用于治疗癌症的c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物的制作方法
专利名称：用于治疗癌症的c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有特别是作为药物的C-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的 组合物。本发明还含有作为同时使用、单独或顺序使用的组合制品的含有所述抗c-Met抗 体和所述氨基杂芳基化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的组合物在治疗哺乳动物癌 症中的用途。
背景技术：
c-Met是还包括RON和SEA的RTK亚家族的原型成员。c_Met RTK家族在结构上与 其它的RTK家族不同，并且是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)，也称为离散因子(scater factor, SF)的高亲和受体[D. P. Bottaro 等人，Science 1991,251 :802-804 ;L. Naldini 等 人，Eur. Mol. Biol. Org. J. 1991，10 :2867-2878]。c_Met 和 HGF广泛表达在各种组织中，且其 表达在正常情况下分别限于上皮细胞和间充质来源的细胞[M. F. DiRenzo等人，Oncogene 1991,6 :1997-2003 ；Ε. Sonnenberg等人，J. Cell. Biol. 1993，123 :223-235]。两者是哺乳动 物的正常发育所需的，且已经显示其在细胞迁移、形态发生分化和三维管状结构的组织化 以及生长和血管发生中特别重要[F. Baldt等人，Nature 1995,376 :768-771 ；C. Schmidt等 人，Nature. 1995 :373 :699-702 ；Tsarfaty 等人，Science 1994,263 :98-101]。虽然已经显 示c-Met和HGF的受控的调控在哺乳动物发育、组织维持和修复中是重要的[Nagayama T， Nagayama M, Kohara S, Kamiguchi H, Shibuya M, Katoh Y, Itoh J, Shinohara Y. , Brain Res. 2004,5 ；999 (2) :155-66 ；Tahara Y, Ido A, Yamamoto S, Miyata Y, Uto H, Hori T, Hayashi K, Tsubouchi H.，J Pharmacol Exp Ther. 2003,307(1) :146-51]，其失调牵涉到 癌症的进展。通过不适当的c-Met激活驱动的异常信号传导是人类癌症中观察到的最常见的 改变之一，且在肿瘤发生和转移中发挥关键作用[Birchmeier等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4 :915-925 ；L.Trusolino 禾口 Comoglio P. Μ. , Nat Rev. Cancer. 2002,2(4) 289-300]。c-Met的激活可以由各种机制引起，包括i)配体结合，ii)导致自发的不依赖配体 的二聚化的受体过表达，或iii)主要发生在c-Met的细胞内结构域中并引起c-Met增加的 和持续的磷酸化或组成型受体激活的突变[J.G.Christensen，Burrows J.和&ilgia R.， Cancer Letters. 2005，226 1-26]。激活的c-Met将信号传导效应器募集至其位于细胞质结构域中的多停泊位点， 引起几个关键的信号传导途径的激活，所述信号传导途径包括Ras-MAPK、PI3K、Src和 Stat3[Gao CF,Vande Woude GF,Cell Res. 2005，15(1) :49-51 ；Furge ΚΑ,Zhang Yff,Vande Woude GF, Oncogene. 2000,19(49) :5582-9]。这些途径对于肿瘤细胞的增殖、侵入和血管发 生和对于避免细胞凋亡是重要的[Furge KA, Zhang Yff, Vande Woude GF, Oncogene, 2000, 19(49) :5582-9 ；Gu H,Neel BG Trends Cell Biol.2003Mar,13(3) :122-30 ；Fan S,Ma YX,Wang JA,Yuan RQ,Meng Q,Cao Y,Laterra JJ, Goldberg ID, Rosen EM,Oncogene. 2000Apr 27,19(18) :2212-23]。另外，相对于其它的RTK而言，c_Met信号传导的独特方面是其被报 道的与局部粘连(focal adhesion)复合物和非激酶结合伴侣如α 6β 4整合素[Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM, Cell. 2001,107 :643-54] > CD44v6 [Van der Voort R, Taher TE,Wielenga VJ,Spaargaren Μ,Prevo R,Smit L,David G,Hartmann G,Gherardi Ε,Pals ST,J Biol Chem. 1999,274(10) :6499-506],Plexin Bl 或semaphorins[Giordano S,Corso S, Conrotto P, Artigiani S, Gilestro G, Barberis D, Tamagnone L, Comoglio PM, Nat Cell Biol.2002,4(9) :720-4 ；Conrotto P, Valdembri D, Corso S, Serini G, Tamagnone L, Comoglio PM, Bussolino F, Giordano S, Blood. 2005,105(11) :4321-9 ；Conrotto P, CorsoS，Gamberini S, Comoglio PM, Giordano S，Oncogene. 2004，23 :5131-7]的相互作用， 其进一步增加了通过这一受体调控细胞功能的复杂性。最后，近期的数据证实c-Met可能 参与肿瘤对吉非替尼或厄洛替尼的抗性，这提示靶向EGFR和c-Met两者的化合物的组合物 可能具有重大的兴趣[Engelman JA at al.，Science, 2007, 316 :1039-43]。已经在c-met RTK中发现了多于20种的突变[Ma P. C.等人Cancerand metastasis rev. 2003，22 :309-25]。大多数这些突变是位于c_Met的细胞内部分、在酪 氨酸激酶的结构域中且可以损害靶向这一酪氨酸激酶结构域的治疗性化合物的亲和性质 或结合性质的错义突变。以那样的方式，c-Met的突变可以或多或少地对治疗性抑制做出 反应。例如，在SU11274(对抗c-Met的小分子酪氨酸激酶抑制剂)的临床前研究中，某些 突变显著地对该试剂的作用敏感和有抗性[Schmidt L.等人Nat Genet. 1997,16 :68-73 ； Zhuang Z.等人Nat Genet. 1998，20 :66-9]。