(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂和(b)ras/raf/mek通路调节剂的组合产品的制作方法
专利名称：(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂和(b)ras/raf/mek通路调节剂的组合产品的制作方法
(A)磷酸肌醇3-激酶抑制剂和(B)RAS/RAF/MEK通路调节
剂的组合产品本发明涉及一种药物组合产品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合 物和(b)调节Ras/Raf/Mek通路的化合物，并且任选包含至少一种可药用载体，用于同时、 分别或相继使用，特别是用于治疗增殖性疾病，尤其是其中Ras/Raf/MeK和PII/Akt通路 同时失调的增殖性疾病；包含这种组合产品的药物组合物；这种组合产品在制备用于治疗 增殖性疾病的药剂中的用途；用于同时、分别或相继使用的组合制剂形式的包含这种组合 产品的商业包装或产品；以及治疗温血动物、尤其是人的方法。W02006/122806描述了咪唑并喹啉衍生物，其已经被描述能抑制脂激酶(lipid kinase)如PI3-激酶的活性。适合用于本发明的具体的咪唑并喹啉衍生物、它们的制备和 含有所述咪唑并喹啉衍生物的适合的药物制剂在W02006/122806中有描述，包括式I的化 合物或其互变异构体或其可药用盐或水合物或溶剂合物
权利要求
1.一种组合产品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)调节Ras/Raf/Mek 通路的化合物，并且任选包含至少一种可药用载体，其中在每种情况下活性成分以游离形 式或以其可药用盐或任意水合物的形式存在；用于同时、分别或相继使用。
2.—种协同作用组合产品，其以协同作用比例包含游离形式或其可药用盐或任意水合 物形式的(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)调节Ras/Raf/Mek通路的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合产品，其中所述磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物是化 合物A、化合物B或化合物C。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的组合产品，其中所述调节Ras/Raf/Mek通路的 化合物调节Raf激酶活性。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的组合产品，其中所述调节Ras/Raf/Mek通路的 化合物调节Mek激酶活性。
6.根据权利要求4所述的组合产品，其中所述调节Raf激酶活性的化合物是索拉非尼、 Raf265, SB590885、XL281 或 PLX4032。
7.根据权利要求5所述的组合产品，其中所述调节Mek激酶活性的化合物是 PD325901、PD-181461、ARRY142886/AZD6244, ARRY-509、XL518、JTP-74057、AS-701255、 AS-701173、AZD8330、ARRY162、ARRY300、RDEA436、E6201、R04987655/R-7167、GSKl 120212 或 AS703026。
8.—种药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的权利要求1或7所述的 组合产品和至少一种可药用载体。
9.权利要求1或8中所限定的组合产品，其用于治疗增殖性疾病。
10.根据权利要求9所述的组合产品，其中所述增殖性疾病是实体瘤。
11.根据权利要求9所述的组合产品，其中所述增殖性疾病是黑素瘤、肺癌、结肠直肠 癌(CRC)、乳腺癌、肾癌例如肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综 合征(MDS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、胰腺癌、神经纤维瘤病或肝细胞癌。
12.—种组合制剂，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂的一个或多个单位剂型和(b) 调节Ras/Raf/Mek通路的化合物的一个或多个单位剂型。
13.一种用于人施用的协同作用组合产品，其以对应于BN472肿瘤模型或胰腺肿瘤模 型PANCl和MiaPaCa2中10 1至1 1重量份的协同作用组合范围的w/w组合范围包含 游离形式或其可药用盐或任意水合物形式的PII抑制剂化合物和调节Ras/Raf/Mek通路 的化合物。
14.一种用于人施用的协同作用组合产品，其以分别对应于BN472肿瘤模型或胰腺肿 瘤模型PANCl和MiaPaCa2中l_50mg/kg和l_30mg/kg的协同作用组合范围的w/w组合范围 包含游离形式或其可药用盐或任意水合物形式的PII抑制剂化合物和调节Ras/Raf/Mek 通路的化合物。
