环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物的制作方法
专利名称：环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为疼痛和炎症的治疗药有用的环状胺-1-甲酸酯衍生物，详细地 说，涉及环上具有3，4-二取代苯甲基氨基甲酰基的环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药 物组合物。
背景技术：
现在，作为镇痛药主要使用吗啡等麻药性镇痛药和NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)等非麻药性镇痛药。但是，麻药性镇痛药由于表现出耐性、依 赖性或者其他严重的副作用，因而使用受到严格限制。另外，NSAIDs对于剧痛无效，而且长 期给药存在上部消化道障碍或肝障碍发生频率高等问题。因此，非常期望有镇痛效果更高、 副作用更少的镇痛药。而且，对于糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、 HIV-多发性神经障碍痛等神经因性疼痛(neuropathic pain),尚未找到非常令人满意的镇 痛药，也期待开发对这些疼痛有效的治疗药。已知辣椒碱(Capsaicin); (E) _8_甲基-N-香草基(vaniIlyl) _6_壬烯酰胺在辣 椒属植物的果汁中含有，不仅可以作为香辛料使用，而且具有镇痛作用和抗炎作用。另外， 已知辣椒碱的几何异构体珠卡赛辛(Civamide) ； (Z)_8_甲基-N-香草基_6_壬烯酰胺也具 有镇痛作用。已知辣椒碱通过对初级传入感觉神经(一次求心性感覚神経)(主要是C纤维 辣椒碱敏感神经)存在的特殊受体特异性地发挥作用，表现出镇痛作用和抗炎症作用，但具 有强烈的刺激性(疼痛)。近年来，该受体被克隆，并命名为辣椒素受体亚型1 (VRl)[非专 利文献1]。之后，该受体被分类于TRP(顺时受体电位，transient receptor potential) 超家族中的TRPVl [非专利文献2]。TRPVl根据其氨基酸序列被认为是具有6次膜贯通区域的Ca2+透过性高的阳离子 通道，不仅通过辣椒碱样化合物可以被活化，而且通过热或酸等的刺激也可以被活化，提示 了参与各种病态下的疼痛的可能性。辣椒碱如果作用于初级传入感觉神经上的TRPVl时， 该阳离子通道打开，膜去极化，发生物质P等神经肽的游离等，引起疼痛。这种疼痛刺激物 质辣椒碱实际用于糖尿病性神经障碍或风湿性关节炎等的疼痛的治疗，被理解为是由于辣 椒碱导致TRPVl阳离子通道持续打开，结果感觉神经对疼痛刺激不应答(脱敏感)[非专利 文献3]。因此，认为辣椒碱样化合物(TRPV1激动剂)可以基于与现有的镇痛药完全不同的 药效机理(辣椒碱敏感感觉神经的脱敏感)表现出镇痛效果，非常期待其作为对现有的镇痛 药不能充分发挥作用的以神经因性疼痛为首的风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症 引起的疼痛的治疗药有效。在美国，辣椒碱以霜剂的形态作为镇痛药销售。但是，该霜剂存在初期刺激痛强的 问题。因此，作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛 的治疗药，特别希望开发具有辣椒碱样的药效机理，具有充分的镇痛效果且刺激性低的化 合物。
另外，认为具有辣椒碱样的药效机理的化合物作为初级传入感觉神经(C纤维)参 与的病症，即瘙痒症、过敏性和非过敏性的鼻炎、膀胱过度活动症、脑中风、过敏性肠综合 症、哮喘慢性闭塞性肺疾病等呼吸系统疾病、皮炎、粘膜炎、胃十二指肠溃疡及炎症性肠 综合症的治疗药也有用。而且，有报道称辣椒碱可促进肾上腺素的分泌，显示抗肥胖作用[非专利文献4]， 因此认为具有辣椒碱样药效机理的化合物作为肥胖的治疗药也有用。另外，有报道称用辣 椒碱处置糖尿病大鼠，可改善胰岛素耐性[非专利文献5]，因此认为其作为糖尿病治疗药也有用。非专利文献1 =Nature, 389,816 (1997)
非专利文献 2:Annu. Rev. Neurosci. ,24,487(2001) 非专利文献 3 =Pharmacol. Rev.，51，159 (1999) 非专利文献 4 =Pharmacol. Rev.，38，179 (1986) 非专利文献 5 :Eur. J. Endocrinol.，153，963，(2005)。
发明内容
本发明的课题在于提供一种作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节 炎等各种病症引起的疼痛或炎症的治疗药或预防药有用的，具有充分的镇痛作用，且刺激 性低的化合物。本发明人不断进行悉心研究，结果发现环上具有3，4_ 二取代苯甲基氨基甲酰基 的环状胺-1-甲酸酯衍生物，即下述式(I)表示的化合物具有强效的镇痛作用，且刺激性 低，从而完成了本发明。也就是说，本发明提供以下的发明。第1项下述式(I)表示的化合物或其生理上允许的盐。化1
权利要求
1.下述式(I)表示的化合物或其生理上允许的盐化1[式中，
2.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，A表示C3^8环烷基 或芳基(该各基团可以被选自C1^6烷基、C2^6烯基、C3^8环烷基和卤素的相同或不同的1 个 5个取代基取代)。
3.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，A表示C3^8环烷基 或芳基(该各基团可以被选自Cb6烷基、C2^6烯基和(3 8环烷基的相同或不同的1个 5 个取代基取代)。
4.如权利要求1 3中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，η和 m相同或不同，表示1或2的整数。
5.如权利要求4所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，η和m均为2。
6.如权利要求1 5中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，ρ表 示0或1的整数。
7.如权利要求6所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，ρ表示0的整数。
8.如权利要求1 7中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，R1表示甲基。
9.如权利要求1 8中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，R2表示氢原子。
10.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式(I)表示的化合物选自下述化 合物，4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、3-甲基环己基4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸4-叔丁基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸酯、 4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 3，3，5，5_四甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、2-异丙基-5-甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、 4-乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲酸酯、 4-叔丁基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4-丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲酸酯、 