M1268T和Hll 12Y是显示降低细胞生长和运动 性的敏感突变。发现其它的突变如L1213V和Y1248对SU11274有抗性且不受其影响[Hahn 0.等人Hematol Oncol Clin N Am. 2005，19 :343-67]。这些研究证实了特异的突变对靶 向c-Met的治疗的直接影响。但是，在存在或不存在配体时，c-Met的寡聚化是调控激酶对 ATP和含有酪氨酸的肽底物的结合亲和力和结合动力学所需的[Hays J. 1.，Watowich SJ, Biochemistry. 2004,43 :10570-8]。在过去的几年中，已经研发了许多不同的对策以减弱癌细胞系中的c-Met信号传 导。这些对策包括i)抗c-Met或HGF/SF的中和抗体[Cao B, Su Y, Oskarsson M, Zhao P, Kort EJ,Fisher RJ,Wang LM,Vandeffoude GF,Proc Natl Acad Sci U S A.2001,98(13) 7443-8 ；Martens Τ, Schmidt NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant Μ, Schwall R, WestphalM,Lamszus K,Clin Cancer Res. 2006,12(20) :6144-52]或使用 HGF/SF 的拮抗剂 NK4来防止配体结合至 c-Met [Kuba K, Matsumoto K, Date K, Shimura H, Tanaka Μ, Nakamura Τ, Cancer Res.，2000，60 :6737-43]，ii)阻断激酶活性的c-Met的小ATP结合位点抑制剂 [Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan Ε, Le P, Chen J, Wang X, RuslimL,Blake R,Lipson KE,Ramphal J,Do S,Cui JJ,Cherrington JM,MendelDB,Cancer Res. 2003,63 :7345-55]，iii)干扰进入多停泊位点的工程化的SH2结构域多肽和减少受体 或配体表达的RNAi或核酶。大多数这些方法显示了对c-Met的选择性抑制，从而引起肿瘤 的抑制，并显示c-Met对于癌症中的治疗性干预是令人感兴趣的。在为了靶向c-Met而产生的分子中，一些是抗体。最广泛描述的一个是Genentech制备的抗c_Met 5D5抗体[W096/38557]，当在各种模型中将其单独加入时，其表现为有力的激动剂，当将其用作Fab片段时，其表现为拮抗 剂。另一个靶向c-Met的抗体被Pfizer描述为“主要作为c_Met拮抗剂作用的，和在一些 情况下作为c-Met激动剂作用的”抗体[W0 2005/016382]。
发明内容
发明人已经证明了本文所述的称为224G11、227H1、223C4和IlEl的且还在2007 年7月12日提交的专利申请EP 07301231. 2和2008年1月11日提交的US 61/020，639中 公开的c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段具有抑制c-Met 二聚化的性质且在体内有活性。然后可以认为本发明所要解决的问题是提供具体的而不只是假定的对治疗癌症 有益的组合物(combination)。更特别地，本发明的目的是提供能够影响如前所述的参与c-Met激活的所有因子 的新的和意想不到的组合物。在一般的方面，本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述哺 乳动物治疗有效量的含有c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的活性成分的组合物。在另一个一般的方面，本发明涉及优选用作药物的含有c-Met抗体拮抗剂或其功 能片段和氨基杂芳基化合物的组合物。本发明进一步涉及作为同时使用、单独使用或顺序使用的组合制品的含有至少下 列成分的药物组合物i) 一种c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段；和ii)氨基杂芳基化合物。“同时使用”被理解为意思是以单一和相同的药物形式给予根据本发明的组合物 的两种化合物。“单独使用”被理解为意思是在相同的时间以不同的药物形式给予根据本发明的 组合物的两种化合物。“顺序使用”被理解为意思是相继给予每种是不同药物形式的根据本发明的组合 物的两种化合物。根据本发明，组合物优选与赋形剂和/或药学上可接受的载体混合。还描述并要求了作为药物的根据本发明的组合物。在另一个具体实施方案中，本发明的组合物可以是几个部分的试剂盒的形式。因 此本发明包括含有c-Met抗体拮抗剂或这些功能片段之一和氨基杂芳基化合物的制品，其 作为用于治疗有需要的哺乳动物的癌症的用于同时、单独或顺序递送的组合的制备物，优 选能够抑制如上定义的c-Met蛋白激酶活性。在一个具体实施方案中，制品含有如上定义 的c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物，作为用于治疗有需要的哺乳动物 的癌症的用于同时、单独或顺序使用的组合的制备物。在一个具体实施方案中，本发明提供了含有用于一个单个哺乳动物的一个抗癌治 疗疗程的药包，其中所述的药包含有单位剂量形式的(a)至少一个单位的c-Met抗体拮抗 剂和(b)至少一个单位的氨基杂芳基化合物。在更特别的方面，本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述 哺乳动物治疗有效量的根据本发明的活性成分的组合物，其含有c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物。在也是更特别的方面中，本发明涉及含有根据本发明的C-Met抗体拮抗剂或其功 能片段和氨基杂芳基的组合物，其用于治疗优选是哺乳动物的癌症，更优选是人类的癌症。 所述抗癌治疗包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的组合物。优选地，所述组合物 还含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。在优选的具体实施方案中，所述氨基杂芳基化合物能够抑制C-Met蛋白激酶，更 优选的是以下的氨基杂芳基化合物在相同的分析方法条件中具有氨基杂芳基化合物(称 为PF-02341066)的被证明的c-Met蛋白激酶抑制活性的至少25%，优选40%、50%、60%、 75%和85%的c-Met蛋白激酶抑制活性的氨基杂芳基混合物(见本文中该PF-02341066化 合物的完整结构)。在可以用于在所述氨基杂芳基化合物存在时测定c-Met蛋白激酶活性水平的 分析方法中，我们可以引用称为“HGFR持续偶联的分光光度分析”的方法分析，其在WO 2006/021884号下公开的PCT专利申请中从第100页有描述。术语“一种抗体”、“多种抗体”或“免疫球蛋白”以最广泛的意义交换使用且包括 单克隆抗体(例如全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体或多特异性抗体(例 如双特异性抗体，只要其显示所需的生物学活性)。更特别地，这样的分子存在于糖蛋白中，其含有通过二硫键相互连接的至少两条 重(H)链和两条轻(L)链。