强化老年人免疫系统的唾液酸的制作方法
专利名称：强化老年人免疫系统的唾液酸的制作方法
强化老年人免疫系统的唾液酸本发明大体上涉及免疫系统领域，特别是涉及强化老年人的免疫系统。本发明的 一个实施方案涉及富含唾液酸的食物产品在制备强化老年人免疫系统的组合物中的用途。在衰老过程中免疫功能下降，此现象影响每个人和动物。这表现为对感染的易感 性增加和提高的发病率和死亡率。例如，免疫系统中的衰老相关变化包括T细胞亚群的变化，未致敏T细胞的减少和 记忆T细胞的积聚，导致T细胞功能的下降。类似的，老年人的初次抗体应答经常是微弱和 短暂的，并具有较低的亲和力。因此，一般老年人的免疫系统保护身体对抗外部攻击的能力 较弱。与较年轻的成年人相比，老年个体中减弱的免疫系统导致更高的感染风险和提高 的感染严重性。目前，成功尝试了通过接种降低提高的感染风险，尽管疫苗一般在较老的成年人 的免疫系统中作用不是很好。目前使用的一般接种包括例如流感、肺炎、乙肝、肺结核、白喉 和破伤风疾病的接种。然而，在本领域内仍然需要替代方法以强化身体的免疫防御。本发明者已论述了此需要。因此，本发明的目的是为本领域提供以下组合物，所述组合物可应用于所有人，可 施用而不具有害副作用，不昂贵，可用于强化老年人的免疫系统。本发明者惊讶的发现通过根据权利要求1的用途他们可以实现此目的。唾液酸(SiAc)是神经氨酸(NeuAc)衍生的带电荷的9碳单糖家族，包括NeuAc。 NeuAc是通常在人中形成的唯一唾液酸。在其他脊椎动物也存在例如N-乙醇酰神经氨酸 (N-glycoIylneuraminic acid, NeuGc)。目前，唾液酸经常用于婴儿营养领域。例如，Wang概述了 SiAc可能涉及婴儿的 认知发育(Wang，B.和 Brand-Miller，J. (2003) Eur. J. Clin. Nutr. Nov ；57 (11) :1351-69) 简言之，比较母乳喂养和配方奶喂养婴儿的研究证明，与普通婴儿配方奶相比母乳中较高 的NeuAc含量与婴儿唾液和大脑中增加的NeuAc有相关性。然而，无法观察到在人中补充 NeuAc的行为效应。尽管如此，人们猜测在牛奶中补充NeuAc可以为牛奶提供人奶品质，这 可能对儿童的大脑发育有影响。富含NeuAc的天然来源为，例如，人奶、象奶、印度水牛奶、肉、蛋和鱼。本发明者已经发现，唾液酸不仅可成功施用于婴儿，而且在强化老年人的免疫系 统中特别有效。将本发明的组合物施用于老年动物导致改善的细胞介导的免疫反应，通过迟发型 超敏反应测量。同时，在用本发明组合物喂养的动物肝脏中，和对照组相比，编码抗炎症分 子或涉及防御氧化损伤的分子的基因表达提高了。不希望受理论限制，发明者现在猜测，改善的免疫反应可能通过在肝脏中发现的 炎症和氧化损伤的减少来解释，所述炎症和氧化损伤似乎随年龄而增多，并在施用所述富 含唾液酸的组合物后可减少。
如果N-乙酰神经氨酸可用于此目的将是优选的，因为这也是在人中天然形成的 唯一唾液酸。P. Giiriig等人描述了唾液酸的抗炎症作用(Agents and Actions，卷8，第5册， 1987,543-545)。WO 2005/056047描述了唾液酸及其类似物作为抗炎症剂的用途。JP2048529A公开了 N-乙酰神经氨酸(I)具有抑制1_型过敏的作用。然而，这样施用N-乙酰神经氨酸导致非常快的“急性”摄取，N-乙酰神经氨酸的系 统增加通过更高的尿排泄，触发循环N-乙酰神经氨酸水平的重建。因此期望提供下述形式的N-乙酰神经氨酸，即此形式可避免N-乙酰神经氨酸高 峰的形成和由此提高的N-乙酰神经氨酸排泄。因此本发明的目的是改进本领域现有技术，及提供维持更长时间生物可用性和特 别对老年人有益的天然免疫促进剂。本发明者通过独立权利要求的主题达到此目的。从属权利要求进一步发展本发 明。因此，本发明的一个实施方案是用于治疗或预防与免疫系统改变相关疾病的组合 物，所述组合物包含蛋白质部分，所述蛋白质部分包含与富含苏氨酸的肽/蛋白质骨架结 合的N-乙酰神经氨酸。本发明还涉及组合物在制备用于治疗或预防与免疫系统改变相关疾病的组合物 中的用途，所述组合物包含蛋白质部分，所述蛋白质部分包含与富含苏氨酸的肽/蛋白质 骨架结合的N-乙酰神经氨酸。富含苏氨酸的意思是苏氨酸含量高于人蛋白质质量的平均苏氨酸丰度。例如，苏 氨酸含量与人蛋白质质量的平均苏氨酸丰度的相比提高至少10%。因此苏氨酸在蛋白质部分的氨基酸中至少占6. 