4，4-二乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 3，5-二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、2-乙基环己基4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、4-乙基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲酸酯、3-甲基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲酸酯、4-异丙基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸2-异丙烯基-5-甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、环庚基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 环己基甲基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、2-异丙基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-ι-甲酸酯、2-环戊基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-ι-甲酸酯、3-异丙基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、4-异丙基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、2-异丙基苯基3-(4-羟基_3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲1酸酯、2-环戊基苯基3-(4-羟基_3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲1酸酯、以及环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯。
11.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式(I)表示的化合物选自下述化 合物，顺-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-3-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基(S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲 酸酯、顺-4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 3，3，5，5_四甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、(lS，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰 基)-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、顺-4-乙基环己基(S)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲 酸酯、4，4_ 二甲基环己基(S)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲 酸酯、以及4，4_ 二乙基环己基(S)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲 酸酯。
12.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式(I)表示的化合物选自下述化 合物，顺-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-3-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基(S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲 酸酯、顺-4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-4-叔丁基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_哌啶-1-甲酸酯、 环庚基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 环己基甲基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-3-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、3，3，5，5_四甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-ι-甲酸酯、顺-4-丁基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯。
13.药物组合物，含有权利要求1 12中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐 作为活性成分。
14.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求1 12中任意一项所述的化合 物或其生理上允许的盐作为有效成分。
15.治疗或预防疼痛和/或炎症的方法，包括将权利要求1 12中任意一项所述的化 合物或其生理上允许的盐的有效量给予患者。
16.权利要求1 12中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐在制备疼痛和/或 炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
17.医药品，具有权利要求1 12中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，以 及选自麻药性镇痛药、神经因性疼痛治疗药、非留类抗炎药、留类抗炎药、抗抑郁药、抗癫痫 药、抗痉挛药、麻醉药、抗心律不齐药、局部麻醉药和抗焦虑药中的至少1种其他药物。
18.药物组合物，含有权利要求17所述的医药品作为活性成分。
19.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求17所述的医药品作为有效成分。
20.治疗或预防疼痛和/或炎症的方法，包括将权利要求17所述的医药品的有效量给 了、患者.ο
21.权利要求17所述的医药品在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
全文摘要
本发明提供作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎等各种病症引起的疼痛或炎症的治疗药有用的化合物。式(I)的化合物或其盐[式中，R1表示甲基或氢原子，R2表示氢原子、烷基、烷基羰基或芳基羰基，A表示环烷基、环烯基、芳基或杂芳基(该各基团可以被选自烷基、烯基、环烷基和卤素的取代基取代)，n和m表示1、2或3的整数，p表示0、1、2或3的整数]。
文档编号A61P3/04GK102089277SQ200980126428
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者中村高典, 宫内政德, 志水勇夫, 森江俊哉, 筑木保知 申请人:大日本住友制药株式会社
技术领域：
本发明涉及作为疼痛和炎症的治疗药有用的环状胺-1-甲酸酯衍生物，详细地 说，涉及环上具有3，4-二取代苯甲基氨基甲酰基的环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药 物组合物。
