用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物的制作方法
专利名称：用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物的制作方法
用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物 关于联邦政府赞助研究或研发的声明本发明是在国家科学基金颁发的授权号0748834和国立癌症研究所的授权号 CA-119338下得到政府支持而完成。政府对本发明具有一些权利。
背景技术：
癌症是美国人死亡的第二首要原因。大多数死于癌症的人是由没有有效治疗方法 的转移导致的。改善药物向癌细胞的递送对于研究患者的有效化学治疗是关键性的。一种 途径是合成有希望的药物与靶向配体的化学轭合物，其中所述靶向配体识别癌细胞表面上 独特的生物标记。不幸的是，由于癌细胞表面生物标记的不均一性和进化性以及靶向配体 较大的化学结构，尽管有希望，但从技术和转译(translation)的观点来看，这种类型的靶 向途径仍然是一种挑战。需要对癌症具有特异性的改善的药物递送系统，它具有负载药物的时间依赖性释 放，所释放的药物能诱导对癌细胞的最大化杀灭，但对正常宿主细胞几乎不或不会产生损害。发明综述本发明提供小分子轭合化合物，包含靶向配体；治疗剂和/或显像剂；和将配体 连接到治疗剂和/或显像剂上的连接子。在一些实施方案中，所述靶向配体包含吸电子基团或给电子基团。在其他实施方案中，所述靶向配体包含吲哚部分；多烯(polyen)部分；和侧链部 分。在一些实施方案中，所述吲哚部分、多烯部分和/或侧链部分包含轭合顺应性的 官能团。在各种实施方案中，所述轭合顺应性的官能团可以选自OH、NH2、SH*COOH。在一些实施方案中，所述吲哚部分和多烯部分如下式所示其中E表示多烯部分，R1A2和R3各自独立地选自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15 ^ 基，并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并任选被一个 或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并任选被一个或多个杂原子或取 代基取代；芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非芳香环，并任选被一个或 多个杂原子或取代基取代；氧基(oxy)；羰基；烯基；硝基；和氨基。在一些实施方案中，所述多烯部分可以是被选自0H、NH2、SH和COOH的取代基取代 的多烯。在一些实施方案中，所述多烯部分可以是二烯、三烯或四烯，并任选被一个或多个 杂原子或取代基取代；任选包含芳基，所述芳基任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选包含芳香环，所述芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代；或任选包含非-芳 香环，所述非-芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代，其中一个或多个取代基选 自 0H、NH2、SH 禾口 C00H。在一些实施方案中，所述侧链部分和吲哚部分如下式所示
权利要求
1.一种小分子轭合化合物，包含靶向配体；治疗剂和/或显像剂；和将配体连接到治疗剂和/或显像剂上的连接子。
2.权利要求1的化合物，其中该靶向配体包含吸电子基团或给电子基团。
3.权利要求1的化合物，其中该靶向配体包含吲哚部分；多烯部分；和侧链部分。
4.权利要求1的化合物，其中吲哚部分、多烯部分和/或侧链部分包含轭合顺应性的官 能团。
5.权利要求4的化合物，其中轭合顺应性的官能团选自OH、NH2,SH和COOH。
6.权利要求3的化合物，其中吲哚部分和多烯部分如下式所示母其中E表示多烯部分，R1、R2和R3各自独立地选自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15烷基， 并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并任选被一个或 多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并任选被一个或多个杂原子或取代 基取代；芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非芳香环，并任选被一个或多 个杂原子或取代基取代；氧基；羰基；烯基；硝基；和氨基。
7.权利要求3的化合物，其中多烯部分是被选自OH、NH2,SH和COOH的取代基取代的 多火布ο
