血脂异常症的改善或治疗药的制作方法
专利名称：血脂异常症的改善或治疗药的制作方法
技术领域：
本发明提供血脂异常症，特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白 胆固醇血症、高非高密度脂蛋白胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症的改善或治疗药 及其使用方法。
背景技术：
近年，由于日本人的生活方式的变化，例如饮食生活的变化、运动不足等，表现为 肥胖、血脂异常症、糖尿病、高血压症等的代谢综合征激增。代谢综合征诱发末梢血液循环 障碍、缺血性心脏病、脑梗塞等血管并发症，显著损害生活品质。末梢血液循环障碍为由于 某些原因例如闭塞性动脉硬化症(以下称为AS0)、伯格氏病、雷诺氏病或雷诺氏综合征等， 由于动脉硬化、炎症而血管狭窄或闭塞，或由于血管强烈收缩而通向末梢皮肤、肌肉的血流 减少所产生的障碍。ASO为动脉由于动脉硬化而引起狭窄或闭塞，呈现出阻血症状的疾病， 伴随有间歇性跛行、步行痛、关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷和发绀等，有时发展为 肌萎缩、缺血性溃疡和坏死。对于轻症例，通过血管扩张药、抗凝血剂药、抗血小板聚集药等 进行治疗，而对于重症例，有必要进行分流术等血管再造术，进而在末端坏死、安静时疼痛 强烈，得不到治疗效果时，进行患肢切除术(参照非专利文献1)。以往，代谢综合征之一的“高脂血症”，在2007年、动脉硬化性疾患预防指南
非专利文献力中，改为“血脂异常症”，此外，作为其诊
断基准，删除了总胆固醇(以下称为Cho)，取而代之以高低密度脂蛋白(以下称为LDL)Cho 血症、低高密度脂蛋白(以下称为HDL)Cho血症、高中性脂肪(甘油三酯以下称为TG)血症 的3种作为准则。在该指南中，作为血脂异常症治疗药，报告了主要降低Cho的HMG-CoA还 原酶抑制剂(以下称为他汀)、吸附胆汁酸的阴离子交换树脂(树脂)、进行LDL的分解代谢 过度的丙丁酚、抑制激素敏感性脂肪酶活性的烟酸衍生物、主要降低TG的贝特类药和二十 碳五烯酸(以下称为EPA)、抑制Cho吸收的依泽替米贝(ezetimibe)等。有报告指出上述烟酸衍生物，通过抑制激素敏感性脂肪酶的活化，抑制末梢脂肪 组织中的脂肪分解，减少游离脂肪酸流入到肝脏，从而抑制肝脏中的脂蛋白的合成，抑制脱 辅基蛋白AI的异化，由此表现出HDLCho升高作用。另一方面已知作为主要副作用，存在搔 痒感和由于末梢血管扩张所导致的面部红潮，此外有可能使胰岛素抵抗性恶化，对于糖尿 病患者，有必要加以注意来给药(参照非专利文献2)。已知生育酚烟酸酯为烟酸与生育酚(维生素E)键合而成的烟酸衍生物，表现出两 者各自的生理作用的同时，与分别并用时相比更稳定地具有持续性的脂质代谢改善、微循 环系统活化、血管强化、抑制血小板聚集、血氧分压升高等药理作用(参照非专利文献3)。 生育酚烟酸酯作为高血压症伴随的副症状、高脂血症和ASO伴随的末梢血液循环障碍的治 疗药在日本销售(^《，N (注册商标)、- 一廿4 )。EPA的乙酯(以下称为EPA-E)作为与ASO伴随的溃疡、疼痛和发冷的改善以及高 脂血症的治疗药在日本销售(商品名-〃〒一>、持田制药)。有报告指出EPA-E具有降低TG的作用、升高HDLCho的作用等，对于血脂异常症是有效的。此外，EPA-E通过进入到血小 板膜磷脂，提高膜构成成分的EPA含量，竞争性地抑制血小板膜的花生四烯酸代谢，抑制血 栓素A2产生，表现出血小板聚集抑制作用。进一步地，本药也进入到血管壁，通过动脉的弹 力性保持作用等，抑制动脉硬化病变的发展。已知通过这些血小板聚集抑制作用、动脉的弹 力性保持作用等，本药进入到动脉硬化斑并影响巨噬细胞的数目或机能而使斑稳定的作用 等，表现出血流改善作用(参照非专利文献4)。利用单独的血脂异常治疗药，各脂质水平未达到管理目标值时，考虑到单药的增 量或并用疗法。特别是在二次预防中，存在不能利用单药来实现LDLCho值小于100mg/dL 的症例，此时有必要考虑各种药的有效的并用疗法。并用疗法中，选择灵活利用各药具有的 各自的特征，且安全性得到确认的方法。在日本作为对于血清脂质的有效性得到公布的并用疗法，存在(1)他汀与树脂、 (2)他汀与贝特、(3)他汀与丙丁酚、(4)他汀与烟酸衍生物、(5)丙丁酚与烟酸衍生物、 (6)他汀、丙丁酚和树脂等。他汀与烟酸衍生物的并用(4)除了降低Cho之外，还发现升高 HDLCho值的效果。在并用疗法中最应该注意的是，他汀与贝特的并用O)中很少发现导致 横纹肌溶解症等副作用(参照非专利文献2)。作为药并用体系，报告了在对并发ASO和高TG血症的患者给予盐酸沙格雷酯时， 同时给予含有EPA-E和生育酚烟酸酯的多种药，但是对于EPA-E和生育酚烟酸酯的作用未 有记载(参照非专利文献5)。有报告指出对实施经皮腔内冠状动脉成形术的患者给予辛伐他汀、EPA-E和生育 酚烟酸酯，对3个月后的血清总Cho无影响，但是最小血管径显著增大，再狭窄率显著低 (参照非专利文献6)，对由于高脂蛋白血症引起的急性胰腺炎住院患者给予苯扎贝特、生 育酚烟酸酯和EPA-E，降低血中TG(参照非专利文献7)。现有技术文献 非专利文献
非专利文献1 南山堂《医学大辞典》19版、南山堂、2006年3月2沈5 非专利文献2 日本动脉硬化学会编《动脉硬化性疾患预防力'^ F 7 2007年版》协 和企画、2007年4月25日
非专利文献3 : 二《，N医药品4 >夕匕-一7才一Λ、工一廿4 ,2008年2月 非专利文献4S医药品4 >夕if - —7才一Α、持田制药、2007年3月
非专利文献 5 =Angiology Frontier, 2007 年，6:171-175
非专利文献 6 Japanese Circulation Journal, 2000 年，64，Supp 1. 309、演题 0496 非专利文献7 第40回日本腹部救急医学会总会抄录，2004年，532，演题示-233。
发明内容
本发明的目的在于，提供用于血脂异常症，特别是高Cho血症、高TG血症、高 LDLCho血症、高非HDLCho血症和低HDLCho血症的改善或治疗以及抑制代谢综合征、向 心·脑血管事件的恶化，安全性高，有效性优异，易使用的血脂异常症的改善或治疗药及其 使用方法。此外，本发明的目的在于，提供用于与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍，特别是AS0、伯格氏病、雷诺氏病和雷诺氏综合征的改善或治疗以及抑制向四肢末梢溃疡或坏 疽的恶化，安全性高，有效性优异，易使用的末梢血液循环障碍的改善或治疗药及其使用方 法。本发明人为了解决上述课题而进行深入研究结果发现，若将选自EPA、其可药用的 盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物并用，则发现分别单独给药时未发现的 安全性、特别显著的效果，从而完成本发明。即，本发明中提供的血脂异常症的改善或治疗 药、或者与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍的改善或治疗药，含有将选自EPA、其可药 用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物组合来用作有效成分的组合药、组 合组合物。这种本发明的方式例子如下所示。(1)血脂异常症的改善或治疗药，并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一 种，以及烟酸或其可药用的衍生物作为有效成分。(2)上述(1)记载的改善或治疗药，其中，血脂异常症为选自高Cho血症、高TG血 症、高LDLCho血症、高超低密度脂蛋白(以下称为VLDL)Cho血症、高非HDLCho血症、高中 密度脂蛋白(以下称为IDL) Cho血症、高游离脂肪酸血症、高磷脂血症、高乳糜微粒血症、高 ApoB血症、高脂蛋白(a)(以下称为Lp (a))血症、高残粒样脂蛋白(以下称为RLP)Cho血 症、高小型高密度(以下称为sd) LDLCho血症、低HDLCho血症、低超高密度脂蛋白(以下称 为VHDDCho血症以及与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍中的至少一种。(3)上述(1)或(2)记载的改善或治疗药，其中，EPA、其可药用的盐和酯为EPA-E。(4)上述(1) C3)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，烟酸或其可药用的衍 生物为选自烟酸、烟酸酰胺、生育酚烟酸酯、烟酸戊四醇酯、烟酸环己醇酯和肌醇六烟酸酯 中的至少一种化合物。(5)上述(1) (4)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，烟酸或其可药用的衍 生物为烟酸或生育酚烟酸酯。(6)上述(1) (5)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，EPA、其可药用的盐和 酯为EPA-E，且烟酸或其可药用的衍生物为烟酸或生育酚烟酸酯。(7)上述⑴ (6)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，并用选自EPA、其可药 用的盐和酯中的至少一种化合物，和烟酸或其可药用的衍生物的治疗效果，比单独使用与 并用时相同用量的选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物，或烟酸或其可药用的 衍生物得到的治疗效果的和大。(8)上述(1) (7)中任意一项记载的改善或治疗药，其为选自EPA、其可药用的 盐和酯中的至少一种化合物，和烟酸或其可药用的衍生物的配合剂。(9)给予烟酸或其可药用的衍生物的患者的血脂异常症的改善或治疗药，为含有 选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物作为有效成分的上述(1) (7)中任意一 项记载的改善或治疗药。(10)给予选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种的患者的血脂异常症的改善 或治疗药，为含有烟酸或其可药用的衍生物作为有效成分的上述(1) (7)中任意一项记 载的改善或治疗药。(11)上述(1) (9)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，通过向给予烟酸或 其可药用的衍生物的患者给予选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物，并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物。(12)上述⑴ ⑶以及(10)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，通过向给 予选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物的患者给予烟酸或其可药用的衍生物， 并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物。(13)上述⑴ (7)中任意一项记载的改善或治疗药，其为包含选自EPA、其可药 用的盐和酯中的至少一种化合物，和烟酸或其可药用的衍生物的各自的制剂的试剂盒。(14)上述(1) (13)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，作为第三有效成 分，进一步并用选自高脂血症治疗药、抗氧化剂、血流改善剂、胆汁酸衍生物、特定保健用食 品、营养机能食品的成分中的至少一种化合物。(15)上述(1) (14)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，作为第三有效 成分，进一步并用选自多烯磷脂酰胆碱、大豆油不皂化物(大豆固醇(V< A亍=-▲))、 Y谷维素、丁酸核黄素酯、葡聚糖硫酸钠硫18 (宁年A卜，/硫酸〗h'J^ii^r^l 8)、 潘特生(pantethine)、弹性蛋白酶、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、 M ft iX tT (atorvastatin)、it @ tT (f luvastatin)、！ZS @ tT (pitavastatin)、 罗苏伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、双贝特(simfibrate)、 氯贝丁酯(clofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非 诺贝特(fenofibrate)、奥利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat)、消胆胺 (cholestyramine)、考来替兰(colestimide)、依泽替米贝(ezetimibe)、维生素C、维生素 E、N乙酰基半胱氨酸、丙丁酚、西洛他唑(cilostazol)、噻氯匹定(ticlopidine)盐酸盐、前 列地尔(alprostadil)、利马前列素(Iimaprost)、^、盐酸异舒普林(isoxsuprine)、巴曲 霉、甲磺酸二氢麦角碱、盐酸卜，口 7卜钠(塩酸卜，口 7卜f卜U々A)、沙格雷酯盐 酸盐、阿加曲班(argatroban)、f 7 F π 7 >j 7、f 'J >、癸烟酯(h印ronicate)、四物 汤提取物、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、胆酸、胆汁提取物、熊胆、牛黄、脱 氢胆酸、生物素、氰钴胺、泛酸、叶酸、硫胺素、维生素K、酪氨酸、吡哆醇、亮氨酸、异亮氨酸、 缬氨酸中的至少一种。16.上述(1 记载的改善或治疗药，其中，上述有效成分为选自多烯磷脂酰胆 碱、大豆油不皂化物(大豆固醇)、Y谷维素、丁酸核黄素酯、葡聚糖硫酸钠硫18、潘特生 (pantethine)、弹性蛋白酶、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氢胆酸、生物素、氰钴 胺、泛酸、叶酸、硫胺素、维生素K、酪氨酸中的至少一种。(17)上述(1) (16)中任意一项记载的改善或治疗药，为乳剂的形态。该方式中，上述有效成分分别为制剂时，可以为至少一方为乳剂的方式、仅一方为 乳剂的方式、或两方都为乳剂的方式。(18)上述(17)记载的改善或治疗药，含有选自下述(a)、(b)和(c)中的至少一 种乳化剂，
(a)卵磷脂和任意的聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇
(b)聚氧亚乙基氢化蓖麻油
(c)蔗糖脂肪酸酯
(19)上述(18)记载的改善或治疗药，其中，上述(a)的卵磷脂为选自大豆卵磷脂、酶 分解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的至少一种。
(20)上述(18)或(19)记载的改善或治疗药，其中，上述(a)的聚氧亚乙基聚氧 亚丙基二醇为选自聚氧亚乙基(3)聚氧亚丙基(17) 二醇、聚氧亚乙基00)聚氧亚丙基 (20) 二醇、聚氧亚乙基0 聚氧亚丙基(67) 二醇、聚氧亚乙基(54)聚氧亚丙基(39) 二 醇、聚氧亚乙基(10 聚氧亚丙基( 二醇、聚氧亚乙基(120)聚氧亚丙基00) 二醇、聚氧 亚乙基(160)聚氧亚丙基(30) 二醇、聚氧亚乙基(196)聚氧亚丙基(67) 二醇和聚氧亚乙 基(200)聚氧亚丙基(70) 二醇中的至少一种。(21)上述(18) O0)中任意一项记载的乳化组合物，其中，上述(a)的卵磷脂 为大豆卵磷脂或酶分解大豆卵磷脂，聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇为聚氧亚乙基(10 聚氧 亚丙基(5) 二醇。(22)上述(18)记载的改善或治疗药，其中，上述(b)的聚氧亚乙基氢化蓖麻油为 选自聚氧亚乙基O0)氢化蓖麻油、聚氧亚乙基GO)氢化蓖麻油、聚氧亚乙基(50)氢化蓖 麻油、聚氧亚乙基(60)氢化蓖麻油和聚氧亚乙基(100)氢化蓖麻油中的至少一种。(23)上述(18)或02)记载的改善或治疗药，其中，上述(b)的聚氧亚乙基氢化 蓖麻油为聚氧亚乙基(60)氢化蓖麻油。(24)上述(18)记载的改善或治疗药，其中，上述(c)的蔗糖脂肪酸酯为选自蔗糖 月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯和蔗糖硬脂酸酯中的至少一种。(25)上述(17) 04)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，上述乳化剂的亲 水性亲油性平衡(以下称为HLB)为10 18。(26)上述(17) 05)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，上述乳化剂的HLB 为12 16。(27)上述(17) 06)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，EPA、其可药用的 盐和酯的含量为0. 01 50质量％。(28)上述(17) 、2 )中任意一项记载的改善或治疗药，其中，ΕΡΑ、其可药用的 盐和酯的含量为0. 1 30质量％。(29)上述(17) 08)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，ΕΡΑ、其可药用的 盐和酯的含量为9质量％以下。(30)上述(17) 09)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，相对于ΕΡΑ、其可 药用的盐和酯100质量份的乳化剂的含量为5 100质量份。(31)上述(17) (30)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，相对于ΕΡΑ、其可 药用的盐和酯100质量份的乳化剂的含量为10 50质量份。(32)上述(17) (31)记载的乳化组合物，其中，上述乳化剂的含量为2质量％ 以下。(33)上述(17) (3 中任意一项记载的改善或治疗药，其中，上述平均乳化滴 直径为2μπι以下。(34)上述(17) (33)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，改善或治疗药中 的平均乳化滴直径为0. 3 μ m以下。(35)用于改善或治疗血脂异常症的方法，含有给予选自EPA、其可药用的盐和酯 中的至少一种的步骤，和给予烟酸或其可药用的衍生物的步骤。(36)上述(35)记载的方法，其中，同时进行上述2个给药步骤。