背景技术：
现在，作为镇痛药主要使用吗啡等麻药性镇痛药和NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)等非麻药性镇痛药。但是，麻药性镇痛药由于表现出耐性、依 赖性或者其他严重的副作用，因而使用受到严格限制。另外，NSAIDs对于剧痛无效，而且长 期给药存在上部消化道障碍或肝障碍发生频率高等问题。因此，非常期望有镇痛效果更高、 副作用更少的镇痛药。而且，对于糖尿病性神经障碍痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、 HIV-多发性神经障碍痛等神经因性疼痛(neuropathic pain),尚未找到非常令人满意的镇 痛药，也期待开发对这些疼痛有效的治疗药。已知辣椒碱(Capsaicin); (E) _8_甲基-N-香草基(vaniIlyl) _6_壬烯酰胺在辣 椒属植物的果汁中含有，不仅可以作为香辛料使用，而且具有镇痛作用和抗炎作用。另外， 已知辣椒碱的几何异构体珠卡赛辛(Civamide) ； (Z)_8_甲基-N-香草基_6_壬烯酰胺也具 有镇痛作用。已知辣椒碱通过对初级传入感觉神经(一次求心性感覚神経)(主要是C纤维 辣椒碱敏感神经)存在的特殊受体特异性地发挥作用，表现出镇痛作用和抗炎症作用，但具 有强烈的刺激性(疼痛)。近年来，该受体被克隆，并命名为辣椒素受体亚型1 (VRl)[非专 利文献1]。之后，该受体被分类于TRP(顺时受体电位，transient receptor potential) 超家族中的TRPVl [非专利文献2]。TRPVl根据其氨基酸序列被认为是具有6次膜贯通区域的Ca2+透过性高的阳离子 通道，不仅通过辣椒碱样化合物可以被活化，而且通过热或酸等的刺激也可以被活化，提示 了参与各种病态下的疼痛的可能性。辣椒碱如果作用于初级传入感觉神经上的TRPVl时， 该阳离子通道打开，膜去极化，发生物质P等神经肽的游离等，引起疼痛。这种疼痛刺激物 质辣椒碱实际用于糖尿病性神经障碍或风湿性关节炎等的疼痛的治疗，被理解为是由于辣 椒碱导致TRPVl阳离子通道持续打开，结果感觉神经对疼痛刺激不应答(脱敏感)[非专利 文献3]。因此，认为辣椒碱样化合物(TRPV1激动剂)可以基于与现有的镇痛药完全不同的 药效机理(辣椒碱敏感感觉神经的脱敏感)表现出镇痛效果，非常期待其作为对现有的镇痛 药不能充分发挥作用的以神经因性疼痛为首的风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症 引起的疼痛的治疗药有效。在美国，辣椒碱以霜剂的形态作为镇痛药销售。但是，该霜剂存在初期刺激痛强的 问题。因此，作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节炎等各种病症引起的疼痛 的治疗药，特别希望开发具有辣椒碱样的药效机理，具有充分的镇痛效果且刺激性低的化 合物。
另外，认为具有辣椒碱样的药效机理的化合物作为初级传入感觉神经(C纤维)参 与的病症，即瘙痒症、过敏性和非过敏性的鼻炎、膀胱过度活动症、脑中风、过敏性肠综合 症、哮喘慢性闭塞性肺疾病等呼吸系统疾病、皮炎、粘膜炎、胃十二指肠溃疡及炎症性肠 综合症的治疗药也有用。而且，有报道称辣椒碱可促进肾上腺素的分泌，显示抗肥胖作用[非专利文献4]， 因此认为具有辣椒碱样药效机理的化合物作为肥胖的治疗药也有用。另外，有报道称用辣 椒碱处置糖尿病大鼠，可改善胰岛素耐性[非专利文献5]，因此认为其作为糖尿病治疗药也有用。非专利文献1 =Nature, 389,816 (1997)
非专利文献 2:Annu. Rev. Neurosci. ,24,487(2001) 非专利文献 3 =Pharmacol. Rev.，51，159 (1999) 非专利文献 4 =Pharmacol. Rev.，38，179 (1986) 非专利文献 5 :Eur. J. Endocrinol.，153，963，(2005)。
发明内容
本发明的课题在于提供一种作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎或变形性关节 炎等各种病症引起的疼痛或炎症的治疗药或预防药有用的，具有充分的镇痛作用，且刺激 性低的化合物。本发明人不断进行悉心研究，结果发现环上具有3，4_ 二取代苯甲基氨基甲酰基 的环状胺-1-甲酸酯衍生物，即下述式(I)表示的化合物具有强效的镇痛作用，且刺激性 低，从而完成了本发明。也就是说，本发明提供以下的发明。第1项下述式(I)表示的化合物或其生理上允许的盐。化1
权利要求
1.下述式(I)表示的化合物或其生理上允许的盐化1[式中，
2.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，A表示C3^8环烷基 或芳基(该各基团可以被选自C1^6烷基、C2^6烯基、C3^8环烷基和卤素的相同或不同的1 个 5个取代基取代)。
3.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，A表示C3^8环烷基 或芳基(该各基团可以被选自Cb6烷基、C2^6烯基和(3 8环烷基的相同或不同的1个 5 个取代基取代)。
4.如权利要求1 3中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，η和 m相同或不同，表示1或2的整数。
5.如权利要求4所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，η和m均为2。
6.如权利要求1 5中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，ρ表 示0或1的整数。
7.如权利要求6所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，ρ表示0的整数。
8.如权利要求1 7中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，R1表示甲基。
9.如权利要求1 8中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，在式(I)中，R2表示氢原子。
10.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式(I)表示的化合物选自下述化 合物，4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、3-甲基环己基4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸4-叔丁基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸酯、 4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 3，3，5，5_四甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、2-异丙基-5-甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、 4-乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲酸酯、 4-叔丁基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4-丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲酸酯、 4，4-二乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 