哌啶基gpcr激动剂的制作方法
专利名称：哌啶基gpcr激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明涉及GPR119激动剂， 其用于治疗肥胖，例如作为饱腹感、代谢综合征的调节剂，以及用于治疗糖尿病。
背景技术：
肥胖的特征在于相对于身体大小的过度的脂肪组织量。临床上，通过身体质量指 数(BMI ；重量(kg)/高度(m)2)，或腰围来评估身体脂肪量。当BMI在30以上时则认为个 体是肥胖的，并且被确定为是超重的医学结果。医学界已接受如下观点有一段时间增加的 体重，特别是作为腹部身体脂肪的结果，其与产生糖尿病、高血压、心脏病，以及许多其他健 康并发症风险的增加有关，所述其他健康并发症为例如，关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼 吸系统疾病、背痛以及甚至某种癌症。用于治疗肥胖的药理学方法主要涉及到通过改变能量摄取和消耗的平衡来降低 脂肪量。许多研究已经明确肥胖与涉及能量体内平衡调节的脑神经元回路之间的关系。直 接和间接的证据提示血清素激活的、多巴胺能的、肾上腺素的、类胆碱的、内源性大麻素的、 阿片样和释出组胺的通路，除了许多神经肽通路(例如神经肽Y和黑素皮质素)，均涉及到 能量摄取和消耗的集中控制。下丘脑中心也能感受到涉及体重维持和肥胖程度的外周激 素，例如胰岛素和瘦素，以及脂肪组织衍生的多肽。针对与胰岛素依赖I型糖尿病和非胰岛素依赖II型糖尿病有关的病理生理学的 药物具有许多潜在的副作用，并且在高比例的患者中其不能够充分的治疗脂代谢紊乱和高 血糖症。通常治疗集中于个体患者的需要，使用规定饮食、锻炼、降糖剂和胰岛素，但是始终 需要新型的抗糖尿病试剂，特别是可能具有更好的耐受性和更少的副作用的试剂。同样的，代谢综合征(综合征X)将人们置于冠状动脉疾病的高风险，其特征在于 一连串的风险因素，包括向心性肥胖(在腹部区域的过量脂肪组织)、葡萄糖耐受性不良、 高血脂和低HDL(高密度脂蛋白)胆固醇，以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未治疗 或不充分控制的代谢综合征有关的确定的病症。始终需要新型的抗肥胖和抗糖尿病试剂，特别是具有好的耐受性和更少的副作用 的试剂。GPRl 19 (以前被称为 GPR116)是 GPCR，其在 W000/50562 中被称为 SN0RF25，该专 利公开了人类和大鼠受体，US 6，468，756也公开了小鼠受体(登录号:AAN95194(人类)， AAN95195(大鼠)和 ANN95196 (小鼠))。在人类中，GPRl 19表达于胰腺、小肠、结肠和脂肪组织。人类GPR119受体表达谱 显示了其作为治疗肥胖和糖尿病靶点的潜在效用。国际专利申请 W02005/061489、W02006/070208 和 W02006/067532 公开了杂 环衍生物作为GPRl 19受体激动剂。国际专利申请W02006/067531、W02007/003960、 W02007/00396UW02007/003962 和 W02007/003964、W02007/116230 以及 W02007/1162^ 公 开了 GPRl 19受体激动剂。
本发明涉及GPR119激动剂，其用于治疗糖尿病和作为饱腹感的外周调节剂，例如 用于治疗肥胖和代谢综合征。
发明内容
通式⑴的化合物
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物，或其药学可接受盐:(I)其中Q是CH或N;W、X和Y之一是N或CH，并且其它是CH其中当存在时H可以被R5代替；R1 是-SAMe 或-CONHR6 ；R2、R3和R4独立地选自氢或甲基；η是0、1或2 ；R5独立地是CV4烷基、Cy烷氧基、氟、氯、C1^3氟烷基或苄基；R6是氢、3-氮杂环丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，其中所述氮杂环丁烷 基、吡咯烷基和哌啶基环可以任选地被0H、CH20H或CH3取代；CV3烷基、被-N(R7)2和/或一 个或两个羟基取代的C2_4烷基，或被4至6元含氮杂环取代的Cy烷基；并且R7独立地为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受盐，其中Q是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受盐，其中Q是N。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中W和X是CH。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学可接受盐，其中W、X和Y是CH。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R1是-S02Me。
7.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R1是-C0NHR6。
8.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R2和R3之一或 两者为甲基。
9.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中η是1。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R5相对于连接于哌啶基的 氮的点是间位或对位。
11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R5相对于连接于哌啶基 的氮的点是对位。
12.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R4是氢。
13.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R4是甲基。
14.根据权利要求13所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R4是甲基并且产生的立 体中心具有00-构型。
15.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R5是CV3烷 基、氟、氯或Cp3氟烷基。