每条重链由重链可变区(或结构域)(本文缩写为HCVR或VH) 和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可 变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH 和VL区可以进一步被再分成高可变区，其被称为互补决定区(CDR)，其中散布着称为骨架 区(FR)的更保守的区。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，以下列顺序从氨基端至 羧基端排列FR1，CDRl，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互 作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白结合至宿主组织或因子，包括免疫 系统的各种细胞(例如效应器细胞)和经典补体系统的第一成分(Clq)。其还可以包括本文更详细描述的某些抗体功能片段，所述片段显示所需的结合特 异性和亲和力，而不管免疫球蛋白类型的来源(即IgG、IgE、IgM、IgA等)。通常，为了制备单克隆抗体或其功能片段，特别是鼠源的抗体或片段，可以参考 在手册“抗体”中特别描述的技术(Harlow 和 Lane，Antibodies :A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, ColdSpring Harbor NY, pp. 726,1988)或参考 Kohler 和Milstein描述的从杂交瘤进行制备的技术(Nature，256 =495-497,1975)。表述“拮抗剂”必须被理解为能够直接地或间接地抵消、降低或抑制c-Met生物学 活性的化合物。通常，“治疗有效量”是指有效防止、减轻、减小或改善疾病症状或延长被治疗患者 存活的一种化合物或几种化合物的最小浓度或量。更特别地，在提及癌症的治疗时，治疗有 效量是指具有下列效果的量(1)减小肿瘤的大小(或优选消除肿瘤)；( 抑制(就是减 慢至某种程度，优选是停止)肿瘤转移；( 将肿瘤生长抑制至某种程度(就是减慢至某种 程度，优选是停止)；和/或，(4)将一种或多种与癌症相关的症状减轻至某种程度(或优选 是消除)。
更特别地，所述C-Met的抗体拮抗剂或其功能片段选自下列成分-含有重链和轻链的抗体(源自224G11抗体)或其功能片段，所述重链含有分别 含有氨基酸序列SEQ ID No. 1、2和3的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有 氨基酸序歹Ij SEQ ID No. 10、11 和 12 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体(源自227H1抗体)或其功能片段，所述重链含有分别含 有氨基酸序列SEQ ID No. 4、5和6的⑶R_Hi、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨 基酸序列 SEQ ID No. 13、11 禾口 14 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体(源自223C4抗体)，所述重链含有分别含有氨基酸序列 SEQ ID No. 7、8和9的⑶R-Hl、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 15、16 和 17 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；禾口-含有重链和轻链的抗体(源自IlEl抗体)，所述重链含有分别含有氨基酸序列 SEQ ID No. 47,48和49的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列 SEQ ID No. 50、51 和 52 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3。在更优选的具体实施方案中，所述C-Met的抗体拮抗剂或其功能片段选自下列成 分-含有重链和轻链的抗体(源自224G11抗体)或其功能片段，所述重链含有氨基 酸序列SEQ ID No. 18，所述轻链含有氨基酸序列SEQID No. 21 ；-含有重链和轻链的抗体(源自227H1抗体)或其功能片段，所述重链含有氨基酸 序列SEQ ID No. 19，所述轻链含有氨基酸序列SEQID No. 22 ；-抗体(源自223C4抗体)，含有氨基酸序列SEQID No. 20的重链和含有氨基酸 序列SEQ ID No. 23的轻链；和-含有重链和轻链的抗体(源自IlEl抗体)，所述重链含有氨基酸序列SEQID No. 53，所述轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. M。在另一个特别的方面，所述C-Met的抗体拮抗剂或其功能片段是源自所述 224G11、227H1、223C4或IlEl抗体的重组的、嵌合的或人源化的抗体或其片段(源自用于指 明含有至少6个CDR或含有每种这些抗体如上定义的至少轻链和重链的抗体或其片段)。更特别地，在优选的具体实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法或组合物，其 中所述c-Met的抗体拮抗剂选自224G11、227H1、223C4或11E1。所有这些单克隆抗体均由03/14/2007保藏在CNCM的保藏号为CNCM 1-3724 (对 应于 11E1)、1-3731 (对应于 224G11)、1-3732 (对应于 227H1)下和 07/06/2007 在保藏号 1-3786(对应于223C4)下的杂交瘤分泌。这些杂交瘤存在于引起免疫的小鼠脾细胞与骨髓 瘤细胞系(Sp20Agl4)的细胞融合的鼠杂交瘤中。CDR区或CDR用于指明IMGT定义的免疫球蛋白的重链和轻链的高可变区。已经定义了 IMGT的独特编号从而比较可变结构域，无论抗原受体、链的类 型或种类[Lefranc M. -P. , Immunology Today 18，509 (1997) ；Lefranc Μ. -P. , The Immunologist, 7,132-136 (1999) ；Lefranc, Μ. -P. , Pommie, C. , Ruiz, Μ. , Giudicelli, V., Foulquier, Ε. , Truong, L. , Thouvenin-Contet, V. and Lefranc, Dev. Comp. Immunol. ,27, 55-77(2003)]。在IMGT的独特编号中，保守的氨基酸总是具有相同的位置，例如半胱氨酸 23 (第一个CYQ、色氨酸41 (保守的TRP)、疏水氨基酸89、半胱氨酸104(第二个CYS)、苯丙氨酸或色氨酸118(J-PHE或J-TRP)。IMGT的独特编号提供了骨架区(FR1-IMGT 位置 1 至 26，FR2-IMGT 39 至 55，FR3-IMGT 66 至 104 和 FR4-IMGT :118 至 128)和互补决定区 (CDR1-IMGT 27 至 38，CDR2_IMGT :56 至 65 和 CDR3-IMGT :105 至 117)的标准化界定。