(37)上述(3 记载的方法，其中，在不同时期进行上述2个给药步骤。(38)上述(35)记载的方法，其中，测定或算出选自血清总Cho、TG、LDLCho, HDLCho, VLDLCho、非 HDLCho, IDLCho, VHDLCho、游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB、Lp (a)、 RLPCho和sdLDLCho中的至少一个值，继续给药直至该值达到正常范围。(39)用于减轻由于烟酸或其可药用的衍生物所导致的副作用的方法，含有给予 选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种的步骤，和给予烟酸或其可药用的衍生物的步 马聚ο(40)上述(39)记载的方法，其中，同时进行上述2个给药步骤。(41)上述(39)记载的方法，其中，在不同时期进行上述2个给药步骤。(42)上述(39)记载的方法，其中，在发现观察到面部红潮，测定血清肌酸磷酸激 酶(以下称为CPK)、胰岛素抵抗性发现它们的副作用时，进行选自减少烟酸或其可药用的 衍生物的给药量、停止给予烟酸或其可药用的衍生物、和增加EPA的给药量中的至少一种 直至这些副作用消失或测定值达到正常范围内。(43)血脂升高的人用或末梢血液循环不调的人用保健机能食品，并用选自EPA、 其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物作为有效成分。通过并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生 物，可以提供安全且高效的血脂异常症的改善或治疗药及其使用方法。具体地说，期待与分别单独使用时相比表现出协同性的血脂异常症的改善或治疗 效果。特别是期待在血中总Cho、TG、LDLCho、非HDLCho和HDLCho等血浆中脂质标志物的改 善，或由于末梢血液循环障碍所导致的四肢末梢皮肤温度升高、步行距离延长或关节痛、肌 肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷、疼痛和发痒等各种症状的改善中，表现出协同性的血脂异常 症的改善或治疗效果。此外，在Lp(a)高值的血脂异常症的患者中，期待表现出含有Lp (a) 降低的改善或治疗效果。烟酸或其可药用的衍生物，作为主要副作用的搔痒感、面部红潮和热感的发现频 率高，成为服药依从性降低的主要原因，此外报告了胰岛素抵抗性恶化、肝损伤恶化、消化 性溃疡恶化、眼压升高，对于肝功能衰竭、消化性溃疡、青光眼、糖尿病等的患者慎重给药， 进一步有报告指出与他汀并用时，易出现血清CPK升高、肌肉痛、横纹肌溶解症。通过本发 明，可以减少各药，特别是烟酸或其可药用的衍生物的服药量，可以减轻搔痒感、面部红潮 和热感等副作用，可以提高服药依从性。此外，特别是在上述具有既往症的患者、他汀给药 期间的患者中，可以减轻血清CPK升高、肌肉痛、横纹肌溶解症等副作用，在由于副作用而 未进行烟酸或其可药用的衍生物给药的患者、不得不中断给药的患者中，可以继续治疗。此外，通过制成配合剂、试剂盒，可以减轻患者的服药负担，可以进一步提高服药 依从性，由此可以进一步提高改善或治疗效果。此外，通过制成乳剂，吸收性提高，因此，在进食中、进食后或刚进食后以外的时 间，例如进食前、即将进食前、就寝前给药的情况下，对肠道的吸收机能降低的患者(高龄 者、肠疾病患者、肠手术后、末期癌症患者、服用脂肪酶抑制剂时)给药时，或减少给药量 时，都可以表现出本发明的效果。在日美欧等先进各国中，补充和代替医疗增加，利用特别用途食品、保健机能食 品(特定保健用食品和营养机能食品)、健康食品(增补品)等。通过并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物，可以提供安全且高效，血脂(总 Cho、TG、LDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB 和 Lp (a)、 RLPCho、sdLDLCho)升高的人用，HDLCho和VHDLCho降低的人用或末梢血液循环异常的人用 的保健机能食品。可以抑制代谢综合征或其预备人群的人进一步向心·脑血管事件、四肢 末梢溃疡、坏疽的恶化，可以保持生活品质。
具体实施例方式以下对本发明进行详细说明。本发明为并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍 生物作为有效成分的血脂异常症的改善或治疗药及其使用方法。本发明的改善或治疗药为 将有效成分的选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物组合 来使用的组合药、组合组合物及其使用方法。本发明中，“血脂异常症”为血中脂质成分的至少一种脱离正常范围的病状。作为 血中脂质成分，可以举出总 Cho、TG、LDLCho、HDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、VHDLCho、 游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB, Lp (a)、RLPCho, sdLDLCho等。特别是举出总Cho、TG、 LDLCho、非HDLCho和HDLCho作为临床上重要的脂质成分，进而举出TG作为优选例。此外， 与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍也包含在本发明中使用的“血脂异常症”的范围。只 要不特别说明，本发明中的“血脂异常症”的用语以含有上述血中脂质成分异常和与血脂异 常症伴随的末梢血液循环障碍全部的意思使用。本发明中，“末梢血液循环障碍”指的是由于某些原因而产生末梢的血流障碍的病 状。作为原因，可以举出例如AS0、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏综合征、间歇性跛行症、四肢 动脉栓塞症、静脉血栓症、四肢发冷症、血栓性静脉炎、振动病、高安病、糖尿病性视网膜症、 四十肩/五十肩、空调病(由于空调所导致的发冷、上火等身体不适)、脱发、冻疮和冻伤等， 作为其症状，伴随有间歇性跛行、步行痛、关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷、疼痛、安 静时疼痛、发绀、发红、冻疮、肩膀酸痛、贫血、血色不好、搔痒和蚁走感等，发展为四肢末梢 的肌萎缩、缺血性溃疡和坏死。本发明中使用的“末梢血液循环障碍”的用语，只要不特别 说明，则以含有上述疾病、它们的症状以及恶化时的症状全部的意思使用。EPA是碳原子数为20，分子内具有5个碳-碳双键，从甲基侧数在第3个位置具有 最初的双键的ω 3多元不饱和脂肪酸的全部顺式5，8，11，14，17 二十碳五烯酸(all cis-5 ，8，11，14，17-Icosapentaenoic acid)。本发明中的“EPA”的用语，只要不特别说明，则以 不仅含有EPA，还含有其可药用的盐、酯、酰胺、磷脂、甘油酯等EPA衍生物的意思使用。本发明中使用的EPA可以为合成品、半合成品或天然品中的任意一种，也可以为 含有它们的天然油的方式。其中，天然品指的是由含有EPA的天然油通过公知的方法提取 得到的制品，粗纯化得到的制品，或将它们进一步高度纯化得到的制品。半合成品含有通过 微生物等产生的多元不饱和脂肪酸，此外也含有对该多元不饱和脂肪酸或天然的多元不饱 和脂肪酸实施酯化、酯交换等化学处理而得到的制品。本发明中，作为EPA，可以单独使用这 些中的1种或将2种以上组合来使用。本发明中，作为EPA，具体地说，可以举出EPA，作为其可药用的盐的钠盐、钾盐等 无机盐，苄基胺盐、二乙基胺盐等有机盐，精氨酸盐、赖氨酸盐等与碱性氨基酸的盐，以及作为酯的乙酯等烷基酯，单、二以及TG等的酯。优选为乙酯，即EPA-E。对EPA的纯度不特别限定，但是通常作为本药物组合物的全部脂肪酸中的EPA的 含量，优选为25质量％以上，更优选为45质量％以上，进一步优选为70质量％以上，更进 一步优选为85质量％以上，特别优选为96. 5质量％以上。此外，本药物组合物可以含有二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、α亚麻酸等EPA 以外的ω3多元不饱和脂肪酸，它们的可药用的盐或酯，作为优选例子，可以举出EPA-E和 DHA-E的组合。例如使用EPA-E和DHA-E时，若EPA的本药物组合物的纯度为上述，则对 EPA-E/DHA-E的组成比以及全部脂肪酸中的EPA-E + DHA-E的含量比不特别限定，但是作为 优选的组成比，优选EPA-E/DHA-E为0. 8以上，更优选为1. 0以上，进一步优选为1. 2以上。 EPA-E + DHA-E优选纯度高，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E + DHA-E含量比为40 质量％以上，更优选为55质量％以上，进一步优选为84质量％以上，进一步更优选为96. 5 质量％以上。即，本药物组合物优选全部脂肪酸中的ω 3多元不饱和脂肪酸纯度高，更优选 作为ω 3多元不饱和脂肪酸的EPA + DHA纯度高，进一步优选EPA的纯度高。优选ω 3多 元不饱和脂肪酸以外的脂肪酸含量少，期待长链不饱和脂肪酸中ω6多元不饱和脂肪酸， 特别是花生四烯酸含量少，优选小于2质量％，更优选小于1质量％，特别优选实质上不含有 花生四烯酸的方式。本发明的改善或治疗药中使用的ΕΡΑ-Ε，与鱼油或鱼油的浓缩物相比，饱和脂肪 酸、花生四烯酸等对于心血管事件不优选的杂质少，可以不存在营养过多、维生素A过量摄 取的问题地发挥作用效果。此外，由于为酯，与主要为TG体的鱼油等相比，氧化稳定性高， 通过添加通常的抗氧化剂，可以得到充分稳定的组合物。该ΕΡΑ-Ε，可以使用在日本可以作为ASO和高脂血症治疗药得到的含有高纯度 EPA-E(96. 5质量％以上)的软胶囊剂(商品名工“〒一>，持田制药社制)。此外，EPA-E 和DHA-E的混合物例如可以使用在美国作为高TG血症治疗药市售的口 〃〒(Lovaza(注 册商标):Glaxo Smith Kline 含有EPA-E约46. 5质量％、DHA-E约37. 5质量％的软胶囊 剂)。作为EPA，也可以使用纯化鱼油。此外，EPA的单甘油酯、二甘油酯、TG衍生物或 它们的组合等也为优选方式之一。例如^ 口乂办(Incromega) F2250、F2628、E2251、 F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525 和 E5015(Croda International PLC, Yorkshire, England)，EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 和K80EE (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway)等各种含有EPA、其盐和酯的制品有市 售，可以获得它们来使用。本发明中，烟酸或其可药用的衍生物，可以举出烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸环己醇 酯、生育酚烟酸酯、烟酸酰胺、肌醇六烟酸酯。优选为烟酸或生育酚烟酸酯，进一步优选列举 生育酚烟酸酯。本发明中，烟酸衍生物，只要不特别说明，则以含有上述烟酸及其衍生物全 部的意思使用。而且，烟酸以f ^ 1J > (注册商标)(卜一 7工^ S —)在日本市售，烟酸戊 四醇酯以《U V卜(注册商标)(三和化学)在日本市售，烟酸环己醇酯以二 寸$ > (注册商标)(杏林制药)在日本市售，生育酚烟酸酯以- 乂 7 (注册商标)N(工一f ^ )在日本市售，烟酸酰胺以二 二千 >酸7 $ K散’/>#、(鸟居药品)在日本市售，肌醇六烟酸酯以二二 *寸★ > (注册商标)(扶桑药品工业)在日本市售，可以获得它们来使 用。此外，从减轻副作用的观点考虑，优选使用美国市售的烟酸的缓释剂(NiasparuKos !Pharmaceuticals)。此外，作为与高脂血症药洛伐他汀(lovastatin)的配合剂，市售有 Advicor (注册商标)(Kos Pharmaceuticals)，作为与辛伐他汀(Simvastatin)的配合剂， 市售有Simcor (注册商标)(Abbott)，重症的血脂异常症患者的情况下，优选获得它们来使 用。上述并用EPA和烟酸衍生物的本发明药物中，优选的方式为EPA-E与烟酸或生育 酚烟酸酯的组合，特别优选的方式为EPA-E与生育酚烟酸酯的组合。本发明中，有效成分的并用为将有效成分组合来使用，含有以同时含有EPA和烟 酸衍生物的配合剂的形式给药，以及以各自的制剂同时或间隔时间差分别给予EPA和烟酸 衍生物。“以各自的制剂同时或间隔时间差分别给药”方式中，含有(1)对给予EPA的患者 给予含有烟酸衍生物作为有效成分的组合物的方式，以及( 对给予烟酸衍生物的患者给 予含有EPA作为有效成分的组合物的方式。此外，“并用”未必限于同时存在于患者的体内、 例如血中的情况，本发明中，“并用”指的是在任意一方药物的作用 效果在患者的体内表现 的状态下，给予另一方药物的使用方式。为使用本发明的改善或治疗药得到血脂异常症的 改善或治疗效果的使用方式。优选同时存在于患者的体内，例如血中的使用方式，此外，优 选为对患者给予一方药物后M小时以内给予另一方药物的使用方式。对本发明的改善或治疗药中的并用的方式不特别限定，将有效成分组合即可，含 有组合来使用的组合药物、组合组合物等。作为这种药物的方式，例如(1)同时将有效成分 进行制剂化得到的单一制剂的给药、( 分别将有效成分进行制剂化得到2种制剂，将该2 种制剂组合制成试剂盒，或不组合而分别准备，用于以同一给药途径的同时给药。( 将有 效成分分别进行制剂化得到2种制剂，将该2种制剂组合制成试剂盒，或不组合而分别准 备，以同一给药途径间隔时间差来给药。(4)将有效成分分别进行制剂化得到2种制剂，将 该2种制剂组合制成试剂盒，或不组合而分别准备，以不同的给药途径(由同一患者的不同 部位给药)同时给药。( 将有效成分分别进行制剂化得到2种制剂，将该2种制剂组合制 成试剂盒，或不组合而分别准备，以不同的给药途径(由同一患者的不同部位给药)间隔时 间差来给药。这些间隔时间差来给药的情况例如存在以EPA和烟酸衍生物的顺序给药、或以相 反的顺序给药。同时给药的情况，若给药途径相同则可以在即将给药之前将两药物混合或 分别给药，此外还可以以各种目的计划性地错开给药时期来使用。作为具体的例子，存在给 予一方药物，在其效果开始表现出来的时期或充分表现出来的期间，给予另一方药物使其 发挥作用的方法。此外，可以1天1次给予一方药物，特别是烟酸衍生物，1天多次例如2或 3次，同样地也可以1天1次给予另一方药物，特别是EPA。若两种药物都1天1次给药，进 而1天1次同时给药或形成配合剂，则可以期待患者的服药负担减轻，服药依从性提高，改 善·治疗效果以及副作用减轻效果也增加，所以优选。此外，例如存在给予两种药物，在其 效果开始表现出来的时期或充分表现出来的时期，中止一方药物的给药的方法。中止药物 的给药时，可以阶段性地减少药物的用量。此外，可以举出例如在一方药物的停药期间给予 另一方药物的方法。本发明的血脂异常症的改善或治疗药，若以得到并用至少EPA和烟酸衍生物各一种作为有效成分的治疗效果的方式使用，则对其使用方式不加以限定。例如，除了以仅使用 EPA和烟酸衍生物为特征的情况，即EPA和烟酸衍生物组合而成的血脂异常症的改善或治 疗药之外，进而还含有组合其它有效成分来使用的血脂异常症的改善或治疗药。优选得到并用EPA和烟酸衍生物的治疗效果比分别使用与并用时相同用量的EPA 和烟酸衍生物得到的治疗效果之和大的效果的方式。