8.权利要求3的化合物，其中多烯部分是二烯、三烯或四烯，并任选被一个或多个杂原 子或取代基取代；任选包含芳基，所述芳基任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选 包含芳香环，所述芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代；或任选包含非_芳香环， 所述非_芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代，其中所述一个或多个取代基选自 OH, NH2, SH 禾口 COOH0
9.权利要求3的化合物，其中侧链部分和吲哚部分如下式所示
10.权利要求3的化合物，其中吲哚部分选自
11.权利要求3的化合物，其中多烯部分和吲哚部分选自
12.权利要求3的化合物，其中侧链部分和吲哚部分选自
13.权利要求1的化合物，其中靶向配体是连接两个脂肪族吲哚的多烯。
14.权利要求13的化合物，其中多烯包含2-4个共轭双键。
15.权利要求1的化合物，其中靶向配体是花青染料。
16.权利要求15的化合物，其中花青染料是
17.权利要求15的化合物，其中花青染料选自
18.权利要求1的化合物，其中靶向配体是IR-783或其衍生物。
19.权利要求18的化合物，其中IR-783的衍生物选自S2-I3_E2、S4c-Il_E4cCl、 S1-I2-E3, S1-I4-E3CU S1-I1-E3, S5c_Il_E4cCl, S5_Il_E4cCl, S3_Il_E4cCl, S4s-Il-E4cba、S3p_Il_E4cCl、S4ac-Il_E4cCl、S3-I1-E3 和 S2-Il_E4cCl。
20.权利要求1的化合物，其中所述靶向配体是最大荧光发射波长大于700nm的染料。
21.权利要求1的化合物，其中连接子选自琥珀酸酯、氨基酸、肽、二酸、二胺、二 醇、酐、CN、能点击反应的炔基、环氧、胼、叠氮、醛、酮、磺酸、磷酸、phosphoamidite、胍、短 (C1-C6)烷基、芳香基、酯、酰胺、脲、硫脲、咪唑、咪唑衍生物、硫酯、丙烯酸酯、硫醚、二硫代 酸酯、硒化物和苯基硒化物、二烯、二酮、嘧啶、嘌呤、杂环结构、冠醚、酚二氮烯、硝基苯、硝 基苯衍生物、碘或溴、单糖、寡糖、azirine、二苯甲酮、联吡啶、联苯酚、氨基苯酚、能作为电 化学交联剂的吲哚衍生物、放射性原子和放射性原子的螯合剂。
22.权利要求1的化合物，其中治疗剂选自能靶向于细胞生长、存活、血管发生、粘连、 迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的抗癌药；能靶向于细胞生长、存活、血管 发生、粘连、迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的小分子药物；用于转移性骨癌治疗的二碳磷酸盐药物；肽治疗剂及其组合。
23.权利要求22的化合物，还包含能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基 质的配体。
24.权利要求23的化合物，其中能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基 质的配体选自识别细胞表面整联蛋白受体的RGD肽、识别细胞表面生长因子受体的生长因 子、能识别功能性细胞表面的肽和能识别功能性细胞表面的小分子底物。
25.权利要求22的化合物，其中所述抗癌药选自氨鲁米特、门冬酰胺酶、博来霉素、 白消安、卡钼、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、顺钼(顺-DDP)、环磷酰胺、盐酸阿糖胞苷、达 卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、雌氮芥磷酸钠、依托泊苷(VP-16)、氟尿 嘧啶脱氧核苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟基脲、羟基脲、异环磷酰胺、干扰素α _2a、干扰 素α-2b、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀(CCNU)、盐酸氮芥、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤 (MTX)、丝裂霉素、米托坦(o. p’ -DDD)、盐酸米托蒽醌、奥曲肽、普卡霉素、盐酸甲基苄胼、链 脲霉素、柠檬酸他莫昔芬、硫鸟嘌呤、噻替哌、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、安吖啶(m-AMSA)、 阿扎胞苷，六甲蜜胺(HMM)、白细胞介素2、米托胍腙(甲基-GAG，甲基乙二醛双-丙咪腙 (MGBG)、喷司他丁、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉 烷、长春地辛和硫酸盐。
26.权利要求1的化合物，其中所述治疗剂是紫杉醇或多西紫杉醇。
27.权利要求22的化合物，其中小分子药物选自抗体、反义核苷酸、小干扰RNA和微RNA。
28.权利要求22的化合物，其中二碳磷酸盐药物是zolendrate或palmedranate.