由于 空隙代表未被占有的位置，CDR-IMGT的长度(显示于括号之间并被点分开，例如[8. 8. 13]) 变成了重要的信息。IMGT的独特编号用于被指定为IMGT Colliers dePerles的2D图示 中[Ruiz,M.禾口 Lefranc，M.-P.，Immunogenetics，53，857-883 (2002) ；Kaas,Q.禾口 Lefranc， M. -P.，Current Bioinformatics, 2, 21-30 (2007)],以及用于 IMGT/3Dstructure_DB 中的 3D 结构中[Kaas, Q. , Ruiz, Μ.禾口 Lefranc, Μ. -P. , T cell receptor and MHC structural data. Nuc 1. Acids. Res.，32，D208—D210 (2004)]。存在三条重链⑶R和三条轻链⑶R。这里使用术语⑶R或⑶Rs是为了表明(根据 情况)这些区中的一个或这些区中的几个或甚至全部，所述的区含有负责抗体通过亲和力 结合抗原或其识别的抗原决定簇的大多数氨基酸残基。下述的表1重组了关于优选抗体的元素。表 权利要求
1.一种含有c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物的组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其作为药物。
3.一种含有至少下列成分的药物组合物 i) c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段；和 )氨基杂芳基化合物，其作为同时、单独或顺序使用的组合制品。
4.根据权利要求1至3任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能 片段选自-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 1、2和3的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 10、 11 禾口 12 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.4、5和6的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 13、 11 禾口 14 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 7、8和9的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 15、 16 禾口 17 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；或-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 47,48和49的⑶R-Hl、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 50、51 和 52 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3。
5.根据权利要求1至4任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能 片段选自-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No. 18，所述 轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. 21 ；-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No. 19，所述 轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. 22 ；-抗体或其功能片段，其含有氨基酸序列SEQ ID No. 20和含有氨基酸序列SEQ ID No. 23的轻链；或-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No. 53，所述 轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. M。
6.根据权利要求1至5任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能 片段选自2007年3月14日在法国国家微生物培养物保藏中心(CNCM，法国巴黎，Rue du Docteur Roux,巴斯德研究所)的保藏号1-3724、1-3731、1-3732下和2007年7月6日在 保藏号1-3786下保藏的杂交瘤分泌的单克隆抗体。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂是称为224G11的由 2007年3月14日在CNCM的保藏号1-3731下保藏的杂交瘤分泌的单克隆抗体或源自所述 224G11抗体的抗体或其功能片段，所述抗体或片段含有-具有序歹Ij SEQ ID No. 1、2、3、10、11和12的至少6个CDR ；或 -至少含有氨基酸序列SEQ ID No. 18的重链和含有氨基酸序列SEQ ID No. 21的轻链。
8.根据权利要求1至7任一项所述的组合物，其中所述氨基杂芳基化合物选自氨基批 唆或氨基吡嗪化合物。
9.根据权利要求1至8任一项所述的组合物，其中所述氨基杂芳基化合物是通式让化 合物
10.根据权利要求1至9任一项所述的组合物，其用于治疗癌症。
11.一种根据权利要求3所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途，所述药 物组合物含有作为组合制品的用于同时、单独或交错使用的如权利要求4至9任一项定义 的至少c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物。
12.根据权利要求10所述的组合物或根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自 过表达c-Met和/或显示自磷酸化的c-Met的癌症。
13.根据权利要求10所述的组合物或根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自 前列腺癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤或结肠癌。
14.根据权利要求10、12和13任一项所述的组合物，或根据权利要求11至13任一项 所述的用途，用于治疗哺乳动物的癌症，优选人的癌症。
全文摘要
本发明还涉及特别是作为药物的含有c-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物。本发明还含有作为用于同时、单独或顺序使用的组合制品的含有所述抗c-Met抗体和所述氨基杂芳基化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的组合物用于治疗哺乳动物癌症的用途。
文档编号A61K31/435GK102083465SQ200980126332