3摩尔_%。例如，苏氨酸可在氨基酸总数中占约8到22%之间的量。蛋白质部分可进一步包含以质量计约7至25%的N-乙酰神经氨酸。N-乙酰神经氨酸可以结合多糖的形式提供。例如N-乙酰神经氨酸可以结合糖蛋 白和/或蛋白聚糖的形式提供。根据本发明特别优选的实施方案，蛋白质部分包含N-乙酰神经氨酸(NeuAc)，其 特征在于富含苏氨酸的肽/蛋白质骨架(在氨基酸总数中约8到22%之间)和7至25% 以质量计的NeuAc含量。N-乙酰神经氨酸可以寡糖组分的形式提供，例如，其包含糖基化的氨基酸和具有 通式RnSacm的肽，其中R为氨基酸残基，Sac为选自N-乙酰神经氨酸、N-乙酰半乳糖胺和 半乳糖的单糖，η为1和10之间的值，附带条件是如果η的值为1，则R为苏氨酸残基或丝 氨酸残基，如果η的值在2和10之间，则肽包含至少1个苏氨酸或丝氨酸残基，m的值在2 和4之间则至少15摩尔％的组分为N-乙酰神经氨酸。优选的η的值在1禾Π 3之间，m的值为3或4。组分包含至少15摩尔％的唾液酸作为连接在苏氨酸或丝氨酸羟基上的糖链部 分。唾液酸可组成链的一部分或其本身作为链中的单糖单元的取代基。优选的，寡糖组分包含以下单糖_
权利要求
1.用于治疗或预防与免疫系统改变相关疾病的组合物，所述组合物包含蛋白质部分， 所述蛋白质部分包含与富含苏氨酸的肽/蛋白质骨架结合的N-乙酰神经氨酸。
2.根据权利要求1的组合物，其中蛋白质部分包含约7至25%以质量计的N-乙酰神 经氨酸和在氨基酸总数中约8和22%之间量的苏氨酸。
3.根据前面权利要求之一的组合物，用于治疗或预防与受损的细胞介导免疫反应相关 的疾病。
4.根据权利要求5的用途，其中免疫系统的改变选自感染，特别是细菌、病毒、真菌和 /或寄生虫感染；自身免疫类疾病；先天防御疾病，例如NK细胞缺陷、巨噬细胞缺陷，例如白 细胞粘附缺陷、周期性中性白细胞减少；及其组合。
5.根据前面权利要求之一的组合物，用于产生刺激疫苗应答作用。
6.根据前面权利要求之一的组合物，用于治疗或预防感染性疾病。
7.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物为药物组合物，或食物产品。
8.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物还包含另一种免疫促进剂；和/或益 生菌，所述益生菌优选的选自乳杆菌、双歧杆菌和/或酵母。
9.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物包含脂肪部分和/或碳水化合物部分。
10.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物还包含止痛剂、稳定剂、调味剂、着色 剂、润滑剂和/或益生素例如寡聚果糖、寡聚半乳糖(galactosyloligosaccharides)、果胶 和/或其水解产物。
11.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物旨在用于人或宠物。
12.根据前面权利要求之一的组合物，其中N-乙酰神经氨酸以每克组合物干质量 lmg-250mg的量存在于组合物中。
13.根据前面权利要求之一的组合物，其中N-乙酰神经氨酸以lmg-2g/kg待治疗者体 重的每日量施用，优选的0. 025g至0. 8g/kg体重。
14.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物选自基于奶粉的产品、方便饮料、可 立即饮用的制剂、营养粉、营养液、基于奶的产品特别是酸奶或冰激凌、谷物产品、饮料、水、 咖啡、热牛奶咖啡、麦芽饮料、巧克力口味饮料、烹饪产品、汤、外用霜、栓剂、片剂、糖浆和经 皮给药的制剂。
15.根据前面权利要求之一的组合物，用于对老年人施用。
全文摘要
本发明大体上涉及免疫系统领域，特别是涉及强化老年人的免疫系统。本发明的一个实施方案涉及富含唾液酸的食物产品在制备强化免疫系统的组合物中的用途。
文档编号A61P37/04GK102088872SQ200980126280
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月6日 优先权日2008年5月8日
发明者C·谢尔巴特, K·维达尔, N·斯普伦格 申请人:雀巢产品技术援助有限公司