29.权利要求22的化合物，其中肽治疗剂是环孢素或生长抑素。
30.权利要求1的化合物，其中该化合物是S4s-Il-E4cCl-Suc-多西紫杉醇或 S4s-Il-E4cCl-Suc-紫杉醇。
31.权利要求1的化合物，其中治疗剂是α辐射体。
32.权利要求31的化合物，其中α辐射体是镭-223、铀-238、钍-232、钋-210或 锏-225。
33.权利要求1的化合物，其中显像剂是正电子发射体层摄影术(PET)显像剂或核磁共 振显像(MRI)造影剂。
34.权利要求33的化合物，其中PET显像剂是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、 氮-13 (N-13)或氧-15 (0-15)。
35.权利要求33的化合物，其中MRI造影剂是钆。
36.一种在需要的患者中治疗癌症的方法，包括提供小分子轭合化合物，所述化合物包含靶向配体；治疗剂和/或显像剂；和将配体连接到治疗剂和/或显像剂上的连接子。
37.权利要求36的方法，其中靶向配体包含吸电子基团或给电子基团。
38.权利要求36的方法，其中靶向配体包含吲哚部分；多烯部分；和侧链部分。
39.权利要求36的方法，其中吲哚部分、多烯部分和/或侧链部分包含轭合顺应性的官 能团。
40.权利要求39的方法，其中轭合顺应性的官能团选自OH、NH2,SH和COOH。
41.权利要求38的方法，其中吲哚部分和多烯部分如下式所示其中E表示多烯部分，R1、R2和R3各自独立地选自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15烷基， 并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并任选被一个或 多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并任选被一个或多个杂原子或取代 基取代；芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非_芳香环，并任选被一个或 多个杂原子或取代基取代；氧基；羰基；烯基；硝基；和氨基。
42.权利要求38的方法，其中多烯部分是被选自OH、NH2,SH和COOH的取代基取代的 多火布ο
43.权利要求38的方法，其中多烯部分是二烯、三烯或四烯，并任选被一个或多个杂原 子或取代基取代；任选包含芳基，所述芳基任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选 包含芳香环，所述芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代；或任选包含非_芳香环， 所述非_芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代，其中一个或多个取代基选自0Η、 NH2、SH 禾口 COOH0
44.权利要求38的方法，其中侧链部分和吲哚部分如下式所示
45.权利要求38的方法，其中吲哚部分选自
46.权利要求38的方法，其中多烯部分和吲哚部分选自
47.权利要求38的方法，其中侧链部分和吲哚部分选自
48.权利要求36的方法，其中靶向配体是连接两个脂肪族吲哚的多烯。
49.权利要求48的方法，其中多烯包含2-4个共轭双键。
50.权利要求36的方法，其中靶向配体是花青染料。
51.权利要求50的方法，其中花青染料是
52.权利要求51的方法，其中花青染料选自
53.权利要求36的方法，其中靶向配体是IR-783或其衍生物。
54.权利要求53的方法，其中IR-783衍生物选自S2-I3_E2、S4c-Il_E4cCl、 S1-I2-E3, S1-I4-E3C1, S1-I1-E3, S5c_Il_E4cCl, S5_Il_E4cCl, S3_Il_E4cCl, S4s-11-E4cba、S3p_Il_E4cCl、S4ac_Il_E4cCl、S3-11-E3 和 S2-Il_E4cCl。
55.权利要求36的方法，其中所述靶向配体是是最大荧光发射波长大于700nm的染料。
56.权利要求36的方法，其中所述连接子选自琥珀酯、氨基酸、肽、二酸、二胺、二 醇、酐、CN、能点击反应的炔基、环氧、胼、叠氮、醛、酮、磺酸、磷酸、phosphoamidite、胍、短 (C1-C6)烷基、芳香基、酯、酰胺、脲、硫脲、咪唑、咪唑衍生物、硫酯、丙烯酸酯、硫醚、二硫代 酸酯、硒化物和苯基硒化物、二烯、二酮、嘧啶、嘌呤、杂环结构、冠醚、酚二氮烯、硝基苯、硝 基苯衍生物、碘或溴、单糖、寡糖、azirine、二苯甲酮、联吡啶、联苯酚、氨基苯酚、能作为电 化学交联剂的吲哚衍生物、放射性原子和放射性原子的螯合剂。