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月8日
发明者L·格奇 申请人:皮埃尔法布雷医药公司
技术领域：
本发明涉及含有特别是作为药物的C-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的 组合物。本发明还含有作为同时使用、单独或顺序使用的组合制品的含有所述抗c-Met抗 体和所述氨基杂芳基化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的组合物在治疗哺乳动物癌 症中的用途。
背景技术：
c-Met是还包括RON和SEA的RTK亚家族的原型成员。c_Met RTK家族在结构上与 其它的RTK家族不同，并且是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)，也称为离散因子(scater factor, SF)的高亲和受体[D. P. Bottaro 等人，Science 1991,251 :802-804 ;L. Naldini 等 人，Eur. Mol. Biol. Org. J. 1991，10 :2867-2878]。c_Met 和 HGF广泛表达在各种组织中，且其 表达在正常情况下分别限于上皮细胞和间充质来源的细胞[M. F. DiRenzo等人，Oncogene 1991,6 :1997-2003 ；Ε. Sonnenberg等人，J. Cell. Biol. 1993，123 :223-235]。两者是哺乳动 物的正常发育所需的，且已经显示其在细胞迁移、形态发生分化和三维管状结构的组织化 以及生长和血管发生中特别重要[F. Baldt等人，Nature 1995,376 :768-771 ；C. Schmidt等 人，Nature. 1995 :373 :699-702 ；Tsarfaty 等人，Science 1994,263 :98-101]。虽然已经显 示c-Met和HGF的受控的调控在哺乳动物发育、组织维持和修复中是重要的[Nagayama T， Nagayama M, Kohara S, Kamiguchi H, Shibuya M, Katoh Y, Itoh J, Shinohara Y. , Brain Res. 2004,5 ；999 (2) :155-66 ；Tahara Y, Ido A, Yamamoto S, Miyata Y, Uto H, Hori T, Hayashi K, Tsubouchi H.，J Pharmacol Exp Ther. 2003,307(1) :146-51]，其失调牵涉到 癌症的进展。通过不适当的c-Met激活驱动的异常信号传导是人类癌症中观察到的最常见的 改变之一，且在肿瘤发生和转移中发挥关键作用[Birchmeier等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4 :915-925 ；L.Trusolino 禾口 Comoglio P. Μ. , Nat Rev. Cancer. 2002,2(4) 289-300]。c-Met的激活可以由各种机制引起，包括i)配体结合，ii)导致自发的不依赖配体 的二聚化的受体过表达，或iii)主要发生在c-Met的细胞内结构域中并引起c-Met增加的 和持续的磷酸化或组成型受体激活的突变[J.G.Christensen，Burrows J.和&ilgia R.， Cancer Letters. 2005，226 1-26]。激活的c-Met将信号传导效应器募集至其位于细胞质结构域中的多停泊位点， 引起几个关键的信号传导途径的激活，所述信号传导途径包括Ras-MAPK、PI3K、Src和 Stat3[Gao CF,Vande Woude GF,Cell Res. 2005，15(1) :49-51 ；Furge ΚΑ,Zhang Yff,Vande Woude GF, Oncogene. 2000,19(49) :5582-9]。这些途径对于肿瘤细胞的增殖、侵入和血管发 生和对于避免细胞凋亡是重要的[Furge KA, Zhang Yff, Vande Woude GF, Oncogene, 2000, 19(49) :5582-9 ；Gu H,Neel BG Trends Cell Biol.2003Mar,13(3) :122-30 ；Fan S,Ma YX,Wang JA,Yuan RQ,Meng Q,Cao Y,Laterra JJ, Goldberg ID, Rosen EM,Oncogene. 2000Apr 27,19(18) :2212-23]。另外，相对于其它的RTK而言，c_Met信号传导的独特方面是其被报 道的与局部粘连(focal adhesion)复合物和非激酶结合伴侣如α 6β 4整合素[Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM, Cell. 2001,107 :643-54] > CD44v6 [Van der Voort R, Taher TE,Wielenga VJ,Spaargaren Μ,Prevo R,Smit L,David G,Hartmann G,Gherardi Ε,Pals ST,J Biol Chem. 1999,274(10) :6499-506],Plexin Bl 或semaphorins[Giordano S,Corso S, Conrotto P, Artigiani S, Gilestro G, Barberis D, Tamagnone L, Comoglio PM, Nat Cell Biol.2002,4(9) :720-4 ；Conrotto P, Valdembri D, Corso S, Serini G, Tamagnone L, Comoglio PM, Bussolino F, Giordano S, Blood. 2005,105(11) :4321-9 ；Conrotto P, CorsoS，Gamberini S, Comoglio PM, Giordano S，Oncogene. 2004，23 :5131-7]的相互作用， 其进一步增加了通过这一受体调控细胞功能的复杂性。最后，近期的数据证实c-Met可能 参与肿瘤对吉非替尼或厄洛替尼的抗性，这提示靶向EGFR和c-Met两者的化合物的组合物 可能具有重大的兴趣[Engelman JA at al.，Science, 2007, 316 :1039-43]。已经在c-met RTK中发现了多于20种的突变[Ma P. C.等人Cancerand metastasis rev. 2003，22 :309-25]。大多数这些突变是位于c_Met的细胞内部分、在酪 氨酸激酶的结构域中且可以损害靶向这一酪氨酸激酶结构域的治疗性化合物的亲和性质 或结合性质的错义突变。以那样的方式，c-Met的突变可以或多或少地对治疗性抑制做出 反应。例如，在SU11274(对抗c-Met的小分子酪氨酸激酶抑制剂)的临床前研究中，某些 突变显著地对该试剂的作用敏感和有抗性[Schmidt L.等人Nat Genet. 1997,16 :68-73 ； Zhuang Z.等人Nat Genet. 1998，20 :66-9]。M1268T和Hll 12Y是显示降低细胞生长和运动 性的敏感突变。发现其它的突变如L1213V和Y1248对SU11274有抗性且不受其影响[Hahn 0.