强化老年人免疫系统的唾液酸本发明大体上涉及免疫系统领域，特别是涉及强化老年人的免疫系统。本发明的 一个实施方案涉及富含唾液酸的食物产品在制备强化老年人免疫系统的组合物中的用途。在衰老过程中免疫功能下降，此现象影响每个人和动物。这表现为对感染的易感 性增加和提高的发病率和死亡率。例如，免疫系统中的衰老相关变化包括T细胞亚群的变化，未致敏T细胞的减少和 记忆T细胞的积聚，导致T细胞功能的下降。类似的，老年人的初次抗体应答经常是微弱和 短暂的，并具有较低的亲和力。因此，一般老年人的免疫系统保护身体对抗外部攻击的能力 较弱。与较年轻的成年人相比，老年个体中减弱的免疫系统导致更高的感染风险和提高 的感染严重性。目前，成功尝试了通过接种降低提高的感染风险，尽管疫苗一般在较老的成年人 的免疫系统中作用不是很好。目前使用的一般接种包括例如流感、肺炎、乙肝、肺结核、白喉 和破伤风疾病的接种。然而，在本领域内仍然需要替代方法以强化身体的免疫防御。本发明者已论述了此需要。因此，本发明的目的是为本领域提供以下组合物，所述组合物可应用于所有人，可 施用而不具有害副作用，不昂贵，可用于强化老年人的免疫系统。本发明者惊讶的发现通过根据权利要求1的用途他们可以实现此目的。唾液酸(SiAc)是神经氨酸(NeuAc)衍生的带电荷的9碳单糖家族，包括NeuAc。 NeuAc是通常在人中形成的唯一唾液酸。在其他脊椎动物也存在例如N-乙醇酰神经氨酸 (N-glycoIylneuraminic acid, NeuGc)。目前，唾液酸经常用于婴儿营养领域。例如，Wang概述了 SiAc可能涉及婴儿的 认知发育(Wang，B.和 Brand-Miller，J. (2003) Eur. J. Clin. Nutr. Nov ；57 (11) :1351-69) 简言之，比较母乳喂养和配方奶喂养婴儿的研究证明，与普通婴儿配方奶相比母乳中较高 的NeuAc含量与婴儿唾液和大脑中增加的NeuAc有相关性。然而，无法观察到在人中补充 NeuAc的行为效应。尽管如此，人们猜测在牛奶中补充NeuAc可以为牛奶提供人奶品质，这 可能对儿童的大脑发育有影响。富含NeuAc的天然来源为，例如，人奶、象奶、印度水牛奶、肉、蛋和鱼。本发明者已经发现，唾液酸不仅可成功施用于婴儿，而且在强化老年人的免疫系 统中特别有效。将本发明的组合物施用于老年动物导致改善的细胞介导的免疫反应，通过迟发型 超敏反应测量。同时，在用本发明组合物喂养的动物肝脏中，和对照组相比，编码抗炎症分 子或涉及防御氧化损伤的分子的基因表达提高了。不希望受理论限制，发明者现在猜测，改善的免疫反应可能通过在肝脏中发现的 炎症和氧化损伤的减少来解释，所述炎症和氧化损伤似乎随年龄而增多，并在施用所述富 含唾液酸的组合物后可减少。
如果N-乙酰神经氨酸可用于此目的将是优选的，因为这也是在人中天然形成的 唯一唾液酸。P. Giiriig等人描述了唾液酸的抗炎症作用(Agents and Actions，卷8，第5册， 1987,543-545)。WO 2005/056047描述了唾液酸及其类似物作为抗炎症剂的用途。JP2048529A公开了 N-乙酰神经氨酸(I)具有抑制1_型过敏的作用。然而，这样施用N-乙酰神经氨酸导致非常快的“急性”摄取，N-乙酰神经氨酸的系 统增加通过更高的尿排泄，触发循环N-乙酰神经氨酸水平的重建。因此期望提供下述形式的N-乙酰神经氨酸，即此形式可避免N-乙酰神经氨酸高 峰的形成和由此提高的N-乙酰神经氨酸排泄。因此本发明的目的是改进本领域现有技术，及提供维持更长时间生物可用性和特 别对老年人有益的天然免疫促进剂。本发明者通过独立权利要求的主题达到此目的。从属权利要求进一步发展本发 明。因此，本发明的一个实施方案是用于治疗或预防与免疫系统改变相关疾病的组合 物，所述组合物包含蛋白质部分，所述蛋白质部分包含与富含苏氨酸的肽/蛋白质骨架结 合的N-乙酰神经氨酸。本发明还涉及组合物在制备用于治疗或预防与免疫系统改变相关疾病的组合物 中的用途，所述组合物包含蛋白质部分，所述蛋白质部分包含与富含苏氨酸的肽/蛋白质 骨架结合的N-乙酰神经氨酸。富含苏氨酸的意思是苏氨酸含量高于人蛋白质质量的平均苏氨酸丰度。例如，苏 氨酸含量与人蛋白质质量的平均苏氨酸丰度的相比提高至少10%。因此苏氨酸在蛋白质部分的氨基酸中至少占6. 3摩尔_%。例如，苏氨酸可在氨基酸总数中占约8到22%之间的量。