57.权利要求36的方法，其中治疗剂选自能靶向于细胞生长、存活、血管发生、粘连、 迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的抗癌药；能靶向于细胞生长、存活、血管发生、粘连、迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的小分子药物；用于转移性骨 癌治疗的二碳磷酸盐药物；肽治疗剂及其组合。
58.权利要求57的方法，还包含能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基质 的配体。
59.权利要求58的方法，其中能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基质的 配体选自识别细胞表面整联蛋白受体的RGD肽、识别细胞表面生长因子受体的生长因子、 能识别功能性细胞表面的肽和能识别功能性细胞表面的小分子底物。
60.权利要求57的方法，其中所述抗癌药选自氨鲁米特、门冬酰胺酶、博来霉素、白 消安、卡钼、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、顺钼(顺-DDP)、环磷酰胺、盐酸阿糖胞苷、达卡 巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、雌氮芥磷酸钠、依托泊苷(VP-16)、氟尿嘧 啶脱氧核苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟基脲、羟基脲、异环磷酰胺、干扰素α _2a、干扰 素α-2b、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀(CCNU)、盐酸氮芥、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤 (MTX)、丝裂霉素、米托坦(o. p’ -DDD)、盐酸米托蒽醌、奥曲肽、普卡霉素、盐酸甲基苄胼、链 脲霉素、柠檬酸他莫昔芬、硫鸟嘌呤、噻替哌、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、安吖啶(m-AMSA)、 阿扎胞苷，六甲蜜胺(HMM)、白细胞介素2、米托胍腙(甲基-GAG，甲基乙二醛双-丙咪腙 (MGBG)、喷司他丁、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉 烷、长春地辛和硫酸盐。
61.权利要求36的方法，其中所述治疗剂是紫杉醇或多西紫杉醇。
62.权利要求57的方法，其中小分子药物选自抗体、反义核苷酸、小干扰RNA和微RNA。
63.权利要求57的方法，其中二碳磷酸盐药物是zolendrate或palmedranate。
64.权利要求57的方法，其中肽治疗剂是环孢素或生长抑素。
65.权利要求36的方法，其中该化合物是S4s-Il-E4cci-Suc-多西紫杉醇或 S4s-Il-E4cCl-Suc-紫杉醇。
66.权利要求36的方法，其中治疗剂是α辐射体。
67.权利要求66的方法，其中α辐射体是镭-223、铀-238、钍-232、釙-210或锕-225。
68.权利要求36的方法，其中显像剂是正电子发射体层摄影术(PET)显像剂或核磁共 振显像(MRI)造影剂。
69.权利要求68的方法，其中PET显像剂是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、氮-13 (Ν-13) 或氧-15 (0-15).
70.权利要求68的方法，其中MRI造影剂是钆。
71.一种在需要的患者中消灭循环肿瘤细胞的方法，包括提供权利要求1的化合物；和给该患者施用有效量的化合物，减少或防止癌细胞后续粘连和/或外渗形成转移性沉 积物。
72.—种在癌组织中确定药物浓度的方法，包括提供权利要求1的化合物；给需要的患者施用所述化合物或将该化合物与组织接触；使患者或组织成像；和将显像的强度与该组织中药物的量建立关系。
73.一种使癌细胞或癌组织显像的方法，包括 提供权利要求1的化合物；给需要的患者施用所述化合物或将该化合物与组织接触，其中靶向配体包含吲哚部 分；多烯部分；和侧链部分，其中显像剂是核磁共振显像(MRI)造影剂或正电子发射体层摄 影术(PET)显像剂；和 使患者或组织显像。
74.权利要求73的方法，其中MRI造影剂是钆。
75.权利要求73的方法，其中PET显像剂是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、氮-13 (N-13) 或氧-15(0-15)。
全文摘要
本发明描述了小分子配体-药物轭合物和使用该小分子配体-药物轭合物在需要的患者中靶向治疗癌症的方法。此外还描述了在癌症组织中杀灭循环性肿瘤细胞和确定药物浓度的方法。
文档编号A61K51/00GK102099059SQ200980126216
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者L·W·K·仲, X·杨, 同嵘, 程建军 申请人:埃默里大学, 西塞医疗中心