其中的治疗效果，若为与血脂异常症 相关的生化学上的标志物、病状的改善或治疗效果，或抑制向代谢综合征、心·脑血管事件、 四肢末梢溃疡、坏疽等的恶化，则不特别限定，可以举出例如血浆中的脂质标志物(总Cho、 TG、LDLCho, HDLCho, VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho, VHDLCho、游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、 ApoB.Lp(a)、RLPCho、sdLDLCho等)的浓度改善，可以用温度记录法等测定的四肢末梢的皮 肤温度升高、步行距离的延长、血清CPK升高等检查值，或关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻 木、发冷、疼痛、安静时疼痛、发痒、发绀、发红、冻疮、肩膀酸痛、贫血、血色不好、搔痒和蚁走 感等各种症状的改善。可以通过其它的与血脂异常症、末梢血液循环障碍相关的生化学上、 病理学上或病状参数来监测改善或治疗效果。本发明的改善或治疗药中使用的EPA和烟酸衍生物的给药量和给药时间为对于 表现出成为对象的作用来说充分的量和时间，可以根据其剂型、给药方法、每一天的给药次 数、症状的程度、体重、年龄等适当增减。经口给药时，例如作为EPA-E，分为1 3次给予0. 1 5g/天，优选0. 2 3g/ 天，更优选0. 4 1. Sg/天，进一步优选0. 6 0. 9g/天，根据需要也可以分为1次或数次 给予全部量。此外，也可以根据烟酸衍生物的给药量减量。由于EPA-E的吸收受到进食的 影响，给药时间优选为进食中或进食后，进一步优选为刚进食后(30分钟以内)给药。为了 提高吸收率，优选乳剂化，或并用熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、胆酸、胆汁 提取物、熊胆、牛黄、脱氢胆酸等胆汁酸衍生物。若乳剂化，或并用胆汁酸衍生物则吸收率提 高，因此在进食中、进食后或刚进食后以外的时间，例如进食前、即将进食前、就寝前给药情 况下，对肠道的吸收机能降低的患者(高龄者、肠疾病患者、肠手术后、末期癌症患者、服用 脂肪酶抑制剂时)给药时，或减少给药量时，都可以表现出本发明的效果。经口给予上述给药量时，给药时间根据症状的程度和改善度适当决定，不加以限 定，例如为1年以上，优选为2年以上，更优选为3. 5年以上，进一步优选为5年以上，但是在 与血脂异常症、末梢血液循环障碍相关的病状或生化学上的指标的异常值等继续的期间， 血脂异常症或与其伴随的末梢血液循环障碍的发病和/或复发的危险度高的状态继续期 间，优选继续给药。此外，也可以设置隔1天给药的1周给药2 3天的方式，根据需要也 可以设置1天 3个月左右，优选1周 1个月左右的停药期。本发明的改善或治疗药中使用的烟酸衍生物的给药量，优选在该药物单独使用时 的用法、用量的范围内使用，但是其种类、剂型、给药方法、每一天的给药次数可以根据症状 的程度、体重、性别、年龄等适当增减。经口给药时，例如作为烟酸，分为1 2次给予20 2000mg/天，优选50 IOOOmg/天，更优选100 500mg/天，作为生育酚烟酸酯，分为1 2次给予6 600mg/天，优选60 300mg/天，更优选100 200mg/天，可以根据需要分为 数次给予全部量。此外，可以对易表现出面部红潮的副作用的患者在就寝前给药1次。生育酚烟酸酯的吸收由于受到进食的影响，优选进食中、进食后或刚进食后给药。 为了提高吸收率，优选乳剂化，或并用熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、胆酸、胆汁提取物、熊胆、牛黄、脱氢胆酸等胆汁酸衍生物。若乳剂化，或并用胆汁酸衍生物则吸收 率提高，因此在进食中、进食后或刚进食后以外的时间，例如进食前、即将进食前、就寝前给 药情况下，对肠道的吸收机能降低的患者(高龄者、肠疾病患者、肠手术后、末期癌症患者、 服用脂肪酶抑制剂时)给药时，或减少给药量时，都可以表现出本发明的效果。根据医生的指示，在给药开始日，经口给予比1天的推荐用量低的用量(例如烟酸 的情况下为100 400mg)，然后作为维持量，可以渐赠至1天的最高给药量(例如烟酸的情 况下为2000mg)来经口给药。此外，也可以根据EPA的给药量来减量。从减轻副作用的观 点考虑，尽可能减少1天给药量，更优选1天1次给药，更优选使用缓释化的制剂，还优选并 用阿司匹林、拉罗皮兰(Iaropiprant)等烟酸的面部红潮减轻剂。经口给予上述给药量时，给药时间根据症状的程度和改善度适当决定，不加以限 定，例如为1年以上，优选为2年以上，更优选为3. 5年以上，进一步优选为5年以上，但是 在与血脂异常症、与其伴随的末梢血液循环障碍相关的病状或生化学上的指标的异常值等 继续的期间，血脂异常症或与其伴随的末梢血液循环障碍的发病和/或复发的危险度高的 状态继续期间，优选继续给药。此外，也可以设置隔1天给药的1周给药2 3天的方式， 根据需要也可以设置1天 3个月，优选1周 1个月左右的停药期。通过并用EPA和烟酸衍生物实现的本发明中，可以使EPA和/或烟酸衍生物的用 量比一般使用的通常的用量低。例如可以使用对于单独使用各药物得到治疗效果来说不充 分的用量。由此，具有可以减轻由于药物，特别是烟酸衍生物所导致的副作用的优点。优选EPA和/或烟酸衍生物单独的用量，为对于得到治疗效果来说不充分的用量， 并用EPA和烟酸衍生物的治疗效果，得到比分别使用与并用时相同用量的EPA和烟酸衍生 物得到的治疗效果之和大的效果的使用方式。此外，也优选EPA和/或烟酸衍生物单独的用量，为对于得到治疗效果来说不充分 的用量，并用EPA和烟酸衍生物的副作用，比分别使用与并用时相同用量的EPA和烟酸衍生 物而表现出来的副作用之和小的使用方式。EPA单独的用量为对于得到治疗效果来说不充分的用量，根据患者的各种状态、年 龄、体重或体型变化而变化，不加以限定，例如EPA-E和/或DHA-E的情况下，每一天的给 药量为0. Ig以上且小于2g，优选为0. 2g 1. Sg,更优选为0. 3g 0. 9g，进一步优选为 0. 3g 0. 6g0烟酸衍生物单独的用量为对于得到治疗效果来说不充分的用量，根据患者的各种 状态、年龄、体重或体型变化而变化，不加以限定，例如烟酸的每一天的给药量小于推荐用 量的1天500mg，优选为5mg 400mg，更优选为IOmg 200mg，进一步优选为25mg lOOmg， 生育酚烟酸酯的每一天的给药量小于推荐用量的1天300mg，优选为3mg 200mg，更优选 为6mg IOOmg,进一步优选为15mg 50mg。本发明的效果，期待以比单独使用烟酸衍生物时表现出血清脂质降低作用以及与 其伴随的末梢血液循环障碍改善作用的用量少的用量表现出来。对EPA和烟酸衍生物的给药量的比率不特别限定，但是优选的EPA与烟酸衍生物 的给药量的比率，EPA:烟酸=0.4 50:1，优选为0.6 20:1，进一步优选为0.8 10:1， 最优选为1 3 1，EPA 生育酚烟酸酯=1 100 1，优选为2 40 1，进一步优选为2. 5 20:1，最优选为3 6:1，从减轻由于烟酸衍生物所导致的副作用的观点考虑，可以使烟酸或其可药用的衍生物的量进一步为 1/10量。对人优选以相对于EPA 1800mg，烟酸为 500 2000mg、生育酚烟酸酯为300 600mg的比率给药。形成配合剂时，优选以该比率配
口 OEPA和烟酸衍生物的1天给药量、给药次数或给药比率可以一边确认血浆中的脂 质标志物(总 Cho、TG、LDLCho、HDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、VHDLCho、磷脂、乳糜微 粒4 劝、游离脂肪酸、14)(幻、RLPCho、sdLDLCho等)的浓度，可以用温度记录法等测定的四 肢末梢的皮肤温度升高、步行距离的延长、血清CPK升高等检查值，或关节痛、肌肉疲劳、眼 睛疲劳、麻木、发冷、疼痛、安静时疼痛、发痒、发绀、发红、冻疮、肩膀酸痛、贫血、血色不好、 搔痒和蚁走感等各种症状一边适当增减。例如单独给予烟酸衍生物时，测定血清TG值，以 该测定值作为指标，然后减少烟酸衍生物的给药量开始给予EPA，也可以得到本发明的治疗 效果。使用本发明的改善或治疗药物时的各种副作用的出现，优选不超过对于得到与本发 明相同的治疗效果来说在单独给予烟酸衍生物时所必需的用量下出现的副作用，例如面部 红潮的出现频率。本发明的血脂异常症的改善或治疗药，可以直接给予有效成分的化合物(有可能 含有纯化时不可避免地含有的其它成分)，或将有效成分与一般使用的适当的载体，或介 质、赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、香味剂，根据需要的灭菌水、植物油，进而无害性有机 溶剂或无害性增溶剂(例如甘油、丙二醇)、乳化剂、混悬剂(例如吐温80、阿拉伯胶溶液)、 等张剂、PH调节剂、稳定化剂、无痛化剂、矫味剂、加香剂、保存剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色 剂、吸收促进剂等添加剂适当选择组合来制备成适当的医药用制剂。作为添加剂，例如可以 含有乳糖、部分α化淀粉、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、生育酚、氢化油、蔗糖脂肪酸酯、羟 基丙基甲基纤维素、氧化钛、滑石、二甲基聚硅氧烷、二氧化硅、巴西棕榈蜡、脱氧胆酸钠等。特别是EPA由于高度不饱和，优选含有有效量的油溶性的抗氧化剂例如选自丁酸 酯化羟基甲苯、丁酸酯化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯(7 π CAif >—卜)、没食子酸丙酯 (JatfM^ L·-....卜)、可药用的醌、虾青素和α -生育酚中的至少一种作为抗氧化剂。含有水 分的乳剂中，易受到氧化，特别是由于减小乳化滴直径而易氧化，因此优选含有有效量的水 溶性的抗氧化剂和/或油溶性的抗氧化剂作为抗氧化剂，优选含有水溶性的抗氧化剂和油 溶性的抗氧化剂两者。作为水溶性的抗氧化剂，可以举出抗坏血酸及其衍生物、异抗坏血酸 及其衍生物、亚硝酸盐、柠檬酸等，作为油溶性的抗氧化剂，可以举出丁酸酯化羟基甲苯、丁 酸酯化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯σ ο力' > 一卜)、没食子酸丙酯(^atfIt^ik…h)、 可药用的醌、虾青素和α-生育酚等。此外，制备乳化组合物后，优选对容器内进行氮置换 并密封保存。保存温度优选为室温，进一步优选为阴凉处，若冷冻则由于乳化稳定性有可能 变差，因此优选避免冷冻保存。制剂的剂型根据本发明的有效成分的并用方式不同而不同，不特别限定，作为经 口制剂，例如为片剂、膜包衣剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、乳剂、自身乳化型制 剂、经口用液体制剂、糖浆剂、胶冻剂、吸入剂的方式，作为非经口制剂，例如为软膏、栓剂、 注射剂(乳浊性、悬浮性、非水性)、使用时进行乳浊或悬浮来使用的固体注射剂、输液制 剂、经皮吸收剂等外用剂，任意通过经口和静脉内或动脉内、吸入、直肠内、阴道内或外用来 对患者给药，但是对于可以经口服用的患者，优选为简便的经口制剂，特别优选以胶囊，例 如封入到软质胶囊或微胶囊中，或以片剂、膜包衣片经口给药。此外，可以以肠溶制剂、缓释化制剂的方式经口给药，对于透析患者、下咽困难的患者等，优选以胶冻剂的方式经口给药。此外，若以自身乳化型制剂、乳剂等经口用液体制剂的方式经口给药，则吸收得到 促进，可以不限定服药时间来给药且可以减少给药量，因此优选。制成乳剂时，优选乳浊粒 子的直径小，平均直径为2μπι以下，优选为1.5μπι以下，更优选为0.3μπι以下，进一步优 选为0. 2μπι以下。作为乳化剂，若为药物制剂中使用的乳化剂则可以使用任意一种乳化剂，可以举 出例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆磷脂、纯化羊毛脂、甘油、丙二醇、聚山梨醇 酯、单甘油酯、二甘油酯、单甘油酯的有机酸酯、聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、聚氧亚乙基氢 化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇 脂肪酸酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、三油酸脱水山梨糖醇酯、月桂基硫酸钠、非离子性表 面活性剂等，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、蔗糖脂肪酸酯、 脱水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。进一步优选为卵磷脂以及任意的聚氧亚乙基聚 氧亚丙基二醇、聚氧亚乙基氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯。此外，优选HLB为10 18的乳化 剂，更优选HLB为12 16的乳化剂。乳化剂可以单独或将2种以上并用来含有。此外，可以含有乳化助剂、稳定化剂、表面活性剂、抗氧化剂等。作为乳化助剂，可 以举出硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸等碳原子数为12 22的酸脂肪酸 或它们的盐等。作为稳定化剂，可以举出磷脂酸、抗坏血酸、甘油、鲸蜡醇、对羟基苯甲酸乙 酯、对羟基苯甲酸丙酯、海藻糖、乳糖、白糖、葡萄糖、麦芽糖等。作为表面活性剂，可以举出 蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧亚乙基脱水 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧亚乙基氢化蓖麻油、聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基脂肪酸酯、聚 氧亚乙基烷基苯基醚、聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、聚氧亚乙基聚氧亚丙基烷基醚等。作为 抗氧化剂，可以举出丁酸酯化羟基甲苯、丁酸酯化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯(7 π Oif >一卜)、没食子酸丙酯(-/06办万1>一 h)、可药用的醌、虾青素和α-生育酚等油溶性的 抗氧化剂，和抗坏血酸及其衍生物、异抗坏血酸及其衍生物、亚硝酸盐、柠檬酸等水溶性抗 氧化剂。乳剂中的EPA和/或烟酸衍生物的含量为0. 1 60质量％，优选为1 40质量％， 进一步优选为3 30质量％。乳化剂的含量为0. 1 10质量％，优选为0. 2 5质量％，进 一步优选为0. 3 3质量％。本发明的乳化剂可以如下制备，将有效成分、乳化剂、甘油、纯化水和根据需要的 抗氧化剂等其它的添加剂混合，加热制成溶液，使用通常的均化器，例如7 >卜—1J > 型均化器等加压喷射型均化器，例如在压力50 700kg/cm2下通过1 50次左右，优选2 20次左右来进行乳化，使用高速搅拌机(泡> 7 S与寸一、美粒制)在15000rpm下进行乳 化，使用高压乳化装置(DeBee2000、BEE彳> ^ - f ν a f义制)在20000PSI下进行高压 乳化，或使用微射流均质机、薄膜旋转型高速混合机、高压喷射流反转型乳化机、超声波型 均化器等均质化来制备。也可以在这之前，使用均化器等进行预乳化。此外，本发明的保健机能食品，可以将有效成分制成上述各种剂型，添加到食品 中，进行混合来制造、使用。优选为糖浆剂、胶冻剂、乳剂、悬浮剂、软质胶囊剂、微囊剂，进一 步优选为胶冻剂、乳剂、微囊剂。
本发明的改善或治疗药，将两种药物分别进行制剂得到2种制剂，将该2种制剂组 合来使用时，通过各自公知的方法制剂。此外，本发明的改善或治疗药可以形成以EPA和烟 酸衍生物作为有效成分的配合剂。作为配合剂的有效成分，还可以含有第三药物。对第三药物不特别限定，优选不减 弱本发明的效果，可以举出例如高脂血症治疗药物、抗氧化剂、血流改善剂、胆汁酸衍生物等。作为优选的第三药物，高脂血症治疗药物中，可以举出例如多烯磷脂酰胆碱、大 豆油不皂化物(大豆固醇Ci—&))、Y谷维素、红花油(亚油酸)、丁酸核黄素
酯、葡聚糖硫酸钠硫18卜^；卜‘；9厶一 7ΓΟ 1 S)、潘特生(pantethine)、