等人Hematol Oncol Clin N Am. 2005，19 :343-67]。这些研究证实了特异的突变对靶 向c-Met的治疗的直接影响。但是，在存在或不存在配体时，c-Met的寡聚化是调控激酶对 ATP和含有酪氨酸的肽底物的结合亲和力和结合动力学所需的[Hays J. 1.，Watowich SJ, Biochemistry. 2004,43 :10570-8]。在过去的几年中，已经研发了许多不同的对策以减弱癌细胞系中的c-Met信号传 导。这些对策包括i)抗c-Met或HGF/SF的中和抗体[Cao B, Su Y, Oskarsson M, Zhao P, Kort EJ,Fisher RJ,Wang LM,Vandeffoude GF,Proc Natl Acad Sci U S A.2001,98(13) 7443-8 ；Martens Τ, Schmidt NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant Μ, Schwall R, WestphalM,Lamszus K,Clin Cancer Res. 2006,12(20) :6144-52]或使用 HGF/SF 的拮抗剂 NK4来防止配体结合至 c-Met [Kuba K, Matsumoto K, Date K, Shimura H, Tanaka Μ, Nakamura Τ, Cancer Res.，2000，60 :6737-43]，ii)阻断激酶活性的c-Met的小ATP结合位点抑制剂 [Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan Ε, Le P, Chen J, Wang X, RuslimL,Blake R,Lipson KE,Ramphal J,Do S,Cui JJ,Cherrington JM,MendelDB,Cancer Res. 2003,63 :7345-55]，iii)干扰进入多停泊位点的工程化的SH2结构域多肽和减少受体 或配体表达的RNAi或核酶。大多数这些方法显示了对c-Met的选择性抑制，从而引起肿瘤 的抑制，并显示c-Met对于癌症中的治疗性干预是令人感兴趣的。在为了靶向c-Met而产生的分子中，一些是抗体。最广泛描述的一个是Genentech制备的抗c_Met 5D5抗体[W096/38557]，当在各种模型中将其单独加入时，其表现为有力的激动剂，当将其用作Fab片段时，其表现为拮抗 剂。另一个靶向c-Met的抗体被Pfizer描述为“主要作为c_Met拮抗剂作用的，和在一些 情况下作为c-Met激动剂作用的”抗体[W0 2005/016382]。
发明内容
发明人已经证明了本文所述的称为224G11、227H1、223C4和IlEl的且还在2007 年7月12日提交的专利申请EP 07301231. 2和2008年1月11日提交的US 61/020，639中 公开的c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段具有抑制c-Met 二聚化的性质且在体内有活性。然后可以认为本发明所要解决的问题是提供具体的而不只是假定的对治疗癌症 有益的组合物(combination)。更特别地，本发明的目的是提供能够影响如前所述的参与c-Met激活的所有因子 的新的和意想不到的组合物。在一般的方面，本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述哺 乳动物治疗有效量的含有c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的活性成分的组合物。在另一个一般的方面，本发明涉及优选用作药物的含有c-Met抗体拮抗剂或其功 能片段和氨基杂芳基化合物的组合物。本发明进一步涉及作为同时使用、单独使用或顺序使用的组合制品的含有至少下 列成分的药物组合物i) 一种c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段；和ii)氨基杂芳基化合物。“同时使用”被理解为意思是以单一和相同的药物形式给予根据本发明的组合物 的两种化合物。“单独使用”被理解为意思是在相同的时间以不同的药物形式给予根据本发明的 组合物的两种化合物。“顺序使用”被理解为意思是相继给予每种是不同药物形式的根据本发明的组合 物的两种化合物。根据本发明，组合物优选与赋形剂和/或药学上可接受的载体混合。还描述并要求了作为药物的根据本发明的组合物。在另一个具体实施方案中，本发明的组合物可以是几个部分的试剂盒的形式。因 此本发明包括含有c-Met抗体拮抗剂或这些功能片段之一和氨基杂芳基化合物的制品，其 作为用于治疗有需要的哺乳动物的癌症的用于同时、单独或顺序递送的组合的制备物，优 选能够抑制如上定义的c-Met蛋白激酶活性。在一个具体实施方案中，制品含有如上定义 的c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物，作为用于治疗有需要的哺乳动物 的癌症的用于同时、单独或顺序使用的组合的制备物。在一个具体实施方案中，本发明提供了含有用于一个单个哺乳动物的一个抗癌治 疗疗程的药包，其中所述的药包含有单位剂量形式的(a)至少一个单位的c-Met抗体拮抗 剂和(b)至少一个单位的氨基杂芳基化合物。在更特别的方面，本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述 哺乳动物治疗有效量的根据本发明的活性成分的组合物，其含有c-Met抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物。在也是更特别的方面中，本发明涉及含有根据本发明的C-Met抗体拮抗剂或其功 能片段和氨基杂芳基的组合物，其用于治疗优选是哺乳动物的癌症，更优选是人类的癌症。 所述抗癌治疗包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的组合物。优选地，所述组合物 还含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。在优选的具体实施方案中，所述氨基杂芳基化合物能够抑制C-Met蛋白激酶，更 优选的是以下的氨基杂芳基化合物在相同的分析方法条件中具有氨基杂芳基化合物(称 为PF-02341066)的被证明的c-Met蛋白激酶抑制活性的至少25%，优选40%、50%、60%、 75%和85%的c-Met蛋白激酶抑制活性的氨基杂芳基混合物(见本文中该PF-02341066化 合物的完整结构)。在可以用于在所述氨基杂芳基化合物存在时测定c-Met蛋白激酶活性水平的 分析方法中，我们可以引用称为“HGFR持续偶联的分光光度分析”的方法分析，其在WO 2006/021884号下公开的PCT专利申请中从第100页有描述。术语“一种抗体”、“多种抗体”或“免疫球蛋白”以最广泛的意义交换使用且包括 单克隆抗体(例如全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体或多特异性抗体(例 如双特异性抗体，只要其显示所需的生物学活性)。更特别地，这样的分子存在于糖蛋白中，其含有通过二硫键相互连接的至少两条 重(H)链和两条轻(L)链。