用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物 关于联邦政府赞助研究或研发的声明本发明是在国家科学基金颁发的授权号0748834和国立癌症研究所的授权号 CA-119338下得到政府支持而完成。政府对本发明具有一些权利。
背景技术：
癌症是美国人死亡的第二首要原因。大多数死于癌症的人是由没有有效治疗方法 的转移导致的。改善药物向癌细胞的递送对于研究患者的有效化学治疗是关键性的。一种 途径是合成有希望的药物与靶向配体的化学轭合物，其中所述靶向配体识别癌细胞表面上 独特的生物标记。不幸的是，由于癌细胞表面生物标记的不均一性和进化性以及靶向配体 较大的化学结构，尽管有希望，但从技术和转译(translation)的观点来看，这种类型的靶 向途径仍然是一种挑战。需要对癌症具有特异性的改善的药物递送系统，它具有负载药物的时间依赖性释 放，所释放的药物能诱导对癌细胞的最大化杀灭，但对正常宿主细胞几乎不或不会产生损害。发明综述本发明提供小分子轭合化合物，包含靶向配体；治疗剂和/或显像剂；和将配体 连接到治疗剂和/或显像剂上的连接子。在一些实施方案中，所述靶向配体包含吸电子基团或给电子基团。在其他实施方案中，所述靶向配体包含吲哚部分；多烯(polyen)部分；和侧链部 分。在一些实施方案中，所述吲哚部分、多烯部分和/或侧链部分包含轭合顺应性的 官能团。在各种实施方案中，所述轭合顺应性的官能团可以选自OH、NH2、SH*COOH。在一些实施方案中，所述吲哚部分和多烯部分如下式所示其中E表示多烯部分，R1A2和R3各自独立地选自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15 ^ 基，并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并任选被一个 或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并任选被一个或多个杂原子或取 代基取代；芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非芳香环，并任选被一个或 多个杂原子或取代基取代；氧基(oxy)；羰基；烯基；硝基；和氨基。在一些实施方案中，所述多烯部分可以是被选自0H、NH2、SH和COOH的取代基取代 的多烯。在一些实施方案中，所述多烯部分可以是二烯、三烯或四烯，并任选被一个或多个 杂原子或取代基取代；任选包含芳基，所述芳基任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选包含芳香环，所述芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代；或任选包含非-芳 香环，所述非-芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代，其中一个或多个取代基选 自 0H、NH2、SH 禾口 C00H。在一些实施方案中，所述侧链部分和吲哚部分如下式所示
权利要求
1.一种小分子轭合化合物，包含靶向配体；治疗剂和/或显像剂；和将配体连接到治疗剂和/或显像剂上的连接子。
2.权利要求1的化合物，其中该靶向配体包含吸电子基团或给电子基团。
3.权利要求1的化合物，其中该靶向配体包含吲哚部分；多烯部分；和侧链部分。
4.权利要求1的化合物，其中吲哚部分、多烯部分和/或侧链部分包含轭合顺应性的官 能团。
5.权利要求4的化合物，其中轭合顺应性的官能团选自OH、NH2,SH和COOH。
6.权利要求3的化合物，其中吲哚部分和多烯部分如下式所示母其中E表示多烯部分，R1、R2和R3各自独立地选自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15烷基， 并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并任选被一个或 多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并任选被一个或多个杂原子或取代 基取代；芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非芳香环，并任选被一个或多 个杂原子或取代基取代；氧基；羰基；烯基；硝基；和氨基。
7.权利要求3的化合物，其中多烯部分是被选自OH、NH2,SH和COOH的取代基取代的 多火布ο
8.权利要求3的化合物，其中多烯部分是二烯、三烯或四烯，并任选被一个或多个杂原 子或取代基取代；任选包含芳基，所述芳基任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选 包含芳香环，所述芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代；或任选包含非_芳香环， 所述非_芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代，其中所述一个或多个取代基选自 OH, NH2, SH 禾口 COOH0