弹性蛋白酶。此外，还可以举出普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿 ft Χftk tT (atorvastatin) > M ftk tT (fluvastatin) > K^ftktT (pitavastatin) > ^ 伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)等他汀，双贝特(simfibrate)、氯 贝丁酯(clofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特 (fenofibrate)等贝特类药物，奥利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat)等脂肪 分解酶抑制剂，消胆胺(cholestyramine)、考来替兰(colestimide)等树脂，依泽替米贝 (ezetimibe)等。作为抗氧化剂，可以举出例如抗坏血酸(维生素C)、生育酚(维生素E)等维生素 类，N乙酰基半胱氨酸、丙丁酚等。血流改善剂，可以举出例如西洛他唑(cilostazol)、噻氯匹定(ticlopidine) 盐酸盐、前列地尔(alprostadil)、利马前列素(Iimaprost)、贝前列素钠(beraprost sodium)、沙格雷酯盐酸盐、阿加曲班(argatroban)、萘呋胺酯(Naftidrofuryl)、盐 酸异舒普林(isoxsuprine)、巴曲霉(batroxobin)、甲磺酸二氢麦角碱、盐酸妥拉唑啉 (tolazoline )、癸烟酯(h印ronicate)、四物汤提取物等。作为胆汁酸衍生物，可以举出例如熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、 胆酸、胆汁提取物、熊胆、牛黄、脱氢胆酸等。此外可以举出生物素(维生素B7)、氰钴胺(维 生素B12)、泛酸(维生素B5)、叶酸(维生素B9)、硫胺素(维生素Bi)、维生素A、维生素D、 维生素K、酪氨酸、吡哆醇(维生素B6)、亮氨酸·异亮氨酸·缬氨酸等支链氨基酸类、钙、 铁、锌、铜、镁等作为优选例子。此外，可以举出大豆蛋白质、壳聚糖、低分子藻酸钠、来自车 前子种皮的食物纤维、磷脂结合大豆肽、植物留醇酯、植物留烷醇酯、二酰基甘油、球蛋白分 解物、茶儿茶素等特定保健用食品、营养机能食品的成分。对配合剂的剂型不特别限定，作为经口制剂，例如以片剂、膜包衣剂、胶囊剂、微囊 齐U、颗粒剂、细粒剂、散剂、乳剂、自身乳化型制剂、经口用液体制剂、糖浆剂、胶冻剂的方式 给予患者，作为非经口制剂，例如以注射剂、输液制剂、经皮吸收剂等外用剂给予患者。例如 还含有缓释化制剂、或间隔时间差释放2种药物的制剂等。本发明的配合剂，除了有效成分之外，还可以含有可药用的赋形剂。可以适当含有 公知的抗氧化剂、包衣剂、胶凝剂、矫味剂、加香剂、保存剂、乳化剂、PH调节剂、缓冲剂、着色 剂等。配合剂的优选的剂型和赋形剂的方式与上述并用时的方式相同。本发明的配合剂，可以根据常规方法进行制剂。EPA的粉末例如通过将含有㈧EPA_E、(B)食物纤维、(C)淀粉水解物和/或低糖化还原淀粉分解物和(D)水溶性抗氧化剂 的水包油型乳化液在高真空下干燥，进行粉碎处理(日本特开平10-99046号)等公知的方 法来得到。使用EPA-E的粉体，和烟酸或其可药用的衍生物的粉体，根据常规方法，可以得 到颗粒剂、细粒齐IJ、散剂、片齐U、膜包衣齐U、咀嚼片、缓释片、口腔内崩解片(0D片)等。若为咀嚼片，则例如可以通过将EPA-E在羟基丙基甲基纤维素等水溶性高分子溶 液中乳化，将得到的乳化液喷雾到乳糖等添加剂得到粉粒体(参照日本特开平8-157362 号)，与烟酸衍生物的粉体混合来压片等公知的方法来得到。若为缓释剂，则可以举出例如(1)使EPA-E和烟酸衍生物中的任意一方形成在内 层，另一方形成在外层，(2)将含有各成分的圆盘状的基质层压为2层，(3)将含有一成分的 粒状胶囊埋入到含有另一方成分的基质中，(4)将两种药物预先混合后，实施一些用于缓释 的处理等。各有效成分优选调整释放速度，可以两种药物同时释放或间隔时间差分别释放。若为口腔内崩解片，则例如可以根据日本特开平8-333243号记载的技术等公知 的方法制备，若为口腔用膜制剂，则例如可以根据日本特开2005-211Μ号记载的技术等公 知的方法制备。单纯地利用不溶解在EPA中的烟酸衍生物时，例如在制成软胶囊剂、液体剂 等时，必需实施例中记载的处理。本发明的配合剂，含有如此进行用于将EPA和烟酸衍生物 配合成为1剂的处理的制剂。本发明的配合剂，优选可以表现出有效成分的药理作用来进行释放、吸收。本发明 的配合剂，优选具有有效成分的释放性优异、有效成分的吸收性优异、有效成分的分散性优 异、配合剂的保存稳定性优异、患者的服用方便性、或依从性优异的制剂中的至少任意一种 以上效果。本发明的改善或治疗药对于动物特别是哺乳动物的血脂异常症的改善或治疗，复 发预防或抑制向代谢综合征、心 脑血管事件、四肢末梢溃疡、坏疽等的恶化来说是有效的。 哺乳动物可以举出例如人、牛、马、猪等家畜动物，狗、猫、兔、大鼠、小鼠等家庭用动物等，优 选为人。特别是期待对于代谢综合征患者等血脂增加、表现出胰岛素抵抗性、或血压升高 的血脂异常症患者表现出协同性的血脂异常症的改善或治疗效果。此外，对于有可能出现 由于烟酸衍生物所导致的搔痒感、面部红潮和热感的副作用，胰岛素抵抗性恶化、肝损伤恶 化、消化性溃疡恶化、眼压升高、血清CPK升高、筋肉痛、横纹肌溶解症等副作用，并发肝功 能障碍、消化性溃疡、青光眼、糖尿病的患者以及并用他汀的患者，可以减轻副作用，此外， 对于由于这些副作用而未进行烟酸衍生物给药的患者或不得不中断烟酸衍生物给药的患 者，可以继续治疗。此外，通过形成配合剂、试剂盒，患者的服药负担减轻，服药依从性升高，由此可以 进一步提高改善或治疗效果。
实施例接着通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明不被这些实施例所限定。(实施例1)
进食Cho的家兔中的有效性
使用已知导致血脂异常症的Cho食物(以下称为HCD食物)的负荷家兔，确认EPA-E和/或生育酚烟酸酯对于血浆脂质、耳廓皮肤温度、血小板聚集的药理作用。使体重2. 7 3. 3kg的日本白色雄性家兔(船桥农场)以1天IOOg自由摄取12 周的通常食物(F-1、船桥农场)或HCD食物(添加l%Cho的RC-4、才U - >夕 >酵母)，在 12小时明暗周期、23°C下饲养。设定正常组(通常食物负荷)、对照组(HCD食物负荷)、 EPA-E组(HCD食物负荷+ EPA-E给药)、生育酚烟酸酯组(HCD食物负荷+生育酚烟酸酯给 药)以及并用组(HCD食物负荷+ EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药)的5组(各组10只)。 饲养期间，对于EPA-E组，将EPA-E悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中以1000mg/kg 1天1次经 口给药，对于生育酚烟酸酯组，将生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中以300mg/kg 1 天1次经口给药，对于并用组，将1000mg/kg的EPA-E和30mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5% 阿拉伯胶水溶液中1天1次经口给药。对于正常组和对照组，1天1次经口给予5%阿拉伯 胶水溶液。给药开始时和饲养12周后，用温度记录法测定耳廓皮肤温度，并采血进行血浆 中的生化检查。此外，在饲养12周后，用吸光度法测定血小板胶原蛋白聚集能力。对照组与正常组相比，饲养12周后，血浆中的总Cho、TG浓度显著升高，呈现血脂 异常症。此外，耳廓皮肤温度降低，血小板胶原蛋白聚集能力亢进。EPA-E组和生育酚烟酸酯组，与对照组相比，血浆中的总Cho、TG浓度的升高得到 抑制。此外，耳廓皮肤温度的降低以及血小板胶原蛋白聚集能力的亢进得到抑制。上述测定值的抑制效果中，并用组的治疗效果与EPA-E组和生育酚烟酸酯组各自 得到的治疗效果之和相比显著大。由此，本发明的改善或治疗药对于血脂异常症及与其伴 随的末梢血液循环障碍的改善或治疗等是有用的。(实施例2)
高TG血症大鼠中的有效性
使6周龄的雄性dicker Diabetic Fatty大鼠(日本f ^ 一X · 'J "'一株式会社) 自由摄取糖尿病诱发性饲料(Purina5008(粗蛋白质23. 5%、粗脂肪6. 5%))，在12小时明暗 周期、23°C下饲养。设定对照组、EPA-E组(EPA-E给药)、生育酚烟酸酯组(生育酚烟酸酯 给药)以及并用组(EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药)的4组(各组10只)。饲养期间，对 于EPA-E组，1天1次经口给予300mg/kg的EPA-E，对于生育酚烟酸酯组，1天1次经口给予 100mg/kg的生育酚烟酸酯，对于并用组，1天1次经口给予300mg/kg的EPA-E和100mg/kg 的生育酚烟酸酯。药物根据制剂例8制备乳剂来使用。对于对照组1天1次经口给予根据 制剂例8的乳剂基剂。给药开始时和饲养4周后，采血进行血浆中生化检查。对照组，在饲养4周后，血浆中的TG和游离脂肪酸浓度显著升高。EPA-E组和生育酚烟酸酯组与对照组相比，血浆中的TG和游离脂肪酸浓度的升高 得到抑制。上述测定值的抑制效果中，并用组的治疗效果与EPA-E组和生育酚烟酸酯组各 自得到的治疗效果之和相比显著大。由此，本发明的改善或治疗药物对于血脂异常症的改 善或治疗等是有用的。(实施例3)
月桂酸诱发末梢动脉闭塞高TG血症大鼠中的有效性
使4周龄的雄性Wistar系大鼠(日本工力工 >〉一)自由摄取4周的高甘素食物 (高7 ” 口 一 A食)(AIN-76A、PURINA MILLS)，在12小时明暗周期、23°C下饲养。设定假 手术组、对照组、EPA-E组(EPA-E给药)、生育酚烟酸酯组(生育酚烟酸酯给药)以及并用组(EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药)的5组(各组10只)。饲养期间，对于EPA-E组，将 300mg/kg的EPA-E悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于生育酚烟酸酯 组，将100mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于并 用组，将300mg/kg的EPA-E和100mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1 天1次经口给药。对于假手术组和对照组，1天1次经口给予5%阿拉伯胶水溶液。给药开 始2周后，对大鼠腹腔内注射戊巴比妥钠60mg/kg进行麻醉后，露出右大腿动脉注入月桂酸 钠水溶液(10mg/ml、pH 9. 5)0. 1ml，将穿刺部位用7 口 > 7 > 7 7 (注册商标)(东亚东亚 合成化学)止血，将切开部缝合。仅假手术组，注入生理盐水0.1ml来替代月桂酸钠水溶 液。关于与注射局部相比位于末梢侧的两肢的病变恶化度，对湿性坏疽和干性坏疽进行评 分，每天肉眼进行判定直至手术2周后。病变恶化度的评分基于下述基准。评分0 无变化，评分1 病灶仅局限于爪，评分2 病灶仅局限于指，评分3 病灶波 及足跖，评分4 病灶波及下肢
手术2周后，假手术组的评分为0，而对照组发现明确的下肢坏死、脱落病变。EPA-E组和生育酚烟酸酯组与对照组相比，发现评分的改善，并用组的改善效果与 EPA-E组和生育酚烟酸酯组各自得到的改善效果之和相比显著大。由此，本发明的改善或治 疗药对于与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍的改善或治疗等是有用的。(实施例4)
将诊断为血脂异常症的患者分为3组(各组15名)，使EPA-E组1天2次总计服用 1800mg的工“r-^ S (注册商标)900 (含有900mg的EPA-E)，使生育酚烟酸酯组1天1 3次服用N(注册商标)软胶囊200mg (含有生育酚烟酸酯200mg)，使并用组1天2 次总计服用1800mg的工"r-^ S(注册商标)900以及1天1 3次服用二 ^，N(注册 商标)软胶囊200mg。工” N(注册商标)软胶囊200mg，以1天1次1个胶囊开始给药， 开始给药后第二周以后，1天2次总计服用2个胶囊，进而开始给药后第四周以后，1天3次 总计服用3个胶囊，根据患者的状况适当增减给药量。测定开始给药时和6个月后血浆脂 质等血液生化学检查、体脂肪率和内脏脂肪水平(体重体组织计HBF-361(才Λ 口 > ))、腹 围和下肢皮肤温度(温度记录法)。任意一组中，血浆中Cho和TG浓度与治疗前相比降低，血浆中HDLCho与治疗前相 比升高。此外，体脂肪率、内脏脂肪水平和腹围减少，下肢皮肤温度升高。各指标在并用组 中得到协同性地改善。此外，并用组中，与生育酚烟酸酯组相比，7 N(注册商标)软胶 囊200mg的给药量增加少，面部红潮等副作用表现得到抑制。由此，本发明的改善或治疗药 物对于血脂异常症及与其伴随的末梢血液循环障碍的改善或治疗是有用的，且对于由于生 育酚烟酸酯所导致的面部红潮等副作用减轻是有用的。(实施例5)
胆汁酸衍生物对EPA-E和生育酚烟酸酯吸收的影响
使6周龄的雄性Wistar系大鼠(日本- ^ ^ ν -)自由摄取通常食物(F-1、船桥 农场)，在12小时明暗周期、23°C下饲养。设定对照组、EPA-E+生育酚烟酸酯组(EPA-E给 药+生育酚烟酸酯给药)、熊脱氧胆酸并用组(EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药+熊脱氧胆 酸给药)的3组(各组3只)。断食1天后，对于EPA-E +生育酚烟酸酯组将300mg/kg的 EPA-E和100mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来经口给药，对于熊脱氧胆酸并用组，将300mg/kg的EPA-E、100mg/kg的生育酚烟酸酯、和10mg/kg的熊脱氧胆酸悬浮 在5%阿拉伯胶水溶液中来经口给药。对于对照组经口给予5%阿拉伯胶水溶液。给予药物 前以及给予3小时后由颈静脉采血，用气相色谱测定血浆中的EPA和生育酚的浓度。对照组中，在给药前后，血浆中的EPA和生育酚的浓度无变化。在EPA-E+生育酚 烟酸酯组中，血浆中的EPA和生育酚的浓度升高。在熊脱氧胆酸并用组中，与EPA-E+生育 酚烟酸酯组相比，血浆中的EPA和生育酚的浓度升高数倍以上。由此，通过并用胆汁酸衍生 物，本发明的改善或治疗药物的吸收得到促进，进而可以期待本发明的效果提高。(实施例6)
食用高蔗糖的仓鼠中的有效性
使用食用高蔗糖饲养仓鼠，确认EPA-E和/或生育酚烟酸酯对于血浆脂质的药理作用。在12小时明暗周期、23°C下饲养6周龄的雄性叙利亚(Syrian)仓鼠(日本二 ^ 工 >〉一株式会社)，使其自由摄取2周的除去鱼粉的F-I饲料(船桥农场)后，自由摄取 2周的高蔗糖食物(Dl 1511、丨J寸一子夕、工^卜社(Research Diet he.))。设定对照组、 EPA-E300组、EPA-E1000组、生育酚烟酸酯1000组(以下称为TN1000组)、低用量并用组 和高用量并用组6组(各组6只)。高蔗糖食物饲养期间，对于EPA-E300组，将300mg/kg的EPA-E(持田制药)悬浮 在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于EPA-E1000组，将1000mg/kg的EPA-E 悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于TN1000组，将1000mg/kg的生育酚 烟酸酯(和光纯药工业株式会社)悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于 低用量并用组，将300mg/kg的EPA-E和1000mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水 溶液中来1天1次经口给药，对于高用量并用组，将1000mg/kg的EPA-E和1000mg/kg的生 育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药。对于对照组，1天1次经口 给予5%阿拉伯胶水溶液
在开始给药前一天以及第14天采血，通过离心分离分离血浆。使用生化学分析装置 (A0400、才'J > 〃 ^株式会社)以及市售的测定试剂(和光纯药工业株式会社)，分别测定 血浆中的TG、总Cho和HDLCho的浓度。此外，算出非HDLCho浓度(总Cho — HDLCho)。开 始给药前一天的血浆中各脂质浓度在全部组之间，在统计学上无显著性差异。给予药物第14天中的各组血浆中的TG、总Cho和非HDLCho浓度的由对照组 的增减率通过下式算出，如表1所示。增减率(%)=(各组的脂质浓度一对照组的脂质浓 度)X 100/对照组的脂质浓度。此外，并用组中，EPA-E单独给药组和生育酚烟酸酯单独给 药组的增减率之和作为并用组的增减率的理论值，如表1所示。将测定值的增减率为负且 与理论值相比表现出低值的情况判断为通过并用实现了脂质降低的协同效果。[表1]
权利要求
1.血脂异常症的改善或治疗药，其并用选自二十碳五烯酸、其可药用的盐和酯中的至 少一种，和生育酚烟酸酯作为有效成分。
2.如权利要求1所述的改善或治疗药，其中，血脂异常症为选自高胆固醇血症、高甘 油三酯血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症、高非高密度脂蛋白胆固醇血症和低高密度脂蛋 白胆固醇血症中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的改善或治疗药，其中，二十碳五烯酸、其可药用的盐和酯为 二十碳五烯酸乙酯。
4.如权利要求1 3中任意一项所述的改善或治疗药，其为选自二十碳五烯酸、其可 药用的盐和酯中的至少一种化合物，和生育酚烟酸酯的配合剂。
5.如权利要求1 4中任意一项所述的改善或治疗药，其为乳剂形态。
全文摘要
本发明提供血脂异常症的安全且高效的改善或治疗药物及其使用方法。该血脂异常症的改善或治疗药物及其使用方法，其并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的烟酸衍生物作为有效成分。
文档编号A61K31/232GK102088978SQ20098012643
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月7日