每条重链由重链可变区(或结构域)(本文缩写为HCVR或VH) 和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可 变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH 和VL区可以进一步被再分成高可变区，其被称为互补决定区(CDR)，其中散布着称为骨架 区(FR)的更保守的区。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，以下列顺序从氨基端至 羧基端排列FR1，CDRl，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互 作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白结合至宿主组织或因子，包括免疫 系统的各种细胞(例如效应器细胞)和经典补体系统的第一成分(Clq)。其还可以包括本文更详细描述的某些抗体功能片段，所述片段显示所需的结合特 异性和亲和力，而不管免疫球蛋白类型的来源(即IgG、IgE、IgM、IgA等)。通常，为了制备单克隆抗体或其功能片段，特别是鼠源的抗体或片段，可以参考 在手册“抗体”中特别描述的技术(Harlow 和 Lane，Antibodies :A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, ColdSpring Harbor NY, pp. 726,1988)或参考 Kohler 和Milstein描述的从杂交瘤进行制备的技术(Nature，256 =495-497,1975)。表述“拮抗剂”必须被理解为能够直接地或间接地抵消、降低或抑制c-Met生物学 活性的化合物。通常，“治疗有效量”是指有效防止、减轻、减小或改善疾病症状或延长被治疗患者 存活的一种化合物或几种化合物的最小浓度或量。更特别地，在提及癌症的治疗时，治疗有 效量是指具有下列效果的量(1)减小肿瘤的大小(或优选消除肿瘤)；( 抑制(就是减 慢至某种程度，优选是停止)肿瘤转移；( 将肿瘤生长抑制至某种程度(就是减慢至某种 程度，优选是停止)；和/或，(4)将一种或多种与癌症相关的症状减轻至某种程度(或优选 是消除)。
更特别地，所述C-Met的抗体拮抗剂或其功能片段选自下列成分-含有重链和轻链的抗体(源自224G11抗体)或其功能片段，所述重链含有分别 含有氨基酸序列SEQ ID No. 1、2和3的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有 氨基酸序歹Ij SEQ ID No. 10、11 和 12 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体(源自227H1抗体)或其功能片段，所述重链含有分别含 有氨基酸序列SEQ ID No. 4、5和6的⑶R_Hi、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨 基酸序列 SEQ ID No. 13、11 禾口 14 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体(源自223C4抗体)，所述重链含有分别含有氨基酸序列 SEQ ID No. 7、8和9的⑶R-Hl、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 15、16 和 17 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；禾口-含有重链和轻链的抗体(源自IlEl抗体)，所述重链含有分别含有氨基酸序列 SEQ ID No. 47,48和49的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列 SEQ ID No. 50、51 和 52 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3。在更优选的具体实施方案中，所述C-Met的抗体拮抗剂或其功能片段选自下列成 分-含有重链和轻链的抗体(源自224G11抗体)或其功能片段，所述重链含有氨基 酸序列SEQ ID No. 18，所述轻链含有氨基酸序列SEQID No. 21 ；-含有重链和轻链的抗体(源自227H1抗体)或其功能片段，所述重链含有氨基酸 序列SEQ ID No. 19，所述轻链含有氨基酸序列SEQID No. 22 ；-抗体(源自223C4抗体)，含有氨基酸序列SEQID No. 20的重链和含有氨基酸 序列SEQ ID No. 23的轻链；和-含有重链和轻链的抗体(源自IlEl抗体)，所述重链含有氨基酸序列SEQID No. 53，所述轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. M。在另一个特别的方面，所述C-Met的抗体拮抗剂或其功能片段是源自所述 224G11、227H1、223C4或IlEl抗体的重组的、嵌合的或人源化的抗体或其片段(源自用于指 明含有至少6个CDR或含有每种这些抗体如上定义的至少轻链和重链的抗体或其片段)。更特别地，在优选的具体实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法或组合物，其 中所述c-Met的抗体拮抗剂选自224G11、227H1、223C4或11E1。所有这些单克隆抗体均由03/14/2007保藏在CNCM的保藏号为CNCM 1-3724 (对 应于 11E1)、1-3731 (对应于 224G11)、1-3732 (对应于 227H1)下和 07/06/2007 在保藏号 1-3786(对应于223C4)下的杂交瘤分泌。这些杂交瘤存在于引起免疫的小鼠脾细胞与骨髓 瘤细胞系(Sp20Agl4)的细胞融合的鼠杂交瘤中。CDR区或CDR用于指明IMGT定义的免疫球蛋白的重链和轻链的高可变区。已经定义了 IMGT的独特编号从而比较可变结构域，无论抗原受体、链的类 型或种类[Lefranc M. -P. , Immunology Today 18，509 (1997) ；Lefranc Μ. -P. , The Immunologist, 7,132-136 (1999) ；Lefranc, Μ. -P. , Pommie, C. , Ruiz, Μ. , Giudicelli, V., Foulquier, Ε. , Truong, L. , Thouvenin-Contet, V. and Lefranc, Dev. Comp. Immunol. ,27, 55-77(2003)]。在IMGT的独特编号中，保守的氨基酸总是具有相同的位置，例如半胱氨酸 23 (第一个CYQ、色氨酸41 (保守的TRP)、疏水氨基酸89、半胱氨酸104(第二个CYS)、苯丙氨酸或色氨酸118(J-PHE或J-TRP)。IMGT的独特编号提供了骨架区(FR1-IMGT 位置 1 至 26，FR2-IMGT 39 至 55，FR3-IMGT 66 至 104 和 FR4-IMGT :118 至 128)和互补决定区 (CDR1-IMGT 27 至 38，CDR2_IMGT :56 至 65 和 CDR3-IMGT :105 至 117)的标准化界定。由于 空隙代表未被占有的位置，CDR-IMGT的长度(显示于括号之间并被点分开，例如[8. 8. 13]) 变成了重要的信息。IMGT的独特编号用于被指定为IMGT Colliers dePerles的2D图示 中[Ruiz,M.禾口 Lefranc，M.-P.，Immunogenetics，53，857-883 (2002) ；Kaas,Q.禾口 Lefranc， M. -P.，Current Bioinformatics, 2, 21-30 (2007)],以及用于 IMGT/3Dstructure_DB 中的 3D 结构中[Kaas, Q. , Ruiz, Μ.禾口 Lefranc, Μ. -P. , T cell receptor and MHC structural data. Nuc 1. Acids. Res.，32，D208—D210 (2004)]。存在三条重链⑶R和三条轻链⑶R。这里使用术语⑶R或⑶Rs是为了表明(根据 情况)这些区中的一个或这些区中的几个或甚至全部，所述的区含有负责抗体通过亲和力 结合抗原或其识别的抗原决定簇的大多数氨基酸残基。下述的表1重组了关于优选抗体的元素。表 权利要求