蛋白质部分可进一步包含以质量计约7至25%的N-乙酰神经氨酸。N-乙酰神经氨酸可以结合多糖的形式提供。例如N-乙酰神经氨酸可以结合糖蛋 白和/或蛋白聚糖的形式提供。根据本发明特别优选的实施方案，蛋白质部分包含N-乙酰神经氨酸(NeuAc)，其 特征在于富含苏氨酸的肽/蛋白质骨架(在氨基酸总数中约8到22%之间)和7至25% 以质量计的NeuAc含量。N-乙酰神经氨酸可以寡糖组分的形式提供，例如，其包含糖基化的氨基酸和具有 通式RnSacm的肽，其中R为氨基酸残基，Sac为选自N-乙酰神经氨酸、N-乙酰半乳糖胺和 半乳糖的单糖，η为1和10之间的值，附带条件是如果η的值为1，则R为苏氨酸残基或丝 氨酸残基，如果η的值在2和10之间，则肽包含至少1个苏氨酸或丝氨酸残基，m的值在2 和4之间则至少15摩尔％的组分为N-乙酰神经氨酸。优选的η的值在1禾Π 3之间，m的值为3或4。组分包含至少15摩尔％的唾液酸作为连接在苏氨酸或丝氨酸羟基上的糖链部 分。唾液酸可组成链的一部分或其本身作为链中的单糖单元的取代基。优选的，寡糖组分包含以下单糖_
权利要求
1.用于治疗或预防与免疫系统改变相关疾病的组合物，所述组合物包含蛋白质部分， 所述蛋白质部分包含与富含苏氨酸的肽/蛋白质骨架结合的N-乙酰神经氨酸。
2.根据权利要求1的组合物，其中蛋白质部分包含约7至25%以质量计的N-乙酰神 经氨酸和在氨基酸总数中约8和22%之间量的苏氨酸。
3.根据前面权利要求之一的组合物，用于治疗或预防与受损的细胞介导免疫反应相关 的疾病。
4.根据权利要求5的用途，其中免疫系统的改变选自感染，特别是细菌、病毒、真菌和 /或寄生虫感染；自身免疫类疾病；先天防御疾病，例如NK细胞缺陷、巨噬细胞缺陷，例如白 细胞粘附缺陷、周期性中性白细胞减少；及其组合。
5.根据前面权利要求之一的组合物，用于产生刺激疫苗应答作用。
6.根据前面权利要求之一的组合物，用于治疗或预防感染性疾病。
7.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物为药物组合物，或食物产品。
8.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物还包含另一种免疫促进剂；和/或益 生菌，所述益生菌优选的选自乳杆菌、双歧杆菌和/或酵母。
9.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物包含脂肪部分和/或碳水化合物部分。
10.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物还包含止痛剂、稳定剂、调味剂、着色 剂、润滑剂和/或益生素例如寡聚果糖、寡聚半乳糖(galactosyloligosaccharides)、果胶 和/或其水解产物。
11.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物旨在用于人或宠物。
12.根据前面权利要求之一的组合物，其中N-乙酰神经氨酸以每克组合物干质量 lmg-250mg的量存在于组合物中。
13.根据前面权利要求之一的组合物，其中N-乙酰神经氨酸以lmg-2g/kg待治疗者体 重的每日量施用，优选的0. 025g至0. 8g/kg体重。
14.根据前面权利要求之一的组合物，其中组合物选自基于奶粉的产品、方便饮料、可 立即饮用的制剂、营养粉、营养液、基于奶的产品特别是酸奶或冰激凌、谷物产品、饮料、水、 咖啡、热牛奶咖啡、麦芽饮料、巧克力口味饮料、烹饪产品、汤、外用霜、栓剂、片剂、糖浆和经 皮给药的制剂。
15.根据前面权利要求之一的组合物，用于对老年人施用。
全文摘要
本发明大体上涉及免疫系统领域，特别是涉及强化老年人的免疫系统。本发明的一个实施方案涉及富含唾液酸的食物产品在制备强化免疫系统的组合物中的用途。
文档编号A61P37/04GK102088872SQ200980126280
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月6日 优先权日2008年5月8日
发明者C·谢尔巴特, K·维达尔, N·斯普伦格 申请人:雀巢产品技术援助有限公司
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