发明者兼广秀生, 石川浩, 藤井启达 申请人:持田制药株式会社
技术领域：
本发明提供血脂异常症，特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白 胆固醇血症、高非高密度脂蛋白胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症的改善或治疗药 及其使用方法。
背景技术：
近年，由于日本人的生活方式的变化，例如饮食生活的变化、运动不足等，表现为 肥胖、血脂异常症、糖尿病、高血压症等的代谢综合征激增。代谢综合征诱发末梢血液循环 障碍、缺血性心脏病、脑梗塞等血管并发症，显著损害生活品质。末梢血液循环障碍为由于 某些原因例如闭塞性动脉硬化症(以下称为AS0)、伯格氏病、雷诺氏病或雷诺氏综合征等， 由于动脉硬化、炎症而血管狭窄或闭塞，或由于血管强烈收缩而通向末梢皮肤、肌肉的血流 减少所产生的障碍。ASO为动脉由于动脉硬化而引起狭窄或闭塞，呈现出阻血症状的疾病， 伴随有间歇性跛行、步行痛、关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷和发绀等，有时发展为 肌萎缩、缺血性溃疡和坏死。对于轻症例，通过血管扩张药、抗凝血剂药、抗血小板聚集药等 进行治疗，而对于重症例，有必要进行分流术等血管再造术，进而在末端坏死、安静时疼痛 强烈，得不到治疗效果时，进行患肢切除术(参照非专利文献1)。以往，代谢综合征之一的“高脂血症”，在2007年、动脉硬化性疾患预防指南
非专利文献力中，改为“血脂异常症”，此外，作为其诊
断基准，删除了总胆固醇(以下称为Cho)，取而代之以高低密度脂蛋白(以下称为LDL)Cho 血症、低高密度脂蛋白(以下称为HDL)Cho血症、高中性脂肪(甘油三酯以下称为TG)血症 的3种作为准则。在该指南中，作为血脂异常症治疗药，报告了主要降低Cho的HMG-CoA还 原酶抑制剂(以下称为他汀)、吸附胆汁酸的阴离子交换树脂(树脂)、进行LDL的分解代谢 过度的丙丁酚、抑制激素敏感性脂肪酶活性的烟酸衍生物、主要降低TG的贝特类药和二十 碳五烯酸(以下称为EPA)、抑制Cho吸收的依泽替米贝(ezetimibe)等。有报告指出上述烟酸衍生物，通过抑制激素敏感性脂肪酶的活化，抑制末梢脂肪 组织中的脂肪分解，减少游离脂肪酸流入到肝脏，从而抑制肝脏中的脂蛋白的合成，抑制脱 辅基蛋白AI的异化，由此表现出HDLCho升高作用。另一方面已知作为主要副作用，存在搔 痒感和由于末梢血管扩张所导致的面部红潮，此外有可能使胰岛素抵抗性恶化，对于糖尿 病患者，有必要加以注意来给药(参照非专利文献2)。已知生育酚烟酸酯为烟酸与生育酚(维生素E)键合而成的烟酸衍生物，表现出两 者各自的生理作用的同时，与分别并用时相比更稳定地具有持续性的脂质代谢改善、微循 环系统活化、血管强化、抑制血小板聚集、血氧分压升高等药理作用(参照非专利文献3)。 生育酚烟酸酯作为高血压症伴随的副症状、高脂血症和ASO伴随的末梢血液循环障碍的治 疗药在日本销售(^《，N (注册商标)、- 一廿4 )。EPA的乙酯(以下称为EPA-E)作为与ASO伴随的溃疡、疼痛和发冷的改善以及高 脂血症的治疗药在日本销售(商品名-〃〒一>、持田制药)。有报告指出EPA-E具有降低TG的作用、升高HDLCho的作用等，对于血脂异常症是有效的。此外，EPA-E通过进入到血小 板膜磷脂，提高膜构成成分的EPA含量，竞争性地抑制血小板膜的花生四烯酸代谢，抑制血 栓素A2产生，表现出血小板聚集抑制作用。进一步地，本药也进入到血管壁，通过动脉的弹 力性保持作用等，抑制动脉硬化病变的发展。已知通过这些血小板聚集抑制作用、动脉的弹 力性保持作用等，本药进入到动脉硬化斑并影响巨噬细胞的数目或机能而使斑稳定的作用 等，表现出血流改善作用(参照非专利文献4)。利用单独的血脂异常治疗药，各脂质水平未达到管理目标值时，考虑到单药的增 量或并用疗法。特别是在二次预防中，存在不能利用单药来实现LDLCho值小于100mg/dL 的症例，此时有必要考虑各种药的有效的并用疗法。并用疗法中，选择灵活利用各药具有的 各自的特征，且安全性得到确认的方法。在日本作为对于血清脂质的有效性得到公布的并用疗法，存在(1)他汀与树脂、 (2)他汀与贝特、(3)他汀与丙丁酚、(4)他汀与烟酸衍生物、(5)丙丁酚与烟酸衍生物、 (6)他汀、丙丁酚和树脂等。他汀与烟酸衍生物的并用(4)除了降低Cho之外，还发现升高 HDLCho值的效果。在并用疗法中最应该注意的是，他汀与贝特的并用O)中很少发现导致 横纹肌溶解症等副作用(参照非专利文献2)。作为药并用体系，报告了在对并发ASO和高TG血症的患者给予盐酸沙格雷酯时， 同时给予含有EPA-E和生育酚烟酸酯的多种药，但是对于EPA-E和生育酚烟酸酯的作用未 有记载(参照非专利文献5)。有报告指出对实施经皮腔内冠状动脉成形术的患者给予辛伐他汀、EPA-E和生育 酚烟酸酯，对3个月后的血清总Cho无影响，但是最小血管径显著增大，再狭窄率显著低 (参照非专利文献6)，对由于高脂蛋白血症引起的急性胰腺炎住院患者给予苯扎贝特、生 育酚烟酸酯和EPA-E，降低血中TG(参照非专利文献7)。现有技术文献 非专利文献
非专利文献1 南山堂《医学大辞典》19版、南山堂、2006年3月2沈5 非专利文献2 日本动脉硬化学会编《动脉硬化性疾患预防力'^ F 7 2007年版》协 和企画、2007年4月25日
非专利文献3 : 二《，N医药品4 >夕匕-一7才一Λ、工一廿4 ,2008年2月 非专利文献4S医药品4 >夕if - —7才一Α、持田制药、2007年3月
非专利文献 5 =Angiology Frontier, 2007 年，6:171-175
非专利文献 6 Japanese Circulation Journal, 2000 年，64，Supp 1. 309、演题 0496 非专利文献7 第40回日本腹部救急医学会总会抄录，2004年，532，演题示-233。
发明内容
本发明的目的在于，提供用于血脂异常症，特别是高Cho血症、高TG血症、高 LDLCho血症、高非HDLCho血症和低HDLCho血症的改善或治疗以及抑制代谢综合征、向 心·脑血管事件的恶化，安全性高，有效性优异，易使用的血脂异常症的改善或治疗药及其 使用方法。此外，本发明的目的在于，提供用于与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍，特别是AS0、伯格氏病、雷诺氏病和雷诺氏综合征的改善或治疗以及抑制向四肢末梢溃疡或坏 疽的恶化，安全性高，有效性优异，易使用的末梢血液循环障碍的改善或治疗药及其使用方 法。本发明人为了解决上述课题而进行深入研究结果发现，若将选自EPA、其可药用的 盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物并用，则发现分别单独给药时未发现的 安全性、特别显著的效果，从而完成本发明。即，本发明中提供的血脂异常症的改善或治疗 药、或者与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍的改善或治疗药，含有将选自EPA、其可药 用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物组合来用作有效成分的组合药、组 合组合物。这种本发明的方式例子如下所示。(1)血脂异常症的改善或治疗药，并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一 种，以及烟酸或其可药用的衍生物作为有效成分。(2)上述(1)记载的改善或治疗药，其中，血脂异常症为选自高Cho血症、高TG血 症、高LDLCho血症、高超低密度脂蛋白(以下称为VLDL)Cho血症、高非HDLCho血症、高中 密度脂蛋白(以下称为IDL) Cho血症、高游离脂肪酸血症、高磷脂血症、高乳糜微粒血症、高 ApoB血症、高脂蛋白(a)(以下称为Lp (a))血症、高残粒样脂蛋白(以下称为RLP)Cho血 症、高小型高密度(以下称为sd) LDLCho血症、低HDLCho血症、低超高密度脂蛋白(以下称 为VHDDCho血症以及与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍中的至少一种。(3)上述(1)或(2)记载的改善或治疗药，其中，EPA、其可药用的盐和酯为EPA-E。(4)上述(1) C3)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，烟酸或其可药用的衍 生物为选自烟酸、烟酸酰胺、生育酚烟酸酯、烟酸戊四醇酯、烟酸环己醇酯和肌醇六烟酸酯 中的至少一种化合物。(5)上述(1) (4)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，烟酸或其可药用的衍 生物为烟酸或生育酚烟酸酯。(6)上述(1) (5)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，EPA、其可药用的盐和 酯为EPA-E，且烟酸或其可药用的衍生物为烟酸或生育酚烟酸酯。(7)上述⑴ (6)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，并用选自EPA、其可药 用的盐和酯中的至少一种化合物，和烟酸或其可药用的衍生物的治疗效果，比单独使用与 并用时相同用量的选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物，或烟酸或其可药用的 衍生物得到的治疗效果的和大。(8)上述(1) (7)中任意一项记载的改善或治疗药，其为选自EPA、其可药用的 盐和酯中的至少一种化合物，和烟酸或其可药用的衍生物的配合剂。(9)给予烟酸或其可药用的衍生物的患者的血脂异常症的改善或治疗药，为含有 选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物作为有效成分的上述(1) (7)中任意一 项记载的改善或治疗药。(10)给予选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种的患者的血脂异常症的改善 或治疗药，为含有烟酸或其可药用的衍生物作为有效成分的上述(1) (7)中任意一项记 载的改善或治疗药。(11)上述(1) (9)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，通过向给予烟酸或 其可药用的衍生物的患者给予选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物，并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物。(12)上述⑴ ⑶以及(10)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，通过向给 予选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种化合物的患者给予烟酸或其可药用的衍生物， 并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物。(13)上述⑴ (7)中任意一项记载的改善或治疗药，其为包含选自EPA、其可药 用的盐和酯中的至少一种化合物，和烟酸或其可药用的衍生物的各自的制剂的试剂盒。(14)上述(1) (13)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，作为第三有效成 分，进一步并用选自高脂血症治疗药、抗氧化剂、血流改善剂、胆汁酸衍生物、特定保健用食 品、营养机能食品的成分中的至少一种化合物。(15)上述(1) (14)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，作为第三有效 成分，进一步并用选自多烯磷脂酰胆碱、大豆油不皂化物(大豆固醇(V< A亍=-▲))、 Y谷维素、丁酸核黄素酯、葡聚糖硫酸钠硫18 (宁年A卜，/硫酸〗h'J^ii^r^l 8)、 潘特生(pantethine)、弹性蛋白酶、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、 M ft iX tT (atorvastatin)、it @ tT (f luvastatin)、！ZS @ tT (pitavastatin)、 罗苏伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、双贝特(simfibrate)、 氯贝丁酯(clofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非 诺贝特(fenofibrate)、奥利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat)、消胆胺 (cholestyramine)、考来替兰(colestimide)、依泽替米贝(ezetimibe)、维生素C、维生素 E、N乙酰基半胱氨酸、丙丁酚、西洛他唑(cilostazol)、噻氯匹定(ticlopidine)盐酸盐、前 列地尔(alprostadil)、利马前列素(Iimaprost)、^、盐酸异舒普林(isoxsuprine)、巴曲 霉、甲磺酸二氢麦角碱、盐酸卜，口 7卜钠(塩酸卜，口 7卜f卜U々A)、沙格雷酯盐 酸盐、阿加曲班(argatroban)、f 7 F π 7 >j 7、f 'J >、癸烟酯(h印ronicate)、四物 汤提取物、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、胆酸、胆汁提取物、熊胆、牛黄、脱 氢胆酸、生物素、氰钴胺、泛酸、叶酸、硫胺素、维生素K、酪氨酸、吡哆醇、亮氨酸、异亮氨酸、 缬氨酸中的至少一种。16.上述(1 记载的改善或治疗药，其中，上述有效成分为选自多烯磷脂酰胆 碱、大豆油不皂化物(大豆固醇)、Y谷维素、丁酸核黄素酯、葡聚糖硫酸钠硫18、潘特生 (pantethine)、弹性蛋白酶、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氢胆酸、生物素、氰钴 胺、泛酸、叶酸、硫胺素、维生素K、酪氨酸中的至少一种。(17)上述(1) (16)中任意一项记载的改善或治疗药，为乳剂的形态。该方式中，上述有效成分分别为制剂时，可以为至少一方为乳剂的方式、仅一方为 乳剂的方式、或两方都为乳剂的方式。(18)上述(17)记载的改善或治疗药，含有选自下述(a)、(b)和(c)中的至少一 种乳化剂，
(a)卵磷脂和任意的聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇
(b)聚氧亚乙基氢化蓖麻油
(c)蔗糖脂肪酸酯
(19)上述(18)记载的改善或治疗药，其中，上述(a)的卵磷脂为选自大豆卵磷脂、酶 分解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的至少一种。
(20)上述(18)或(19)记载的改善或治疗药，其中，上述(a)的聚氧亚乙基聚氧 亚丙基二醇为选自聚氧亚乙基(3)聚氧亚丙基(17) 二醇、聚氧亚乙基00)聚氧亚丙基 (20) 二醇、聚氧亚乙基0 聚氧亚丙基(67) 二醇、聚氧亚乙基(54)聚氧亚丙基(39) 二 醇、聚氧亚乙基(10 聚氧亚丙基( 二醇、聚氧亚乙基(120)聚氧亚丙基00) 二醇、聚氧 亚乙基(160)聚氧亚丙基(30) 二醇、聚氧亚乙基(196)聚氧亚丙基(67) 二醇和聚氧亚乙 基(200)聚氧亚丙基(70) 二醇中的至少一种。(21)上述(18) O0)中任意一项记载的乳化组合物，其中，上述(a)的卵磷脂 为大豆卵磷脂或酶分解大豆卵磷脂，聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇为聚氧亚乙基(10 聚氧 亚丙基(5) 二醇。(22)上述(18)记载的改善或治疗药，其中，上述(b)的聚氧亚乙基氢化蓖麻油为 选自聚氧亚乙基O0)氢化蓖麻油、聚氧亚乙基GO)氢化蓖麻油、聚氧亚乙基(50)氢化蓖 麻油、聚氧亚乙基(60)氢化蓖麻油和聚氧亚乙基(100)氢化蓖麻油中的至少一种。(23)上述(18)或02)记载的改善或治疗药，其中，上述(b)的聚氧亚乙基氢化 蓖麻油为聚氧亚乙基(60)氢化蓖麻油。(24)上述(18)记载的改善或治疗药，其中，上述(c)的蔗糖脂肪酸酯为选自蔗糖 月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯和蔗糖硬脂酸酯中的至少一种。(25)上述(17) 04)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，上述乳化剂的亲 水性亲油性平衡(以下称为HLB)为10 18。(26)上述(17) 05)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，上述乳化剂的HLB 为12 16。(27)上述(17) 06)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，EPA、其可药用的 盐和酯的含量为0. 01 50质量％。(28)上述(17) 、2 )中任意一项记载的改善或治疗药，其中，ΕΡΑ、其可药用的 盐和酯的含量为0. 1 30质量％。(29)上述(17) 08)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，ΕΡΑ、其可药用的 盐和酯的含量为9质量％以下。(30)上述(17) 09)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，相对于ΕΡΑ、其可 药用的盐和酯100质量份的乳化剂的含量为5 100质量份。(31)上述(17) (30)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，相对于ΕΡΑ、其可 药用的盐和酯100质量份的乳化剂的含量为10 50质量份。(32)上述(17) (31)记载的乳化组合物，其中，上述乳化剂的含量为2质量％ 以下。(33)上述(17) (3 中任意一项记载的改善或治疗药，其中，上述平均乳化滴 直径为2μπι以下。(34)上述(17) (33)中任意一项记载的改善或治疗药，其中，改善或治疗药中 的平均乳化滴直径为0. 3 μ m以下。(35)用于改善或治疗血脂异常症的方法，含有给予选自EPA、其可药用的盐和酯 中的至少一种的步骤，和给予烟酸或其可药用的衍生物的步骤。(36)上述(35)记载的方法，其中，同时进行上述2个给药步骤。