9.权利要求3的化合物，其中侧链部分和吲哚部分如下式所示
10.权利要求3的化合物，其中吲哚部分选自
11.权利要求3的化合物，其中多烯部分和吲哚部分选自
12.权利要求3的化合物，其中侧链部分和吲哚部分选自
13.权利要求1的化合物，其中靶向配体是连接两个脂肪族吲哚的多烯。
14.权利要求13的化合物，其中多烯包含2-4个共轭双键。
15.权利要求1的化合物，其中靶向配体是花青染料。
16.权利要求15的化合物，其中花青染料是
17.权利要求15的化合物，其中花青染料选自
18.权利要求1的化合物，其中靶向配体是IR-783或其衍生物。
19.权利要求18的化合物，其中IR-783的衍生物选自S2-I3_E2、S4c-Il_E4cCl、 S1-I2-E3, S1-I4-E3CU S1-I1-E3, S5c_Il_E4cCl, S5_Il_E4cCl, S3_Il_E4cCl, S4s-Il-E4cba、S3p_Il_E4cCl、S4ac-Il_E4cCl、S3-I1-E3 和 S2-Il_E4cCl。
20.权利要求1的化合物，其中所述靶向配体是最大荧光发射波长大于700nm的染料。
21.权利要求1的化合物，其中连接子选自琥珀酸酯、氨基酸、肽、二酸、二胺、二 醇、酐、CN、能点击反应的炔基、环氧、胼、叠氮、醛、酮、磺酸、磷酸、phosphoamidite、胍、短 (C1-C6)烷基、芳香基、酯、酰胺、脲、硫脲、咪唑、咪唑衍生物、硫酯、丙烯酸酯、硫醚、二硫代 酸酯、硒化物和苯基硒化物、二烯、二酮、嘧啶、嘌呤、杂环结构、冠醚、酚二氮烯、硝基苯、硝 基苯衍生物、碘或溴、单糖、寡糖、azirine、二苯甲酮、联吡啶、联苯酚、氨基苯酚、能作为电 化学交联剂的吲哚衍生物、放射性原子和放射性原子的螯合剂。
22.权利要求1的化合物，其中治疗剂选自能靶向于细胞生长、存活、血管发生、粘连、 迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的抗癌药；能靶向于细胞生长、存活、血管 发生、粘连、迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的小分子药物；用于转移性骨癌治疗的二碳磷酸盐药物；肽治疗剂及其组合。
23.权利要求22的化合物，还包含能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基 质的配体。
24.权利要求23的化合物，其中能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基 质的配体选自识别细胞表面整联蛋白受体的RGD肽、识别细胞表面生长因子受体的生长因 子、能识别功能性细胞表面的肽和能识别功能性细胞表面的小分子底物。
25.权利要求22的化合物，其中所述抗癌药选自氨鲁米特、门冬酰胺酶、博来霉素、 白消安、卡钼、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、顺钼(顺-DDP)、环磷酰胺、盐酸阿糖胞苷、达 卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、雌氮芥磷酸钠、依托泊苷(VP-16)、氟尿 嘧啶脱氧核苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟基脲、羟基脲、异环磷酰胺、干扰素α _2a、干扰 素α-2b、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀(CCNU)、盐酸氮芥、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤 (MTX)、丝裂霉素、米托坦(o. p’ -DDD)、盐酸米托蒽醌、奥曲肽、普卡霉素、盐酸甲基苄胼、链 脲霉素、柠檬酸他莫昔芬、硫鸟嘌呤、噻替哌、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、安吖啶(m-AMSA)、 阿扎胞苷，六甲蜜胺(HMM)、白细胞介素2、米托胍腙(甲基-GAG，甲基乙二醛双-丙咪腙 (MGBG)、喷司他丁、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉 烷、长春地辛和硫酸盐。
26.权利要求1的化合物，其中所述治疗剂是紫杉醇或多西紫杉醇。
27.权利要求22的化合物，其中小分子药物选自抗体、反义核苷酸、小干扰RNA和微RNA。
28.权利要求22的化合物，其中二碳磷酸盐药物是zolendrate或palmedranate.
