & Toiletries, 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。 频繁和强烈的暴露于UVB辐射除了抑制皮肤的免疫应答，还可以引起DNA的损伤。因此， 除了增加表现为皮肤癌形式的致死突变的风险，其活性降低恶性细胞被生物体识别和消灭白勺JL率(Streilein, J. W. et al. “Immune surveillance and sunlight-induced skin cancer"Immunology Today，15，1994 apud Flor,J. et al. "Protetores Solares^Quimica Nova, v. 30,2007)。UVC辐射(IOOjSOnm)-UVC辐射为高能量载体，该特征使得其对活的生命体非常有害(Steiner, D.，Cosmetics & Toiletries，1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30，2007 ；Streilein，J. W. et al. “ Immune surveillance and sunlight-induced skin cancer，，Immunology Today, 15，1994 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。由于平流层中氧和臭氧的吸收，无UVC辐射以及小部分UVB到达地球表面。由于环境因素，臭氧层的减少已导致地球表面UVB辐射的增加，引起更高的灼伤发生率且因此引起皮肤癌(Roy，C.R.et al. “The solar UV radiation environment !measurement techniques and results^J. Photochem. Photobiol.，31，1995 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30,2007)。由于澳大利亚的定位和南极圈臭氧层大范围的破坏，澳大利亚在紫外光
(Roy, C. R. et al. “The solar UV radiation environment measurement techniques and results" J. Photochem. Photobiol.，31，1995 apud Flor, J. et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)，其引起更高的皮肤癌发生率 (Giles,G.“Report of the National health and medical research council"Australian Government Printing Service,1989 apud Flor,J. et al."Protetores Solares^Quimica Nova, v.30,2007 ；Marks, R. “Report of the National health and medical research counci 1，，Austral ian Government Printing Service, 1989 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v· 30，2007)。防晒剂与UV辐射有关的健康损害可通过使用防晒剂而降到最低程度(Taylor，C. R. et al. "Photoaging/photodamage and photoprotection" J. Am. Acad. Dermatol. , 22, 1990 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30，2007)，防晒剂 60 年前其已可从市场购买得到。在发现有物质能够预防由太阳光线造成的皮肤灼伤(红斑)时出现了防晒剂。上世纪初，发现酸性硫化奎宁以及更晚时发现的Antilux: (2-萘酚-6，8-二磺酸钠)能预防所述作用(Urbach，F. “The historical aspects of sunscreens，，J. Photoch. Photobio. B. , v. 64, 2001 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。 在二十世纪末，出现许多具有预防太阳红斑功效的物质，并且在二战后随着对氨基苯甲酸 (PABA)的使用，其使用变得更盛行(Shaath，N. A. "Evolution of moderns sunscreen chemicals，，Sunscreens, Development, Evaluation and Regulatory Aspects, 1997 apudFlor, J. et al. "Protetores Solares" Quimica Nova,ν·30,2007)。最初，其开发用于保护皮肤免受晒斑，其优先针对UVB辐射，而容许UVA造成的晒黑。随着对UVA辐射了解的提高，很显然皮肤需要保护免受全部UVA/UVB范围的影响，以降低由太阳暴露引起的皮肤癌风险(Ziegler，A. et al.