(37)上述(3 记载的方法，其中，在不同时期进行上述2个给药步骤。(38)上述(35)记载的方法，其中，测定或算出选自血清总Cho、TG、LDLCho, HDLCho, VLDLCho、非 HDLCho, IDLCho, VHDLCho、游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB、Lp (a)、 RLPCho和sdLDLCho中的至少一个值，继续给药直至该值达到正常范围。(39)用于减轻由于烟酸或其可药用的衍生物所导致的副作用的方法，含有给予 选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种的步骤，和给予烟酸或其可药用的衍生物的步 马聚ο(40)上述(39)记载的方法，其中，同时进行上述2个给药步骤。(41)上述(39)记载的方法，其中，在不同时期进行上述2个给药步骤。(42)上述(39)记载的方法，其中，在发现观察到面部红潮，测定血清肌酸磷酸激 酶(以下称为CPK)、胰岛素抵抗性发现它们的副作用时，进行选自减少烟酸或其可药用的 衍生物的给药量、停止给予烟酸或其可药用的衍生物、和增加EPA的给药量中的至少一种 直至这些副作用消失或测定值达到正常范围内。(43)血脂升高的人用或末梢血液循环不调的人用保健机能食品，并用选自EPA、 其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物作为有效成分。通过并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生 物，可以提供安全且高效的血脂异常症的改善或治疗药及其使用方法。具体地说，期待与分别单独使用时相比表现出协同性的血脂异常症的改善或治疗 效果。特别是期待在血中总Cho、TG、LDLCho、非HDLCho和HDLCho等血浆中脂质标志物的改 善，或由于末梢血液循环障碍所导致的四肢末梢皮肤温度升高、步行距离延长或关节痛、肌 肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷、疼痛和发痒等各种症状的改善中，表现出协同性的血脂异常 症的改善或治疗效果。此外，在Lp(a)高值的血脂异常症的患者中，期待表现出含有Lp (a) 降低的改善或治疗效果。烟酸或其可药用的衍生物，作为主要副作用的搔痒感、面部红潮和热感的发现频 率高，成为服药依从性降低的主要原因，此外报告了胰岛素抵抗性恶化、肝损伤恶化、消化 性溃疡恶化、眼压升高，对于肝功能衰竭、消化性溃疡、青光眼、糖尿病等的患者慎重给药， 进一步有报告指出与他汀并用时，易出现血清CPK升高、肌肉痛、横纹肌溶解症。通过本发 明，可以减少各药，特别是烟酸或其可药用的衍生物的服药量，可以减轻搔痒感、面部红潮 和热感等副作用，可以提高服药依从性。此外，特别是在上述具有既往症的患者、他汀给药 期间的患者中，可以减轻血清CPK升高、肌肉痛、横纹肌溶解症等副作用，在由于副作用而 未进行烟酸或其可药用的衍生物给药的患者、不得不中断给药的患者中，可以继续治疗。此外，通过制成配合剂、试剂盒，可以减轻患者的服药负担，可以进一步提高服药 依从性，由此可以进一步提高改善或治疗效果。此外，通过制成乳剂，吸收性提高，因此，在进食中、进食后或刚进食后以外的时 间，例如进食前、即将进食前、就寝前给药的情况下，对肠道的吸收机能降低的患者(高龄 者、肠疾病患者、肠手术后、末期癌症患者、服用脂肪酶抑制剂时)给药时，或减少给药量 时，都可以表现出本发明的效果。在日美欧等先进各国中，补充和代替医疗增加，利用特别用途食品、保健机能食 品(特定保健用食品和营养机能食品)、健康食品(增补品)等。通过并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物，可以提供安全且高效，血脂(总 Cho、TG、LDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB 和 Lp (a)、 RLPCho、sdLDLCho)升高的人用，HDLCho和VHDLCho降低的人用或末梢血液循环异常的人用 的保健机能食品。可以抑制代谢综合征或其预备人群的人进一步向心·脑血管事件、四肢 末梢溃疡、坏疽的恶化，可以保持生活品质。
具体实施例方式以下对本发明进行详细说明。本发明为并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍 生物作为有效成分的血脂异常症的改善或治疗药及其使用方法。本发明的改善或治疗药为 将有效成分的选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物组合 来使用的组合药、组合组合物及其使用方法。本发明中，“血脂异常症”为血中脂质成分的至少一种脱离正常范围的病状。作为 血中脂质成分，可以举出总 Cho、TG、LDLCho、HDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、VHDLCho、 游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、ApoB, Lp (a)、RLPCho, sdLDLCho等。特别是举出总Cho、TG、 LDLCho、非HDLCho和HDLCho作为临床上重要的脂质成分，进而举出TG作为优选例。此外， 与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍也包含在本发明中使用的“血脂异常症”的范围。只 要不特别说明，本发明中的“血脂异常症”的用语以含有上述血中脂质成分异常和与血脂异 常症伴随的末梢血液循环障碍全部的意思使用。本发明中，“末梢血液循环障碍”指的是由于某些原因而产生末梢的血流障碍的病 状。作为原因，可以举出例如AS0、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏综合征、间歇性跛行症、四肢 动脉栓塞症、静脉血栓症、四肢发冷症、血栓性静脉炎、振动病、高安病、糖尿病性视网膜症、 四十肩/五十肩、空调病(由于空调所导致的发冷、上火等身体不适)、脱发、冻疮和冻伤等， 作为其症状，伴随有间歇性跛行、步行痛、关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷、疼痛、安 静时疼痛、发绀、发红、冻疮、肩膀酸痛、贫血、血色不好、搔痒和蚁走感等，发展为四肢末梢 的肌萎缩、缺血性溃疡和坏死。本发明中使用的“末梢血液循环障碍”的用语，只要不特别 说明，则以含有上述疾病、它们的症状以及恶化时的症状全部的意思使用。EPA是碳原子数为20，分子内具有5个碳-碳双键，从甲基侧数在第3个位置具有 最初的双键的ω 3多元不饱和脂肪酸的全部顺式5，8，11，14，17 二十碳五烯酸(all cis-5 ，8，11，14，17-Icosapentaenoic acid)。本发明中的“EPA”的用语，只要不特别说明，则以 不仅含有EPA，还含有其可药用的盐、酯、酰胺、磷脂、甘油酯等EPA衍生物的意思使用。本发明中使用的EPA可以为合成品、半合成品或天然品中的任意一种，也可以为 含有它们的天然油的方式。其中，天然品指的是由含有EPA的天然油通过公知的方法提取 得到的制品，粗纯化得到的制品，或将它们进一步高度纯化得到的制品。半合成品含有通过 微生物等产生的多元不饱和脂肪酸，此外也含有对该多元不饱和脂肪酸或天然的多元不饱 和脂肪酸实施酯化、酯交换等化学处理而得到的制品。本发明中，作为EPA，可以单独使用这 些中的1种或将2种以上组合来使用。本发明中，作为EPA，具体地说，可以举出EPA，作为其可药用的盐的钠盐、钾盐等 无机盐，苄基胺盐、二乙基胺盐等有机盐，精氨酸盐、赖氨酸盐等与碱性氨基酸的盐，以及作为酯的乙酯等烷基酯，单、二以及TG等的酯。优选为乙酯，即EPA-E。对EPA的纯度不特别限定，但是通常作为本药物组合物的全部脂肪酸中的EPA的 含量，优选为25质量％以上，更优选为45质量％以上，进一步优选为70质量％以上，更进 一步优选为85质量％以上，特别优选为96. 5质量％以上。此外，本药物组合物可以含有二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、α亚麻酸等EPA 以外的ω3多元不饱和脂肪酸，它们的可药用的盐或酯，作为优选例子，可以举出EPA-E和 DHA-E的组合。例如使用EPA-E和DHA-E时，若EPA的本药物组合物的纯度为上述，则对 EPA-E/DHA-E的组成比以及全部脂肪酸中的EPA-E + DHA-E的含量比不特别限定，但是作为 优选的组成比，优选EPA-E/DHA-E为0. 8以上，更优选为1. 0以上，进一步优选为1. 2以上。 EPA-E + DHA-E优选纯度高，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E + DHA-E含量比为40 质量％以上，更优选为55质量％以上，进一步优选为84质量％以上，进一步更优选为96. 5 质量％以上。即，本药物组合物优选全部脂肪酸中的ω 3多元不饱和脂肪酸纯度高，更优选 作为ω 3多元不饱和脂肪酸的EPA + DHA纯度高，进一步优选EPA的纯度高。优选ω 3多 元不饱和脂肪酸以外的脂肪酸含量少，期待长链不饱和脂肪酸中ω6多元不饱和脂肪酸， 特别是花生四烯酸含量少，优选小于2质量％，更优选小于1质量％，特别优选实质上不含有 花生四烯酸的方式。本发明的改善或治疗药中使用的ΕΡΑ-Ε，与鱼油或鱼油的浓缩物相比，饱和脂肪 酸、花生四烯酸等对于心血管事件不优选的杂质少，可以不存在营养过多、维生素A过量摄 取的问题地发挥作用效果。此外，由于为酯，与主要为TG体的鱼油等相比，氧化稳定性高， 通过添加通常的抗氧化剂，可以得到充分稳定的组合物。该ΕΡΑ-Ε，可以使用在日本可以作为ASO和高脂血症治疗药得到的含有高纯度 EPA-E(96. 5质量％以上)的软胶囊剂(商品名工“〒一>，持田制药社制)。此外，EPA-E 和DHA-E的混合物例如可以使用在美国作为高TG血症治疗药市售的口 〃〒(Lovaza(注 册商标):Glaxo Smith Kline 含有EPA-E约46. 5质量％、DHA-E约37. 5质量％的软胶囊 剂)。作为EPA，也可以使用纯化鱼油。此外，EPA的单甘油酯、二甘油酯、TG衍生物或 它们的组合等也为优选方式之一。例如^ 口乂办(Incromega) F2250、F2628、E2251、 F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525 和 E5015(Croda International PLC, Yorkshire, England)，EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 和K80EE (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway)等各种含有EPA、其盐和酯的制品有市 售，可以获得它们来使用。本发明中，烟酸或其可药用的衍生物，可以举出烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸环己醇 酯、生育酚烟酸酯、烟酸酰胺、肌醇六烟酸酯。优选为烟酸或生育酚烟酸酯，进一步优选列举 生育酚烟酸酯。本发明中，烟酸衍生物，只要不特别说明，则以含有上述烟酸及其衍生物全 部的意思使用。而且，烟酸以f ^ 1J > (注册商标)(卜一 7工^ S —)在日本市售，烟酸戊 四醇酯以《U V卜(注册商标)(三和化学)在日本市售，烟酸环己醇酯以二 寸$ > (注册商标)(杏林制药)在日本市售，生育酚烟酸酯以- 乂 7 (注册商标)N(工一f ^ )在日本市售，烟酸酰胺以二 二千 >酸7 $ K散’/>#、(鸟居药品)在日本市售，肌醇六烟酸酯以二二 *寸★ > (注册商标)(扶桑药品工业)在日本市售，可以获得它们来使 用。此外，从减轻副作用的观点考虑，优选使用美国市售的烟酸的缓释剂(NiasparuKos !Pharmaceuticals)。此外，作为与高脂血症药洛伐他汀(lovastatin)的配合剂，市售有 Advicor (注册商标)(Kos Pharmaceuticals)，作为与辛伐他汀(Simvastatin)的配合剂， 市售有Simcor (注册商标)(Abbott)，重症的血脂异常症患者的情况下，优选获得它们来使 用。上述并用EPA和烟酸衍生物的本发明药物中，优选的方式为EPA-E与烟酸或生育 酚烟酸酯的组合，特别优选的方式为EPA-E与生育酚烟酸酯的组合。本发明中，有效成分的并用为将有效成分组合来使用，含有以同时含有EPA和烟 酸衍生物的配合剂的形式给药，以及以各自的制剂同时或间隔时间差分别给予EPA和烟酸 衍生物。“以各自的制剂同时或间隔时间差分别给药”方式中，含有(1)对给予EPA的患者 给予含有烟酸衍生物作为有效成分的组合物的方式，以及( 对给予烟酸衍生物的患者给 予含有EPA作为有效成分的组合物的方式。此外，“并用”未必限于同时存在于患者的体内、 例如血中的情况，本发明中，“并用”指的是在任意一方药物的作用 效果在患者的体内表现 的状态下，给予另一方药物的使用方式。为使用本发明的改善或治疗药得到血脂异常症的 改善或治疗效果的使用方式。优选同时存在于患者的体内，例如血中的使用方式，此外，优 选为对患者给予一方药物后M小时以内给予另一方药物的使用方式。对本发明的改善或治疗药中的并用的方式不特别限定，将有效成分组合即可，含 有组合来使用的组合药物、组合组合物等。作为这种药物的方式，例如(1)同时将有效成分 进行制剂化得到的单一制剂的给药、( 分别将有效成分进行制剂化得到2种制剂，将该2 种制剂组合制成试剂盒，或不组合而分别准备，用于以同一给药途径的同时给药。( 将有 效成分分别进行制剂化得到2种制剂，将该2种制剂组合制成试剂盒，或不组合而分别准 备，以同一给药途径间隔时间差来给药。(4)将有效成分分别进行制剂化得到2种制剂，将 该2种制剂组合制成试剂盒，或不组合而分别准备，以不同的给药途径(由同一患者的不同 部位给药)同时给药。( 将有效成分分别进行制剂化得到2种制剂，将该2种制剂组合制 成试剂盒，或不组合而分别准备，以不同的给药途径(由同一患者的不同部位给药)间隔时 间差来给药。这些间隔时间差来给药的情况例如存在以EPA和烟酸衍生物的顺序给药、或以相 反的顺序给药。同时给药的情况，若给药途径相同则可以在即将给药之前将两药物混合或 分别给药，此外还可以以各种目的计划性地错开给药时期来使用。作为具体的例子，存在给 予一方药物，在其效果开始表现出来的时期或充分表现出来的期间，给予另一方药物使其 发挥作用的方法。此外，可以1天1次给予一方药物，特别是烟酸衍生物，1天多次例如2或 3次，同样地也可以1天1次给予另一方药物，特别是EPA。若两种药物都1天1次给药，进 而1天1次同时给药或形成配合剂，则可以期待患者的服药负担减轻，服药依从性提高，改 善·治疗效果以及副作用减轻效果也增加，所以优选。此外，例如存在给予两种药物，在其 效果开始表现出来的时期或充分表现出来的时期，中止一方药物的给药的方法。中止药物 的给药时，可以阶段性地减少药物的用量。此外，可以举出例如在一方药物的停药期间给予 另一方药物的方法。本发明的血脂异常症的改善或治疗药，若以得到并用至少EPA和烟酸衍生物各一种作为有效成分的治疗效果的方式使用，则对其使用方式不加以限定。例如，除了以仅使用 EPA和烟酸衍生物为特征的情况，即EPA和烟酸衍生物组合而成的血脂异常症的改善或治 疗药之外，进而还含有组合其它有效成分来使用的血脂异常症的改善或治疗药。优选得到并用EPA和烟酸衍生物的治疗效果比分别使用与并用时相同用量的EPA 和烟酸衍生物得到的治疗效果之和大的效果的方式。