29.权利要求22的化合物，其中肽治疗剂是环孢素或生长抑素。
30.权利要求1的化合物，其中该化合物是S4s-Il-E4cCl-Suc-多西紫杉醇或 S4s-Il-E4cCl-Suc-紫杉醇。
31.权利要求1的化合物，其中治疗剂是α辐射体。
32.权利要求31的化合物，其中α辐射体是镭-223、铀-238、钍-232、钋-210或 锏-225。
33.权利要求1的化合物，其中显像剂是正电子发射体层摄影术(PET)显像剂或核磁共 振显像(MRI)造影剂。
34.权利要求33的化合物，其中PET显像剂是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、 氮-13 (N-13)或氧-15 (0-15)。
35.权利要求33的化合物，其中MRI造影剂是钆。
36.一种在需要的患者中治疗癌症的方法，包括提供小分子轭合化合物，所述化合物包含靶向配体；治疗剂和/或显像剂；和将配体连接到治疗剂和/或显像剂上的连接子。
37.权利要求36的方法，其中靶向配体包含吸电子基团或给电子基团。
38.权利要求36的方法，其中靶向配体包含吲哚部分；多烯部分；和侧链部分。
39.权利要求36的方法，其中吲哚部分、多烯部分和/或侧链部分包含轭合顺应性的官 能团。
40.权利要求39的方法，其中轭合顺应性的官能团选自OH、NH2,SH和COOH。
41.权利要求38的方法，其中吲哚部分和多烯部分如下式所示其中E表示多烯部分，R1、R2和R3各自独立地选自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15烷基， 并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并任选被一个或 多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并任选被一个或多个杂原子或取代 基取代；芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非_芳香环，并任选被一个或 多个杂原子或取代基取代；氧基；羰基；烯基；硝基；和氨基。
42.权利要求38的方法，其中多烯部分是被选自OH、NH2,SH和COOH的取代基取代的 多火布ο
43.权利要求38的方法，其中多烯部分是二烯、三烯或四烯，并任选被一个或多个杂原 子或取代基取代；任选包含芳基，所述芳基任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选 包含芳香环，所述芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代；或任选包含非_芳香环， 所述非_芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代，其中一个或多个取代基选自0Η、 NH2、SH 禾口 COOH0
44.权利要求38的方法，其中侧链部分和吲哚部分如下式所示
45.权利要求38的方法，其中吲哚部分选自
46.权利要求38的方法，其中多烯部分和吲哚部分选自
47.权利要求38的方法，其中侧链部分和吲哚部分选自
48.权利要求36的方法，其中靶向配体是连接两个脂肪族吲哚的多烯。
49.权利要求48的方法，其中多烯包含2-4个共轭双键。
50.权利要求36的方法，其中靶向配体是花青染料。
51.权利要求50的方法，其中花青染料是
52.权利要求51的方法，其中花青染料选自
53.权利要求36的方法，其中靶向配体是IR-783或其衍生物。
54.权利要求53的方法，其中IR-783衍生物选自S2-I3_E2、S4c-Il_E4cCl、 S1-I2-E3, S1-I4-E3C1, S1-I1-E3, S5c_Il_E4cCl, S5_Il_E4cCl, S3_Il_E4cCl, S4s-11-E4cba、S3p_Il_E4cCl、S4ac_Il_E4cCl、S3-11-E3 和 S2-Il_E4cCl。
55.权利要求36的方法，其中所述靶向配体是是最大荧光发射波长大于700nm的染料。
56.权利要求36的方法，其中所述连接子选自琥珀酯、氨基酸、肽、二酸、二胺、二 醇、酐、CN、能点击反应的炔基、环氧、胼、叠氮、醛、酮、磺酸、磷酸、phosphoamidite、胍、短 (C1-C6)烷基、芳香基、酯、酰胺、脲、硫脲、咪唑、咪唑衍生物、硫酯、丙烯酸酯、硫醚、二硫代 酸酯、硒化物和苯基硒化物、二烯、二酮、嘧啶、嘌呤、杂环结构、冠醚、酚二氮烯、硝基苯、硝 基苯衍生物、碘或溴、单糖、寡糖、azirine、二苯甲酮、联吡啶、联苯酚、氨基苯酚、能作为电 化学交联剂的吲哚衍生物、放射性原子和放射性原子的螯合剂。
57.权利要求36的方法，其中治疗剂选自能靶向于细胞生长、存活、血管发生、粘连、 迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的抗癌药；能靶向于细胞生长、存活、血管发生、粘连、迁移、侵入、转移、细胞周期进程和/或细胞分化的小分子药物；用于转移性骨 癌治疗的二碳磷酸盐药物；肽治疗剂及其组合。