16.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R6是氢或 被-N(R7)2或一个或两个羟基取代的C2_3烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R6是2-羟乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2，3- 二羟基丙基或2-羟基-1-羟甲基乙基。
18.按照实施例1至162任意一项定义的通式(I)的化合物，或其药学可接受盐。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可 接受盐以及药学可接受载体。
20.一种用于治疗GPR119起作用的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要它的受 试者有效量的根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
21.一种调节饱腹感的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
22.—种治疗肥胖的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要求 1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
23.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
24.一种治疗代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐受性不良、高血脂症、高三酸甘油酯血 症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，所述方法包括给予需要它的患者有效量的 根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
25.根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，作为药物的用途。
26.根据权利要求1至18任意一项所述的化合物或其药学可接受盐，在制备用于治疗 或预防根据权利要求20至M任意一项定义的疾病或病症的药物中的用途。
27.根据权利要求1至15任意一项所述的化合物或其药学可接受盐，在治疗或预防根 据权利要求20至M任意一项定义的疾病或病症中的用途。
全文摘要
通式(I)的化合物，或其药学可接受盐，为GPCR激动剂并且用于治疗糖尿病和肥胖。
文档编号A61P3/00GK102083813SQ200980126353
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月10日
发明者C·M·拉斯米森, C·P·萨姆布鲁克-史密斯, J·凯利, L·S·贝特伦, M·C·T·法伊夫, R·P·吉瓦兰特纳姆, S·A·斯温, T·M·克鲁拉 申请人:普洛希典有限公司
技术领域：
本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明涉及GPR119激动剂， 其用于治疗肥胖，例如作为饱腹感、代谢综合征的调节剂，以及用于治疗糖尿病。
背景技术：
肥胖的特征在于相对于身体大小的过度的脂肪组织量。临床上，通过身体质量指 数(BMI ；重量(kg)/高度(m)2)，或腰围来评估身体脂肪量。当BMI在30以上时则认为个 体是肥胖的，并且被确定为是超重的医学结果。医学界已接受如下观点有一段时间增加的 体重，特别是作为腹部身体脂肪的结果，其与产生糖尿病、高血压、心脏病，以及许多其他健 康并发症风险的增加有关，所述其他健康并发症为例如，关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼 吸系统疾病、背痛以及甚至某种癌症。用于治疗肥胖的药理学方法主要涉及到通过改变能量摄取和消耗的平衡来降低 脂肪量。许多研究已经明确肥胖与涉及能量体内平衡调节的脑神经元回路之间的关系。直 接和间接的证据提示血清素激活的、多巴胺能的、肾上腺素的、类胆碱的、内源性大麻素的、 阿片样和释出组胺的通路，除了许多神经肽通路(例如神经肽Y和黑素皮质素)，均涉及到 能量摄取和消耗的集中控制。下丘脑中心也能感受到涉及体重维持和肥胖程度的外周激 素，例如胰岛素和瘦素，以及脂肪组织衍生的多肽。针对与胰岛素依赖I型糖尿病和非胰岛素依赖II型糖尿病有关的病理生理学的 药物具有许多潜在的副作用，并且在高比例的患者中其不能够充分的治疗脂代谢紊乱和高 血糖症。通常治疗集中于个体患者的需要，使用规定饮食、锻炼、降糖剂和胰岛素，但是始终 需要新型的抗糖尿病试剂，特别是可能具有更好的耐受性和更少的副作用的试剂。同样的，代谢综合征(综合征X)将人们置于冠状动脉疾病的高风险，其特征在于 一连串的风险因素，包括向心性肥胖(在腹部区域的过量脂肪组织)、葡萄糖耐受性不良、 高血脂和低HDL(高密度脂蛋白)胆固醇，以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未治疗 或不充分控制的代谢综合征有关的确定的病症。始终需要新型的抗肥胖和抗糖尿病试剂，特别是具有好的耐受性和更少的副作用 的试剂。GPRl 19 (以前被称为 GPR116)是 GPCR，其在 W000/50562 中被称为 SN0RF25，该专 利公开了人类和大鼠受体，US 6，468，756也公开了小鼠受体(登录号:AAN95194(人类)， AAN95195(大鼠)和 ANN95196 (小鼠))。在人类中，GPRl 19表达于胰腺、小肠、结肠和脂肪组织。人类GPR119受体表达谱 显示了其作为治疗肥胖和糖尿病靶点的潜在效用。国际专利申请 W02005/061489、W02006/070208 和 W02006/067532 公开了杂 环衍生物作为GPRl 19受体激动剂。国际专利申请W02006/067531、W02007/003960、 W02007/00396UW02007/003962 和 W02007/003964、W02007/116230 以及 W02007/1162^ 公 开了 GPRl 19受体激动剂。
本发明涉及GPR119激动剂，其用于治疗糖尿病和作为饱腹感的外周调节剂，例如 用于治疗肥胖和代谢综合征。