其中的治疗效果，若为与血脂异常症 相关的生化学上的标志物、病状的改善或治疗效果，或抑制向代谢综合征、心·脑血管事件、 四肢末梢溃疡、坏疽等的恶化，则不特别限定，可以举出例如血浆中的脂质标志物(总Cho、 TG、LDLCho, HDLCho, VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho, VHDLCho、游离脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、 ApoB.Lp(a)、RLPCho、sdLDLCho等)的浓度改善，可以用温度记录法等测定的四肢末梢的皮 肤温度升高、步行距离的延长、血清CPK升高等检查值，或关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻 木、发冷、疼痛、安静时疼痛、发痒、发绀、发红、冻疮、肩膀酸痛、贫血、血色不好、搔痒和蚁走 感等各种症状的改善。可以通过其它的与血脂异常症、末梢血液循环障碍相关的生化学上、 病理学上或病状参数来监测改善或治疗效果。本发明的改善或治疗药中使用的EPA和烟酸衍生物的给药量和给药时间为对于 表现出成为对象的作用来说充分的量和时间，可以根据其剂型、给药方法、每一天的给药次 数、症状的程度、体重、年龄等适当增减。经口给药时，例如作为EPA-E，分为1 3次给予0. 1 5g/天，优选0. 2 3g/ 天，更优选0. 4 1. Sg/天，进一步优选0. 6 0. 9g/天，根据需要也可以分为1次或数次 给予全部量。此外，也可以根据烟酸衍生物的给药量减量。由于EPA-E的吸收受到进食的 影响，给药时间优选为进食中或进食后，进一步优选为刚进食后(30分钟以内)给药。为了 提高吸收率，优选乳剂化，或并用熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、胆酸、胆汁 提取物、熊胆、牛黄、脱氢胆酸等胆汁酸衍生物。若乳剂化，或并用胆汁酸衍生物则吸收率提 高，因此在进食中、进食后或刚进食后以外的时间，例如进食前、即将进食前、就寝前给药情 况下，对肠道的吸收机能降低的患者(高龄者、肠疾病患者、肠手术后、末期癌症患者、服用 脂肪酶抑制剂时)给药时，或减少给药量时，都可以表现出本发明的效果。经口给予上述给药量时，给药时间根据症状的程度和改善度适当决定，不加以限 定，例如为1年以上，优选为2年以上，更优选为3. 5年以上，进一步优选为5年以上，但是在 与血脂异常症、末梢血液循环障碍相关的病状或生化学上的指标的异常值等继续的期间， 血脂异常症或与其伴随的末梢血液循环障碍的发病和/或复发的危险度高的状态继续期 间，优选继续给药。此外，也可以设置隔1天给药的1周给药2 3天的方式，根据需要也 可以设置1天 3个月左右，优选1周 1个月左右的停药期。本发明的改善或治疗药中使用的烟酸衍生物的给药量，优选在该药物单独使用时 的用法、用量的范围内使用，但是其种类、剂型、给药方法、每一天的给药次数可以根据症状 的程度、体重、性别、年龄等适当增减。经口给药时，例如作为烟酸，分为1 2次给予20 2000mg/天，优选50 IOOOmg/天，更优选100 500mg/天，作为生育酚烟酸酯，分为1 2次给予6 600mg/天，优选60 300mg/天，更优选100 200mg/天，可以根据需要分为 数次给予全部量。此外，可以对易表现出面部红潮的副作用的患者在就寝前给药1次。生育酚烟酸酯的吸收由于受到进食的影响，优选进食中、进食后或刚进食后给药。 为了提高吸收率，优选乳剂化，或并用熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、胆酸、胆汁提取物、熊胆、牛黄、脱氢胆酸等胆汁酸衍生物。若乳剂化，或并用胆汁酸衍生物则吸收 率提高，因此在进食中、进食后或刚进食后以外的时间，例如进食前、即将进食前、就寝前给 药情况下，对肠道的吸收机能降低的患者(高龄者、肠疾病患者、肠手术后、末期癌症患者、 服用脂肪酶抑制剂时)给药时，或减少给药量时，都可以表现出本发明的效果。根据医生的指示，在给药开始日，经口给予比1天的推荐用量低的用量(例如烟酸 的情况下为100 400mg)，然后作为维持量，可以渐赠至1天的最高给药量(例如烟酸的情 况下为2000mg)来经口给药。此外，也可以根据EPA的给药量来减量。从减轻副作用的观 点考虑，尽可能减少1天给药量，更优选1天1次给药，更优选使用缓释化的制剂，还优选并 用阿司匹林、拉罗皮兰(Iaropiprant)等烟酸的面部红潮减轻剂。经口给予上述给药量时，给药时间根据症状的程度和改善度适当决定，不加以限 定，例如为1年以上，优选为2年以上，更优选为3. 5年以上，进一步优选为5年以上，但是 在与血脂异常症、与其伴随的末梢血液循环障碍相关的病状或生化学上的指标的异常值等 继续的期间，血脂异常症或与其伴随的末梢血液循环障碍的发病和/或复发的危险度高的 状态继续期间，优选继续给药。此外，也可以设置隔1天给药的1周给药2 3天的方式， 根据需要也可以设置1天 3个月，优选1周 1个月左右的停药期。通过并用EPA和烟酸衍生物实现的本发明中，可以使EPA和/或烟酸衍生物的用 量比一般使用的通常的用量低。例如可以使用对于单独使用各药物得到治疗效果来说不充 分的用量。由此，具有可以减轻由于药物，特别是烟酸衍生物所导致的副作用的优点。优选EPA和/或烟酸衍生物单独的用量，为对于得到治疗效果来说不充分的用量， 并用EPA和烟酸衍生物的治疗效果，得到比分别使用与并用时相同用量的EPA和烟酸衍生 物得到的治疗效果之和大的效果的使用方式。此外，也优选EPA和/或烟酸衍生物单独的用量，为对于得到治疗效果来说不充分 的用量，并用EPA和烟酸衍生物的副作用，比分别使用与并用时相同用量的EPA和烟酸衍生 物而表现出来的副作用之和小的使用方式。EPA单独的用量为对于得到治疗效果来说不充分的用量，根据患者的各种状态、年 龄、体重或体型变化而变化，不加以限定，例如EPA-E和/或DHA-E的情况下，每一天的给 药量为0. Ig以上且小于2g，优选为0. 2g 1. Sg,更优选为0. 3g 0. 9g，进一步优选为 0. 3g 0. 6g0烟酸衍生物单独的用量为对于得到治疗效果来说不充分的用量，根据患者的各种 状态、年龄、体重或体型变化而变化，不加以限定，例如烟酸的每一天的给药量小于推荐用 量的1天500mg，优选为5mg 400mg，更优选为IOmg 200mg，进一步优选为25mg lOOmg， 生育酚烟酸酯的每一天的给药量小于推荐用量的1天300mg，优选为3mg 200mg，更优选 为6mg IOOmg,进一步优选为15mg 50mg。本发明的效果，期待以比单独使用烟酸衍生物时表现出血清脂质降低作用以及与 其伴随的末梢血液循环障碍改善作用的用量少的用量表现出来。对EPA和烟酸衍生物的给药量的比率不特别限定，但是优选的EPA与烟酸衍生物 的给药量的比率，EPA:烟酸=0.4 50:1，优选为0.6 20:1，进一步优选为0.8 10:1， 最优选为1 3 1，EPA 生育酚烟酸酯=1 100 1，优选为2 40 1，进一步优选为2. 5 20:1，最优选为3 6:1，从减轻由于烟酸衍生物所导致的副作用的观点考虑，可以使烟酸或其可药用的衍生物的量进一步为 1/10量。对人优选以相对于EPA 1800mg，烟酸为 500 2000mg、生育酚烟酸酯为300 600mg的比率给药。形成配合剂时，优选以该比率配
口 OEPA和烟酸衍生物的1天给药量、给药次数或给药比率可以一边确认血浆中的脂 质标志物(总 Cho、TG、LDLCho、HDLCho、VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho、VHDLCho、磷脂、乳糜微 粒4 劝、游离脂肪酸、14)(幻、RLPCho、sdLDLCho等)的浓度，可以用温度记录法等测定的四 肢末梢的皮肤温度升高、步行距离的延长、血清CPK升高等检查值，或关节痛、肌肉疲劳、眼 睛疲劳、麻木、发冷、疼痛、安静时疼痛、发痒、发绀、发红、冻疮、肩膀酸痛、贫血、血色不好、 搔痒和蚁走感等各种症状一边适当增减。例如单独给予烟酸衍生物时，测定血清TG值，以 该测定值作为指标，然后减少烟酸衍生物的给药量开始给予EPA，也可以得到本发明的治疗 效果。使用本发明的改善或治疗药物时的各种副作用的出现，优选不超过对于得到与本发 明相同的治疗效果来说在单独给予烟酸衍生物时所必需的用量下出现的副作用，例如面部 红潮的出现频率。本发明的血脂异常症的改善或治疗药，可以直接给予有效成分的化合物(有可能 含有纯化时不可避免地含有的其它成分)，或将有效成分与一般使用的适当的载体，或介 质、赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、香味剂，根据需要的灭菌水、植物油，进而无害性有机 溶剂或无害性增溶剂(例如甘油、丙二醇)、乳化剂、混悬剂(例如吐温80、阿拉伯胶溶液)、 等张剂、PH调节剂、稳定化剂、无痛化剂、矫味剂、加香剂、保存剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色 剂、吸收促进剂等添加剂适当选择组合来制备成适当的医药用制剂。作为添加剂，例如可以 含有乳糖、部分α化淀粉、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、生育酚、氢化油、蔗糖脂肪酸酯、羟 基丙基甲基纤维素、氧化钛、滑石、二甲基聚硅氧烷、二氧化硅、巴西棕榈蜡、脱氧胆酸钠等。特别是EPA由于高度不饱和，优选含有有效量的油溶性的抗氧化剂例如选自丁酸 酯化羟基甲苯、丁酸酯化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯(7 π CAif >—卜)、没食子酸丙酯 (JatfM^ L·-....卜)、可药用的醌、虾青素和α -生育酚中的至少一种作为抗氧化剂。含有水 分的乳剂中，易受到氧化，特别是由于减小乳化滴直径而易氧化，因此优选含有有效量的水 溶性的抗氧化剂和/或油溶性的抗氧化剂作为抗氧化剂，优选含有水溶性的抗氧化剂和油 溶性的抗氧化剂两者。作为水溶性的抗氧化剂，可以举出抗坏血酸及其衍生物、异抗坏血酸 及其衍生物、亚硝酸盐、柠檬酸等，作为油溶性的抗氧化剂，可以举出丁酸酯化羟基甲苯、丁 酸酯化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯σ ο力' > 一卜)、没食子酸丙酯(^atfIt^ik…h)、 可药用的醌、虾青素和α-生育酚等。此外，制备乳化组合物后，优选对容器内进行氮置换 并密封保存。保存温度优选为室温，进一步优选为阴凉处，若冷冻则由于乳化稳定性有可能 变差，因此优选避免冷冻保存。制剂的剂型根据本发明的有效成分的并用方式不同而不同，不特别限定，作为经 口制剂，例如为片剂、膜包衣剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、乳剂、自身乳化型制 剂、经口用液体制剂、糖浆剂、胶冻剂、吸入剂的方式，作为非经口制剂，例如为软膏、栓剂、 注射剂(乳浊性、悬浮性、非水性)、使用时进行乳浊或悬浮来使用的固体注射剂、输液制 剂、经皮吸收剂等外用剂，任意通过经口和静脉内或动脉内、吸入、直肠内、阴道内或外用来 对患者给药，但是对于可以经口服用的患者，优选为简便的经口制剂，特别优选以胶囊，例 如封入到软质胶囊或微胶囊中，或以片剂、膜包衣片经口给药。此外，可以以肠溶制剂、缓释化制剂的方式经口给药，对于透析患者、下咽困难的患者等，优选以胶冻剂的方式经口给药。此外，若以自身乳化型制剂、乳剂等经口用液体制剂的方式经口给药，则吸收得到 促进，可以不限定服药时间来给药且可以减少给药量，因此优选。制成乳剂时，优选乳浊粒 子的直径小，平均直径为2μπι以下，优选为1.5μπι以下，更优选为0.3μπι以下，进一步优 选为0. 2μπι以下。作为乳化剂，若为药物制剂中使用的乳化剂则可以使用任意一种乳化剂，可以举 出例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆磷脂、纯化羊毛脂、甘油、丙二醇、聚山梨醇 酯、单甘油酯、二甘油酯、单甘油酯的有机酸酯、聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、聚氧亚乙基氢 化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇 脂肪酸酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、三油酸脱水山梨糖醇酯、月桂基硫酸钠、非离子性表 面活性剂等，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、蔗糖脂肪酸酯、 脱水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。进一步优选为卵磷脂以及任意的聚氧亚乙基聚 氧亚丙基二醇、聚氧亚乙基氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯。此外，优选HLB为10 18的乳化 剂，更优选HLB为12 16的乳化剂。乳化剂可以单独或将2种以上并用来含有。此外，可以含有乳化助剂、稳定化剂、表面活性剂、抗氧化剂等。作为乳化助剂，可 以举出硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸等碳原子数为12 22的酸脂肪酸 或它们的盐等。作为稳定化剂，可以举出磷脂酸、抗坏血酸、甘油、鲸蜡醇、对羟基苯甲酸乙 酯、对羟基苯甲酸丙酯、海藻糖、乳糖、白糖、葡萄糖、麦芽糖等。作为表面活性剂，可以举出 蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧亚乙基脱水 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧亚乙基氢化蓖麻油、聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基脂肪酸酯、聚 氧亚乙基烷基苯基醚、聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇、聚氧亚乙基聚氧亚丙基烷基醚等。作为 抗氧化剂，可以举出丁酸酯化羟基甲苯、丁酸酯化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯(7 π Oif >一卜)、没食子酸丙酯(-/06办万1>一 h)、可药用的醌、虾青素和α-生育酚等油溶性的 抗氧化剂，和抗坏血酸及其衍生物、异抗坏血酸及其衍生物、亚硝酸盐、柠檬酸等水溶性抗 氧化剂。乳剂中的EPA和/或烟酸衍生物的含量为0. 1 60质量％，优选为1 40质量％， 进一步优选为3 30质量％。乳化剂的含量为0. 1 10质量％，优选为0. 2 5质量％，进 一步优选为0. 3 3质量％。本发明的乳化剂可以如下制备，将有效成分、乳化剂、甘油、纯化水和根据需要的 抗氧化剂等其它的添加剂混合，加热制成溶液，使用通常的均化器，例如7 >卜—1J > 型均化器等加压喷射型均化器，例如在压力50 700kg/cm2下通过1 50次左右，优选2 20次左右来进行乳化，使用高速搅拌机(泡> 7 S与寸一、美粒制)在15000rpm下进行乳 化，使用高压乳化装置(DeBee2000、BEE彳> ^ - f ν a f义制)在20000PSI下进行高压 乳化，或使用微射流均质机、薄膜旋转型高速混合机、高压喷射流反转型乳化机、超声波型 均化器等均质化来制备。也可以在这之前，使用均化器等进行预乳化。此外，本发明的保健机能食品，可以将有效成分制成上述各种剂型，添加到食品 中，进行混合来制造、使用。优选为糖浆剂、胶冻剂、乳剂、悬浮剂、软质胶囊剂、微囊剂，进一 步优选为胶冻剂、乳剂、微囊剂。
本发明的改善或治疗药，将两种药物分别进行制剂得到2种制剂，将该2种制剂组 合来使用时，通过各自公知的方法制剂。此外，本发明的改善或治疗药可以形成以EPA和烟 酸衍生物作为有效成分的配合剂。作为配合剂的有效成分，还可以含有第三药物。对第三药物不特别限定，优选不减 弱本发明的效果，可以举出例如高脂血症治疗药物、抗氧化剂、血流改善剂、胆汁酸衍生物等。作为优选的第三药物，高脂血症治疗药物中，可以举出例如多烯磷脂酰胆碱、大 豆油不皂化物(大豆固醇Ci—&))、Y谷维素、红花油(亚油酸)、丁酸核黄素
酯、葡聚糖硫酸钠硫18卜^；卜‘；9厶一 7ΓΟ 1 S)、潘特生(pantethine)、