，Nature, 372,1994 ；Ananthaswsmy, H. N. et al. , Nat. Med. , 3,1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares”Quimica Nova, v. 30,2007)。因此，产生了新的构思有效的防晒剂必须不仅能预防晒斑，还必须降低由UV辐射诱导的损伤累积，该累积可能提高致死变化的风险(Schueller，R.et al. "Introdu9ao aos Produtos Fotoprotetores，，Cosmetics & Toiletries, 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，v. 30，2007)。保护皮肤不产生由 UV 辐射导致的表现意味着将其能量转变为其它形式的能量，并且确保该其它形式对皮肤无害。用于防晒制剂的UV过滤剂需要是化学和光化学惰性的(Osterwalder, U. et al. "Novo Protetor UVA"Cosmetics & Toiletries, jul-ago 2000 apud Flor,J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。对使用防晒剂也称为光保护剂的需要是一个事实，并且遵循该趋势，市场提供了对其的响应。据估计在1992年，巴西的防晒剂市场具有650吨商品化的所述产品。十年后，在2002年同样的市场达到大约4，200吨的产品。上述数字不仅揭示了该片区提高的重要性，而且提示了下一年提高的巨大潜力。2002年全球市场分配中总交易34. 5 亿美元，而南美洲仅贡献2. 476亿美元的事实强化了所述潜力(“Dossig especial sobre ο sol，，Cosmeticos e Perfumes, 27,2003 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。除了市场销售方面，对该部门的重大关注基于确定的对光保护的真实需求。最近由美国机构EWG(Environmental Working Group)进行的北美市场现有785种防晒剂的研究表明，84%所检测的具有太阳防护因子15或以上的防晒剂不能提供对UV辐射足够的防护(EffG databank :www. ewg. org/sunscreen/apud Flor, J. et al. "Protetores Solares” Quimica Nova, v. 30, 2007) 在该意义上且为了提供具有更高功效制品(具有更好防护功效、更高化学稳定性以及公众更能接受的产品)的目的，制剂制造者对高技术人员的需求以及原料厂家对新防晒剂的研究和开发(R & D)已经非常紧急(Flor，J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova，ν· 30，2007)。现有两种类型的防晒剂有机的和无机的，通常且分别按照化学效应过滤剂(化学过滤剂)和物理效应过滤剂(物理过滤剂)分类。上述分类仅反映出一种商品特性并且需要重新评价。如果没有化学反应则辐射的吸收和反射过程认为是物理现象。因此，UV 辐射吸收分子不应该必然分类为化学过滤剂。一旦有机过滤剂包含有机化合物而无机过滤剂包含金属氧化物，则有机和无机过滤剂的分类变得更合理。通常，有机化合物通过辐射的吸收，无机化合物则通过辐射的反射保护皮肤。目前市场中有有机过滤剂，其除了吸收外还反射UV辐射。Ciba Specialty Chemicals生产的市场现有产品Tinosob M，其虽是有机的，除了吸收UV辐射的能力外，表现出反射和分散辐射的能力，因此也作为物理效应的过滤剂。重要的是注意到反射和分散现象取决于无机过滤剂的颗粒大小等因素，而不取决于化合物为有机或无机的(Diffey，B. L.，Grice, J. "The influence of sunscreentype on photoprotection" Br. J. Dermatol. , 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares"Quimica Nova, v.30,2007)。防晒剂的功效以其太阳防护因子(SPF)衡量，其表明使用防晒剂所提高的无红斑风险的太阳暴露次数。例如考虑到相同的地理定位、一年的季节、气候条件和当天的时期， 无防晒剂时单一干净皮肤可以暴露于太阳20分钟，则SPF = 15防晒剂表示可以暴露于太阳300分钟，即20X15 = 300。SPF越高防护越高，其表示皮肤保护免受UVB辐射的时间越高。重要的是注意到SPF是根据引起红斑的UVB辐射而定义的。SPF值通过以下公式计算
EMD(受保护的皮肤)
SPF =----------------------------------