1.一种含有c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物的组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其作为药物。
3.一种含有至少下列成分的药物组合物 i) c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段；和 )氨基杂芳基化合物，其作为同时、单独或顺序使用的组合制品。
4.根据权利要求1至3任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能 片段选自-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 1、2和3的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 10、 11 禾口 12 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No.4、5和6的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 13、 11 禾口 14 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 7、8和9的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 15、 16 禾口 17 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；或-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 47,48和49的⑶R-Hl、⑶R-H2和⑶R-H3，所述轻链含有分别含有氨基酸序列SEQ ID No. 50、51 和 52 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3。
5.根据权利要求1至4任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能 片段选自-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No. 18，所述 轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. 21 ；-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No. 19，所述 轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. 22 ；-抗体或其功能片段，其含有氨基酸序列SEQ ID No. 20和含有氨基酸序列SEQ ID No. 23的轻链；或-含有重链和轻链的抗体或其功能片段，所述重链含有氨基酸序列SEQ ID No. 53，所述 轻链含有氨基酸序列SEQ ID No. M。
6.根据权利要求1至5任一项所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂或其功能 片段选自2007年3月14日在法国国家微生物培养物保藏中心(CNCM，法国巴黎，Rue du Docteur Roux,巴斯德研究所)的保藏号1-3724、1-3731、1-3732下和2007年7月6日在 保藏号1-3786下保藏的杂交瘤分泌的单克隆抗体。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述c-Met的抗体拮抗剂是称为224G11的由 2007年3月14日在CNCM的保藏号1-3731下保藏的杂交瘤分泌的单克隆抗体或源自所述 224G11抗体的抗体或其功能片段，所述抗体或片段含有-具有序歹Ij SEQ ID No. 1、2、3、10、11和12的至少6个CDR ；或 -至少含有氨基酸序列SEQ ID No. 18的重链和含有氨基酸序列SEQ ID No. 21的轻链。
8.根据权利要求1至7任一项所述的组合物，其中所述氨基杂芳基化合物选自氨基批 唆或氨基吡嗪化合物。
9.根据权利要求1至8任一项所述的组合物，其中所述氨基杂芳基化合物是通式让化 合物
10.根据权利要求1至9任一项所述的组合物，其用于治疗癌症。
11.一种根据权利要求3所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途，所述药 物组合物含有作为组合制品的用于同时、单独或交错使用的如权利要求4至9任一项定义 的至少c-Met的抗体拮抗剂或其功能片段和氨基杂芳基化合物。
12.根据权利要求10所述的组合物或根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自 过表达c-Met和/或显示自磷酸化的c-Met的癌症。
13.根据权利要求10所述的组合物或根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自 前列腺癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤或结肠癌。
14.根据权利要求10、12和13任一项所述的组合物，或根据权利要求11至13任一项 所述的用途，用于治疗哺乳动物的癌症，优选人的癌症。
全文摘要
本发明还涉及特别是作为药物的含有c-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物。本发明还含有作为用于同时、单独或顺序使用的组合制品的含有所述抗c-Met抗体和所述氨基杂芳基化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的组合物用于治疗哺乳动物癌症的用途。
文档编号A61K31/435GK102083465SQ200980126332
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月8日
发明者L·格奇 申请人:皮埃尔法布雷医药公司
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