发明内容
通式⑴的化合物
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物，或其药学可接受盐:(I)其中Q是CH或N;W、X和Y之一是N或CH，并且其它是CH其中当存在时H可以被R5代替；R1 是-SAMe 或-CONHR6 ；R2、R3和R4独立地选自氢或甲基；η是0、1或2 ；R5独立地是CV4烷基、Cy烷氧基、氟、氯、C1^3氟烷基或苄基；R6是氢、3-氮杂环丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，其中所述氮杂环丁烷 基、吡咯烷基和哌啶基环可以任选地被0H、CH20H或CH3取代；CV3烷基、被-N(R7)2和/或一 个或两个羟基取代的C2_4烷基，或被4至6元含氮杂环取代的Cy烷基；并且R7独立地为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受盐，其中Q是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学可接受盐，其中Q是N。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中W和X是CH。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学可接受盐，其中W、X和Y是CH。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R1是-S02Me。
7.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R1是-C0NHR6。
8.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R2和R3之一或 两者为甲基。
9.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中η是1。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R5相对于连接于哌啶基的 氮的点是间位或对位。
11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R5相对于连接于哌啶基 的氮的点是对位。
12.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R4是氢。
13.根据权利要求1至11任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R4是甲基。
14.根据权利要求13所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R4是甲基并且产生的立 体中心具有00-构型。
15.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R5是CV3烷 基、氟、氯或Cp3氟烷基。
16.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R6是氢或 被-N(R7)2或一个或两个羟基取代的C2_3烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学可接受盐，其中R6是2-羟乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2，3- 二羟基丙基或2-羟基-1-羟甲基乙基。
18.按照实施例1至162任意一项定义的通式(I)的化合物，或其药学可接受盐。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可 接受盐以及药学可接受载体。
20.一种用于治疗GPR119起作用的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要它的受 试者有效量的根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
21.一种调节饱腹感的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
22.—种治疗肥胖的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要求 1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
23.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
24.一种治疗代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐受性不良、高血脂症、高三酸甘油酯血 症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，所述方法包括给予需要它的患者有效量的 根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐的步骤。
25.根据权利要求1至18任意一项所述的化合物，或其药学可接受盐，作为药物的用途。
26.根据权利要求1至18任意一项所述的化合物或其药学可接受盐，在制备用于治疗 或预防根据权利要求20至M任意一项定义的疾病或病症的药物中的用途。
27.根据权利要求1至15任意一项所述的化合物或其药学可接受盐，在治疗或预防根 据权利要求20至M任意一项定义的疾病或病症中的用途。
全文摘要
通式(I)的化合物，或其药学可接受盐，为GPCR激动剂并且用于治疗糖尿病和肥胖。
文档编号A61P3/00GK102083813SQ200980126353
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月10日
发明者C·M·拉斯米森, C·P·萨姆布鲁克-史密斯, J·凯利, L·S·贝特伦, M·C·T·法伊夫, R·P·吉瓦兰特纳姆, S·A·斯温, T·M·克鲁拉 申请人:普洛希典有限公司
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