EMD(无保护的皮肤)其中EMD =红斑最低剂量，其为引起红斑所需的最低量(Mansur，J. S. et al. "Correlafao entre a determinafao do fator de protefao solar em seres humanos e por espectrototometria，，Anais Bras, de Dermatologia, jul-ago 1986 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。为了制造消费者可用的太阳过滤剂，必要的是其要结合入载体。给太阳过滤剂/ 载体的组合命名为防晒剂或光保护剂。为了使得防晒剂可市售，需要一些特性。除了化学、光化学和热惰性的，防晒剂必须呈现其它特性，例如无毒、非致敏、非刺激或非致突变、 非挥发性、呈现适当的可溶特性、不为皮肤吸收、不改变皮肤颜色、不引起对皮肤或衣物染色、无色、与制剂和储存材料相容以及在最终产品中稳定(Flor，J.et al. “Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)。为了制备防晒剂，必需存在两种基本组分活性成分(有机和/或无机过滤剂)和载体。许多载体为可用于防晒剂制备的潜在载体，包括简单的溶液至具有更复合结构的溶液，例如乳齐U (Flor, J. et al. "Protetores Solares" Quimica Nova, v. 30,2007) 用于光防护制剂的主要载体可以是(Flor，J. et al. "Protetores Solares，，Quimica Nova, v. 30, 2007)水-醇洗剂主要由水和醇组成，容易在皮肤上快速散布且挥发。由于所获得的低水平防护其使用已被质疑。除了那些，乙二醇对皮肤的有害作用也被质疑。乳膏剂和乳化洗剂乳剂组成到目前为止防晒剂最好的载体。他们由极性(水溶) 以及非-极性(脂溶)组分组成，并且可以在其结构中携带水溶过滤剂和脂溶过滤剂，其从防护角度看非常健康。上述系统可以是0/W(水包油)或w/o(油包水)，特征在于其还可以使得制剂或多或少更具保护性。乳剂W/0更适用于皮肤防护，然而其呈现高脂肪或油腻的特征，结果是用户产生不适。基于此，0/W乳剂组成最常用的系统并且确保用户感觉舒适的合适防护。凝胶剂其为通过亲水性增稠剂获得的载体。与增稠剂的来源无关，无论是天然 (树胶、藻酸盐)或合成(聚合物和丙烯酰胺共聚物)的，得到的凝胶剂通常不提供与乳剂同样的防护水平。除此之外，为了保持该制剂的透明度特征需要太阳过滤剂为水溶的。由于高水平的防护只能通过过滤剂混合物实现，并且其大多数是脂溶的，因此获得透明的凝胶剂是非常精密的技术任务，并且可能涉及包含通常不需要的溶剂例如乙二醇。在光防护 凝胶剂的制备中，还必须避免无机过滤剂的存在。即使在形式微粒时，大多数方案中无机过 滤剂会使得凝胶不透明并且在大部分时间内造成顾客肉眼可见的凝聚。这些制剂的问题不 仅是审美外观上的，根本上导致了低水平的防护结果。防晒剂中凝聚的出现将导致整个皮 肤范围形成非均勻的薄膜，其大大影响防护水平。吩噻嗪吩噻嗪为分子化学式C12H9NS的化合物，分子量199. 28，CAS编号92_84_2，别名 二苯并噻嗪、二苯并-P-噻嗪、二苯并-1，4-噻嗪和IOH-吩噻嗪，结构式如下(NCBI :www. ncbi. nlm. nih. rov/)
权利要求
1.稳定化一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物的阳离子基团的方法，其中所述化合物具有主要结构
2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物呈现通式
3.权利要求1或2的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物选自吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉嗪(TFP)、氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪(TR)、美索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中所述光化学或化学方法包括紫外线辐射或使用氧化剂或过氧化物酶。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中所述温和的稳定化条件涉及pH4. 0-8.0范围的介质。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物以约5 μ M至约2. 5mM的浓度范围存在。
7.药妆制剂，其中所述药妆制剂包括一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物，其中所述化合物呈现主要结构
8.权利要求7的制剂，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物呈现通式(通式I)
9.权利要求7或8的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物选自吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉嗪(TFP)、氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪(TR)、美索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
10.权利要求7至9任一项的药妆制剂，其中所述所述一种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物为稳定阳离子基团的形式。
11.权利要求7至10任一项的药妆制剂，其中所述所述一种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物为单体或多聚体。