3，5-二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、2-乙基环己基4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、4-乙基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲酸酯、3-甲基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲酸酯、4-异丙基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸2-异丙烯基-5-甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、环庚基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 环己基甲基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、2-异丙基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-ι-甲酸酯、2-环戊基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-ι-甲酸酯、3-异丙基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、4-异丙基苯基4- (4--羟基-3--甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、2-异丙基苯基3-(4-羟基_3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲1酸酯、2-环戊基苯基3-(4-羟基_3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲1酸酯、以及环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯。
11.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式(I)表示的化合物选自下述化 合物，顺-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-3-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基(S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲 酸酯、顺-4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 3，3，5，5_四甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁 烷-1-甲酸酯、(lS，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰 基)-氮杂环丁烷-1-甲酸酯、顺-4-乙基环己基(S)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲 酸酯、4，4_ 二甲基环己基(S)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲 酸酯、以及4，4_ 二乙基环己基(S)-3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲 酸酯。
12.如权利要求1所述的化合物或其生理上允许的盐，式(I)表示的化合物选自下述化 合物，顺-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-乙基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-3-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 4，4_ 二乙基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、顺-4-叔丁基环己基(S)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_吡咯烷-1-甲 酸酯、顺-4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-4-叔丁基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_哌啶-1-甲酸酯、 环庚基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 环己基甲基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 顺-3-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-2-甲基环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯、 反-4-叔丁基环己基3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)_氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、3，3，5，5_四甲基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-ι-甲酸酯、顺-4-丁基环己基3- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲 酸酯、环己基4- (4-羟基-3-甲氧基苯甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸酯。
13.药物组合物，含有权利要求1 12中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐 作为活性成分。
14.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求1 12中任意一项所述的化合 物或其生理上允许的盐作为有效成分。
15.治疗或预防疼痛和/或炎症的方法，包括将权利要求1 12中任意一项所述的化 合物或其生理上允许的盐的有效量给予患者。
16.权利要求1 12中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐在制备疼痛和/或 炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
17.医药品，具有权利要求1 12中任意一项所述的化合物或其生理上允许的盐，以 及选自麻药性镇痛药、神经因性疼痛治疗药、非留类抗炎药、留类抗炎药、抗抑郁药、抗癫痫 药、抗痉挛药、麻醉药、抗心律不齐药、局部麻醉药和抗焦虑药中的至少1种其他药物。
18.药物组合物，含有权利要求17所述的医药品作为活性成分。
19.疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂，含有权利要求17所述的医药品作为有效成分。
20.治疗或预防疼痛和/或炎症的方法，包括将权利要求17所述的医药品的有效量给 了、患者.ο
21.权利要求17所述的医药品在制备疼痛和/或炎症的治疗剂或预防剂中的用途。
全文摘要
本发明提供作为对神经因性疼痛或风湿性关节炎等各种病症引起的疼痛或炎症的治疗药有用的化合物。式(I)的化合物或其盐[式中，R1表示甲基或氢原子，R2表示氢原子、烷基、烷基羰基或芳基羰基，A表示环烷基、环烯基、芳基或杂芳基(该各基团可以被选自烷基、烯基、环烷基和卤素的取代基取代)，n和m表示1、2或3的整数，p表示0、1、2或3的整数]。
文档编号A61P3/04GK102089277SQ200980126428
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者中村高典, 宫内政德, 志水勇夫, 森江俊哉, 筑木保知 申请人:大日本住友制药株式会社
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