弹性蛋白酶。此外，还可以举出普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿 ft Χftk tT (atorvastatin) > M ftk tT (fluvastatin) > K^ftktT (pitavastatin) > ^ 伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)等他汀，双贝特(simfibrate)、氯 贝丁酯(clofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特 (fenofibrate)等贝特类药物，奥利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat)等脂肪 分解酶抑制剂，消胆胺(cholestyramine)、考来替兰(colestimide)等树脂，依泽替米贝 (ezetimibe)等。作为抗氧化剂，可以举出例如抗坏血酸(维生素C)、生育酚(维生素E)等维生素 类，N乙酰基半胱氨酸、丙丁酚等。血流改善剂，可以举出例如西洛他唑(cilostazol)、噻氯匹定(ticlopidine) 盐酸盐、前列地尔(alprostadil)、利马前列素(Iimaprost)、贝前列素钠(beraprost sodium)、沙格雷酯盐酸盐、阿加曲班(argatroban)、萘呋胺酯(Naftidrofuryl)、盐 酸异舒普林(isoxsuprine)、巴曲霉(batroxobin)、甲磺酸二氢麦角碱、盐酸妥拉唑啉 (tolazoline )、癸烟酯(h印ronicate)、四物汤提取物等。作为胆汁酸衍生物，可以举出例如熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆汁粉末、脱氧胆酸、 胆酸、胆汁提取物、熊胆、牛黄、脱氢胆酸等。此外可以举出生物素(维生素B7)、氰钴胺(维 生素B12)、泛酸(维生素B5)、叶酸(维生素B9)、硫胺素(维生素Bi)、维生素A、维生素D、 维生素K、酪氨酸、吡哆醇(维生素B6)、亮氨酸·异亮氨酸·缬氨酸等支链氨基酸类、钙、 铁、锌、铜、镁等作为优选例子。此外，可以举出大豆蛋白质、壳聚糖、低分子藻酸钠、来自车 前子种皮的食物纤维、磷脂结合大豆肽、植物留醇酯、植物留烷醇酯、二酰基甘油、球蛋白分 解物、茶儿茶素等特定保健用食品、营养机能食品的成分。对配合剂的剂型不特别限定，作为经口制剂，例如以片剂、膜包衣剂、胶囊剂、微囊 齐U、颗粒剂、细粒剂、散剂、乳剂、自身乳化型制剂、经口用液体制剂、糖浆剂、胶冻剂的方式 给予患者，作为非经口制剂，例如以注射剂、输液制剂、经皮吸收剂等外用剂给予患者。例如 还含有缓释化制剂、或间隔时间差释放2种药物的制剂等。本发明的配合剂，除了有效成分之外，还可以含有可药用的赋形剂。可以适当含有 公知的抗氧化剂、包衣剂、胶凝剂、矫味剂、加香剂、保存剂、乳化剂、PH调节剂、缓冲剂、着色 剂等。配合剂的优选的剂型和赋形剂的方式与上述并用时的方式相同。本发明的配合剂，可以根据常规方法进行制剂。EPA的粉末例如通过将含有㈧EPA_E、(B)食物纤维、(C)淀粉水解物和/或低糖化还原淀粉分解物和(D)水溶性抗氧化剂 的水包油型乳化液在高真空下干燥，进行粉碎处理(日本特开平10-99046号)等公知的方 法来得到。使用EPA-E的粉体，和烟酸或其可药用的衍生物的粉体，根据常规方法，可以得 到颗粒剂、细粒齐IJ、散剂、片齐U、膜包衣齐U、咀嚼片、缓释片、口腔内崩解片(0D片)等。若为咀嚼片，则例如可以通过将EPA-E在羟基丙基甲基纤维素等水溶性高分子溶 液中乳化，将得到的乳化液喷雾到乳糖等添加剂得到粉粒体(参照日本特开平8-157362 号)，与烟酸衍生物的粉体混合来压片等公知的方法来得到。若为缓释剂，则可以举出例如(1)使EPA-E和烟酸衍生物中的任意一方形成在内 层，另一方形成在外层，(2)将含有各成分的圆盘状的基质层压为2层，(3)将含有一成分的 粒状胶囊埋入到含有另一方成分的基质中，(4)将两种药物预先混合后，实施一些用于缓释 的处理等。各有效成分优选调整释放速度，可以两种药物同时释放或间隔时间差分别释放。若为口腔内崩解片，则例如可以根据日本特开平8-333243号记载的技术等公知 的方法制备，若为口腔用膜制剂，则例如可以根据日本特开2005-211Μ号记载的技术等公 知的方法制备。单纯地利用不溶解在EPA中的烟酸衍生物时，例如在制成软胶囊剂、液体剂 等时，必需实施例中记载的处理。本发明的配合剂，含有如此进行用于将EPA和烟酸衍生物 配合成为1剂的处理的制剂。本发明的配合剂，优选可以表现出有效成分的药理作用来进行释放、吸收。本发明 的配合剂，优选具有有效成分的释放性优异、有效成分的吸收性优异、有效成分的分散性优 异、配合剂的保存稳定性优异、患者的服用方便性、或依从性优异的制剂中的至少任意一种 以上效果。本发明的改善或治疗药对于动物特别是哺乳动物的血脂异常症的改善或治疗，复 发预防或抑制向代谢综合征、心 脑血管事件、四肢末梢溃疡、坏疽等的恶化来说是有效的。 哺乳动物可以举出例如人、牛、马、猪等家畜动物，狗、猫、兔、大鼠、小鼠等家庭用动物等，优 选为人。特别是期待对于代谢综合征患者等血脂增加、表现出胰岛素抵抗性、或血压升高 的血脂异常症患者表现出协同性的血脂异常症的改善或治疗效果。此外，对于有可能出现 由于烟酸衍生物所导致的搔痒感、面部红潮和热感的副作用，胰岛素抵抗性恶化、肝损伤恶 化、消化性溃疡恶化、眼压升高、血清CPK升高、筋肉痛、横纹肌溶解症等副作用，并发肝功 能障碍、消化性溃疡、青光眼、糖尿病的患者以及并用他汀的患者，可以减轻副作用，此外， 对于由于这些副作用而未进行烟酸衍生物给药的患者或不得不中断烟酸衍生物给药的患 者，可以继续治疗。此外，通过形成配合剂、试剂盒，患者的服药负担减轻，服药依从性升高，由此可以 进一步提高改善或治疗效果。
实施例接着通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明不被这些实施例所限定。(实施例1)
进食Cho的家兔中的有效性
使用已知导致血脂异常症的Cho食物(以下称为HCD食物)的负荷家兔，确认EPA-E和/或生育酚烟酸酯对于血浆脂质、耳廓皮肤温度、血小板聚集的药理作用。使体重2. 7 3. 3kg的日本白色雄性家兔(船桥农场)以1天IOOg自由摄取12 周的通常食物(F-1、船桥农场)或HCD食物(添加l%Cho的RC-4、才U - >夕 >酵母)，在 12小时明暗周期、23°C下饲养。设定正常组(通常食物负荷)、对照组(HCD食物负荷)、 EPA-E组(HCD食物负荷+ EPA-E给药)、生育酚烟酸酯组(HCD食物负荷+生育酚烟酸酯给 药)以及并用组(HCD食物负荷+ EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药)的5组(各组10只)。 饲养期间，对于EPA-E组，将EPA-E悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中以1000mg/kg 1天1次经 口给药，对于生育酚烟酸酯组，将生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中以300mg/kg 1 天1次经口给药，对于并用组，将1000mg/kg的EPA-E和30mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5% 阿拉伯胶水溶液中1天1次经口给药。对于正常组和对照组，1天1次经口给予5%阿拉伯 胶水溶液。给药开始时和饲养12周后，用温度记录法测定耳廓皮肤温度，并采血进行血浆 中的生化检查。此外，在饲养12周后，用吸光度法测定血小板胶原蛋白聚集能力。对照组与正常组相比，饲养12周后，血浆中的总Cho、TG浓度显著升高，呈现血脂 异常症。此外，耳廓皮肤温度降低，血小板胶原蛋白聚集能力亢进。EPA-E组和生育酚烟酸酯组，与对照组相比，血浆中的总Cho、TG浓度的升高得到 抑制。此外，耳廓皮肤温度的降低以及血小板胶原蛋白聚集能力的亢进得到抑制。上述测定值的抑制效果中，并用组的治疗效果与EPA-E组和生育酚烟酸酯组各自 得到的治疗效果之和相比显著大。由此，本发明的改善或治疗药对于血脂异常症及与其伴 随的末梢血液循环障碍的改善或治疗等是有用的。(实施例2)
高TG血症大鼠中的有效性
使6周龄的雄性dicker Diabetic Fatty大鼠(日本f ^ 一X · 'J "'一株式会社) 自由摄取糖尿病诱发性饲料(Purina5008(粗蛋白质23. 5%、粗脂肪6. 5%))，在12小时明暗 周期、23°C下饲养。设定对照组、EPA-E组(EPA-E给药)、生育酚烟酸酯组(生育酚烟酸酯 给药)以及并用组(EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药)的4组(各组10只)。饲养期间，对 于EPA-E组，1天1次经口给予300mg/kg的EPA-E，对于生育酚烟酸酯组，1天1次经口给予 100mg/kg的生育酚烟酸酯，对于并用组，1天1次经口给予300mg/kg的EPA-E和100mg/kg 的生育酚烟酸酯。药物根据制剂例8制备乳剂来使用。对于对照组1天1次经口给予根据 制剂例8的乳剂基剂。给药开始时和饲养4周后，采血进行血浆中生化检查。对照组，在饲养4周后，血浆中的TG和游离脂肪酸浓度显著升高。EPA-E组和生育酚烟酸酯组与对照组相比，血浆中的TG和游离脂肪酸浓度的升高 得到抑制。上述测定值的抑制效果中，并用组的治疗效果与EPA-E组和生育酚烟酸酯组各 自得到的治疗效果之和相比显著大。由此，本发明的改善或治疗药物对于血脂异常症的改 善或治疗等是有用的。(实施例3)
月桂酸诱发末梢动脉闭塞高TG血症大鼠中的有效性
使4周龄的雄性Wistar系大鼠(日本工力工 >〉一)自由摄取4周的高甘素食物 (高7 ” 口 一 A食)(AIN-76A、PURINA MILLS)，在12小时明暗周期、23°C下饲养。设定假 手术组、对照组、EPA-E组(EPA-E给药)、生育酚烟酸酯组(生育酚烟酸酯给药)以及并用组(EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药)的5组(各组10只)。饲养期间，对于EPA-E组，将 300mg/kg的EPA-E悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于生育酚烟酸酯 组，将100mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于并 用组，将300mg/kg的EPA-E和100mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1 天1次经口给药。对于假手术组和对照组，1天1次经口给予5%阿拉伯胶水溶液。给药开 始2周后，对大鼠腹腔内注射戊巴比妥钠60mg/kg进行麻醉后，露出右大腿动脉注入月桂酸 钠水溶液(10mg/ml、pH 9. 5)0. 1ml，将穿刺部位用7 口 > 7 > 7 7 (注册商标)(东亚东亚 合成化学)止血，将切开部缝合。仅假手术组，注入生理盐水0.1ml来替代月桂酸钠水溶 液。关于与注射局部相比位于末梢侧的两肢的病变恶化度，对湿性坏疽和干性坏疽进行评 分，每天肉眼进行判定直至手术2周后。病变恶化度的评分基于下述基准。评分0 无变化，评分1 病灶仅局限于爪，评分2 病灶仅局限于指，评分3 病灶波 及足跖，评分4 病灶波及下肢
手术2周后，假手术组的评分为0，而对照组发现明确的下肢坏死、脱落病变。EPA-E组和生育酚烟酸酯组与对照组相比，发现评分的改善，并用组的改善效果与 EPA-E组和生育酚烟酸酯组各自得到的改善效果之和相比显著大。由此，本发明的改善或治 疗药对于与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍的改善或治疗等是有用的。(实施例4)
将诊断为血脂异常症的患者分为3组(各组15名)，使EPA-E组1天2次总计服用 1800mg的工“r-^ S (注册商标)900 (含有900mg的EPA-E)，使生育酚烟酸酯组1天1 3次服用N(注册商标)软胶囊200mg (含有生育酚烟酸酯200mg)，使并用组1天2 次总计服用1800mg的工"r-^ S(注册商标)900以及1天1 3次服用二 ^，N(注册 商标)软胶囊200mg。工” N(注册商标)软胶囊200mg，以1天1次1个胶囊开始给药， 开始给药后第二周以后，1天2次总计服用2个胶囊，进而开始给药后第四周以后，1天3次 总计服用3个胶囊，根据患者的状况适当增减给药量。测定开始给药时和6个月后血浆脂 质等血液生化学检查、体脂肪率和内脏脂肪水平(体重体组织计HBF-361(才Λ 口 > ))、腹 围和下肢皮肤温度(温度记录法)。任意一组中，血浆中Cho和TG浓度与治疗前相比降低，血浆中HDLCho与治疗前相 比升高。此外，体脂肪率、内脏脂肪水平和腹围减少，下肢皮肤温度升高。各指标在并用组 中得到协同性地改善。此外，并用组中，与生育酚烟酸酯组相比，7 N(注册商标)软胶 囊200mg的给药量增加少，面部红潮等副作用表现得到抑制。由此，本发明的改善或治疗药 物对于血脂异常症及与其伴随的末梢血液循环障碍的改善或治疗是有用的，且对于由于生 育酚烟酸酯所导致的面部红潮等副作用减轻是有用的。(实施例5)
胆汁酸衍生物对EPA-E和生育酚烟酸酯吸收的影响
使6周龄的雄性Wistar系大鼠(日本- ^ ^ ν -)自由摄取通常食物(F-1、船桥 农场)，在12小时明暗周期、23°C下饲养。设定对照组、EPA-E+生育酚烟酸酯组(EPA-E给 药+生育酚烟酸酯给药)、熊脱氧胆酸并用组(EPA-E给药+生育酚烟酸酯给药+熊脱氧胆 酸给药)的3组(各组3只)。断食1天后，对于EPA-E +生育酚烟酸酯组将300mg/kg的 EPA-E和100mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来经口给药，对于熊脱氧胆酸并用组，将300mg/kg的EPA-E、100mg/kg的生育酚烟酸酯、和10mg/kg的熊脱氧胆酸悬浮 在5%阿拉伯胶水溶液中来经口给药。对于对照组经口给予5%阿拉伯胶水溶液。给予药物 前以及给予3小时后由颈静脉采血，用气相色谱测定血浆中的EPA和生育酚的浓度。对照组中，在给药前后，血浆中的EPA和生育酚的浓度无变化。在EPA-E+生育酚 烟酸酯组中，血浆中的EPA和生育酚的浓度升高。在熊脱氧胆酸并用组中，与EPA-E+生育 酚烟酸酯组相比，血浆中的EPA和生育酚的浓度升高数倍以上。由此，通过并用胆汁酸衍生 物，本发明的改善或治疗药物的吸收得到促进，进而可以期待本发明的效果提高。(实施例6)
食用高蔗糖的仓鼠中的有效性
使用食用高蔗糖饲养仓鼠，确认EPA-E和/或生育酚烟酸酯对于血浆脂质的药理作用。在12小时明暗周期、23°C下饲养6周龄的雄性叙利亚(Syrian)仓鼠(日本二 ^ 工 >〉一株式会社)，使其自由摄取2周的除去鱼粉的F-I饲料(船桥农场)后，自由摄取 2周的高蔗糖食物(Dl 1511、丨J寸一子夕、工^卜社(Research Diet he.))。设定对照组、 EPA-E300组、EPA-E1000组、生育酚烟酸酯1000组(以下称为TN1000组)、低用量并用组 和高用量并用组6组(各组6只)。高蔗糖食物饲养期间，对于EPA-E300组，将300mg/kg的EPA-E(持田制药)悬浮 在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于EPA-E1000组，将1000mg/kg的EPA-E 悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于TN1000组，将1000mg/kg的生育酚 烟酸酯(和光纯药工业株式会社)悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药，对于 低用量并用组，将300mg/kg的EPA-E和1000mg/kg的生育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水 溶液中来1天1次经口给药，对于高用量并用组，将1000mg/kg的EPA-E和1000mg/kg的生 育酚烟酸酯悬浮在5%阿拉伯胶水溶液中来1天1次经口给药。对于对照组，1天1次经口 给予5%阿拉伯胶水溶液
在开始给药前一天以及第14天采血，通过离心分离分离血浆。使用生化学分析装置 (A0400、才'J > 〃 ^株式会社)以及市售的测定试剂(和光纯药工业株式会社)，分别测定 血浆中的TG、总Cho和HDLCho的浓度。此外，算出非HDLCho浓度(总Cho — HDLCho)。开 始给药前一天的血浆中各脂质浓度在全部组之间，在统计学上无显著性差异。给予药物第14天中的各组血浆中的TG、总Cho和非HDLCho浓度的由对照组 的增减率通过下式算出，如表1所示。增减率(%)=(各组的脂质浓度一对照组的脂质浓 度)X 100/对照组的脂质浓度。此外，并用组中，EPA-E单独给药组和生育酚烟酸酯单独给 药组的增减率之和作为并用组的增减率的理论值，如表1所示。将测定值的增减率为负且 与理论值相比表现出低值的情况判断为通过并用实现了脂质降低的协同效果。[表1]
权利要求
1.血脂异常症的改善或治疗药，其并用选自二十碳五烯酸、其可药用的盐和酯中的至 少一种，和生育酚烟酸酯作为有效成分。
2.如权利要求1所述的改善或治疗药，其中，血脂异常症为选自高胆固醇血症、高甘 油三酯血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症、高非高密度脂蛋白胆固醇血症和低高密度脂蛋 白胆固醇血症中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的改善或治疗药，其中，二十碳五烯酸、其可药用的盐和酯为 二十碳五烯酸乙酯。
4.如权利要求1 3中任意一项所述的改善或治疗药，其为选自二十碳五烯酸、其可 药用的盐和酯中的至少一种化合物，和生育酚烟酸酯的配合剂。
5.如权利要求1 4中任意一项所述的改善或治疗药，其为乳剂形态。
全文摘要
本发明提供血脂异常症的安全且高效的改善或治疗药物及其使用方法。该血脂异常症的改善或治疗药物及其使用方法，其并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的烟酸衍生物作为有效成分。
文档编号A61K31/232GK102088978SQ20098012643
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月7日
发明者兼广秀生, 石川浩, 藤井启达 申请人:持田制药株式会社
最新回复(0)