12.权利要求7至11任一项的药妆制剂，其中所述所述一种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物为预-胶束聚集体和/或胶束形式。
13.权利要求7至12任一项的方法，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物以约5 μ M至约2. 5mM的浓度范围存在。
14.权利要求7至13任一项的制剂，其中制剂pH为4.0-8. 0。
15.权利要求7至14任一项的药妆制剂，其中所述药妆可接受赋形剂选自载体、粘合剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮剂、增稠剂、稀释剂、溶剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、调味剂、其组合及其它。
16.权利要求7至15任一项的药妆制剂，其中还包括选自太阳防护剂、芳香剂、抗菌剂、 驱昆虫剂、维生素剂、抗氧化剂、润滑剂、PH调整剂、其组合和其它的药妆辅助剂。
17.权利要求7至16任一项的药妆制剂，其中所述一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物包括在分散体、乳剂、糊剂、粉末、溶液、乳膏剂、胶体、凝胶剂、油类、大胶囊、微囊、纳米囊、大球体、微球体、纳米球体、脂质体、含油体、乳糜微粒、大颗粒、微粒、纳米颗粒、大海绵体、微海绵体、纳米海绵体及其它内，或吸附在有机聚合物粉末、滑石粉、皂土和其它有机或无机支持物中。
18.权利要求7至17任一项的药妆制剂，其中所述药妆制剂包括在大胶囊、微囊、纳米囊、大球体、微球体、纳米球体、脂质体、含油体、乳糜微粒、大颗粒、微粒、纳米颗粒、大海绵体、微海绵体、纳米海绵体及其它内，或吸附在有机聚合物粉末、滑石粉、皂土和其它的有机或无机支持物中，或发现为分散体、乳剂、糊剂、粉末、溶液、乳膏剂、胶体、乳清、凝胶剂、油类、乳膏剂-凝胶、油-凝胶、洗剤、基质、软膏、药膏、乳剤、悬浮液、泡沫、喷雾剂、滚抹剂、 棒、唇膏、贴及其它的形式。
19.权利要求7至18任一项的药妆制剂，其中所述药妆制剂用于皮肤疾病和紊乱的预防。
20.权利要求7至19任一项的药妆制剂，其中所述皮肤疾病和紊乱选自衰老、皱纹、皮 疹、干燥、氧化、灼伤、红斑、粉刺、皮炎、癌症及其它。
21.—种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物在制备药妆制剂中的用途，其中所述化 合物呈现主要结构
22.权利要求21的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物呈现通式
23.权利要求21或22的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物选自 吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉嗪(TFP)、 氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪(TR)、美 索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
24.权利要求21至23任ー项的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化 合物选自吩噻嗪、氯丙嗪、普马嗪、异丁嗪、丙酰马嗪、三氟丙嗪、普罗吩胺、异丙嗪、三氟拉 嗪(TFP)、氟奋乃静(FP)、丙氯拉嗪、奋乃静、硫乙哌丙嗪、醋奋乃静、丙酰奋乃静、甲硫哒嗪 (TR)、美索哒嗪、美喹他嗪和甲地嗪。
25.权利要求21至M任ー项的用途，其中所述ー种或多种吩噻嗪化合物或衍生化合物 为稳定阳离子基团的形式。
26.皮肤疾病和紊乱的预防方法，其中所述方法包括将权利要求7至20任ー项限定的 药妆制剂给予个体。
27.权利要求沈的方法，其中所述给予为局部给予。
28.权利要求沈的方法，其中所述皮肤疾病和紊乱选自衰老、皱纹、皮疹、干燥、氧化、 灼伤、红斑、粉刺、皮炎、癌症及其它。
全文摘要
本发明涉及来自一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物的阳离子基团的稳定化方法。本发明另外的实施方案涉及药妆制剂，其包括与药妆可接受赋形剂相结合的一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物。本发明还涉及一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物在制备用于预防皮肤疾病和紊乱的药妆制剂中的用途。本发明还公开用于预防皮肤疾病和紊乱的方法。具体地说，本发明的实施方案采用稳定阳离子基团形式的一种或多种吩噻嗪化合物或其衍生化合物。
文档编号A61K8/49GK102405215SQ200980126064
公开日2012年4月4日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月12日
发明者C·G·多斯桑托斯, I·L·南特斯, T·罗德里格斯 申请人:圣保罗研究支持基金会-Fapesp, 摩吉安纳组织教育文化协会有限公司
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