58.权利要求57的方法，还包含能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基质 的配体。
59.权利要求58的方法，其中能在肿瘤微环境中识别肿瘤间质、肿瘤细胞和/或基质的 配体选自识别细胞表面整联蛋白受体的RGD肽、识别细胞表面生长因子受体的生长因子、 能识别功能性细胞表面的肽和能识别功能性细胞表面的小分子底物。
60.权利要求57的方法，其中所述抗癌药选自氨鲁米特、门冬酰胺酶、博来霉素、白 消安、卡钼、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、顺钼(顺-DDP)、环磷酰胺、盐酸阿糖胞苷、达卡 巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、雌氮芥磷酸钠、依托泊苷(VP-16)、氟尿嘧 啶脱氧核苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟基脲、羟基脲、异环磷酰胺、干扰素α _2a、干扰 素α-2b、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀(CCNU)、盐酸氮芥、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤 (MTX)、丝裂霉素、米托坦(o. p’ -DDD)、盐酸米托蒽醌、奥曲肽、普卡霉素、盐酸甲基苄胼、链 脲霉素、柠檬酸他莫昔芬、硫鸟嘌呤、噻替哌、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、安吖啶(m-AMSA)、 阿扎胞苷，六甲蜜胺(HMM)、白细胞介素2、米托胍腙(甲基-GAG，甲基乙二醛双-丙咪腙 (MGBG)、喷司他丁、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉 烷、长春地辛和硫酸盐。
61.权利要求36的方法，其中所述治疗剂是紫杉醇或多西紫杉醇。
62.权利要求57的方法，其中小分子药物选自抗体、反义核苷酸、小干扰RNA和微RNA。
63.权利要求57的方法，其中二碳磷酸盐药物是zolendrate或palmedranate。
64.权利要求57的方法，其中肽治疗剂是环孢素或生长抑素。
65.权利要求36的方法，其中该化合物是S4s-Il-E4cci-Suc-多西紫杉醇或 S4s-Il-E4cCl-Suc-紫杉醇。
66.权利要求36的方法，其中治疗剂是α辐射体。
67.权利要求66的方法，其中α辐射体是镭-223、铀-238、钍-232、釙-210或锕-225。
68.权利要求36的方法，其中显像剂是正电子发射体层摄影术(PET)显像剂或核磁共 振显像(MRI)造影剂。
69.权利要求68的方法，其中PET显像剂是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、氮-13 (Ν-13) 或氧-15 (0-15).
70.权利要求68的方法，其中MRI造影剂是钆。
71.一种在需要的患者中消灭循环肿瘤细胞的方法，包括提供权利要求1的化合物；和给该患者施用有效量的化合物，减少或防止癌细胞后续粘连和/或外渗形成转移性沉 积物。
72.—种在癌组织中确定药物浓度的方法，包括提供权利要求1的化合物；给需要的患者施用所述化合物或将该化合物与组织接触；使患者或组织成像；和将显像的强度与该组织中药物的量建立关系。
73.一种使癌细胞或癌组织显像的方法，包括 提供权利要求1的化合物；给需要的患者施用所述化合物或将该化合物与组织接触，其中靶向配体包含吲哚部 分；多烯部分；和侧链部分，其中显像剂是核磁共振显像(MRI)造影剂或正电子发射体层摄 影术(PET)显像剂；和 使患者或组织显像。
74.权利要求73的方法，其中MRI造影剂是钆。
75.权利要求73的方法，其中PET显像剂是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、氮-13 (N-13) 或氧-15(0-15)。
全文摘要
本发明描述了小分子配体-药物轭合物和使用该小分子配体-药物轭合物在需要的患者中靶向治疗癌症的方法。此外还描述了在癌症组织中杀灭循环性肿瘤细胞和确定药物浓度的方法。
文档编号A61K51/00GK102099059SQ200980126216
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者L·W·K·仲, X·杨, 同嵘, 程建军 申请人:埃默里大学, 西塞医疗中心
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