15.一种用于人施用的协同作用组合产品，其包含约MTD的PII抑制剂化合物和 50% -100% MTD的调节Ras/Raf/Mek通路的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病的药物组合产品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)调节Ras/Raf/Mek通路的化合物；包含这种组合产品的药物组合物；这种组合产品在制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途；用于同时、分别或相继使用的组合制剂形式的包含这种组合产品的商业包装或产品；以及治疗温血动物、尤其是人的方法。
文档编号A61K45/06GK102089007SQ200980126584
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月11日
发明者C·加西亚-埃切维里亚, C·弗里奇, D·斯图尔特, S·韦, S·马伊拉, T·纳戈尔 申请人:诺瓦提斯公司
(A)磷酸肌醇3-激酶抑制剂和(B)RAS/RAF/MEK通路调节
剂的组合产品本发明涉及一种药物组合产品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂化合 物和(b)调节Ras/Raf/Mek通路的化合物，并且任选包含至少一种可药用载体，用于同时、 分别或相继使用，特别是用于治疗增殖性疾病，尤其是其中Ras/Raf/MeK和PII/Akt通路 同时失调的增殖性疾病；包含这种组合产品的药物组合物；这种组合产品在制备用于治疗 增殖性疾病的药剂中的用途；用于同时、分别或相继使用的组合制剂形式的包含这种组合 产品的商业包装或产品；以及治疗温血动物、尤其是人的方法。W02006/122806描述了咪唑并喹啉衍生物，其已经被描述能抑制脂激酶(lipid kinase)如PI3-激酶的活性。适合用于本发明的具体的咪唑并喹啉衍生物、它们的制备和 含有所述咪唑并喹啉衍生物的适合的药物制剂在W02006/122806中有描述，包括式I的化 合物或其互变异构体或其可药用盐或水合物或溶剂合物
权利要求
1.一种组合产品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)调节Ras/Raf/Mek 通路的化合物，并且任选包含至少一种可药用载体，其中在每种情况下活性成分以游离形 式或以其可药用盐或任意水合物的形式存在；用于同时、分别或相继使用。
2.—种协同作用组合产品，其以协同作用比例包含游离形式或其可药用盐或任意水合 物形式的(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)调节Ras/Raf/Mek通路的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合产品，其中所述磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物是化 合物A、化合物B或化合物C。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的组合产品，其中所述调节Ras/Raf/Mek通路的 化合物调节Raf激酶活性。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的组合产品，其中所述调节Ras/Raf/Mek通路的 化合物调节Mek激酶活性。
6.根据权利要求4所述的组合产品，其中所述调节Raf激酶活性的化合物是索拉非尼、 Raf265, SB590885、XL281 或 PLX4032。
7.根据权利要求5所述的组合产品，其中所述调节Mek激酶活性的化合物是 PD325901、PD-181461、ARRY142886/AZD6244, ARRY-509、XL518、JTP-74057、AS-701255、 AS-701173、AZD8330、ARRY162、ARRY300、RDEA436、E6201、R04987655/R-7167、GSKl 120212 或 AS703026。
8.—种药物组合物，其包含对抗增殖性疾病联合治疗有效量的权利要求1或7所述的 组合产品和至少一种可药用载体。
9.权利要求1或8中所限定的组合产品，其用于治疗增殖性疾病。
10.根据权利要求9所述的组合产品，其中所述增殖性疾病是实体瘤。
11.根据权利要求9所述的组合产品，其中所述增殖性疾病是黑素瘤、肺癌、结肠直肠 癌(CRC)、乳腺癌、肾癌例如肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综 合征(MDS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、胰腺癌、神经纤维瘤病或肝细胞癌。
12.—种组合制剂，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂的一个或多个单位剂型和(b) 调节Ras/Raf/Mek通路的化合物的一个或多个单位剂型。
13.一种用于人施用的协同作用组合产品，其以对应于BN472肿瘤模型或胰腺肿瘤模 型PANCl和MiaPaCa2中10 1至1 1重量份的协同作用组合范围的w/w组合范围包含 游离形式或其可药用盐或任意水合物形式的PII抑制剂化合物和调节Ras/Raf/Mek通路 的化合物。
14.一种用于人施用的协同作用组合产品，其以分别对应于BN472肿瘤模型或胰腺肿 瘤模型PANCl和MiaPaCa2中l_50mg/kg和l_30mg/kg的协同作用组合范围的w/w组合范围 包含游离形式或其可药用盐或任意水合物形式的PII抑制剂化合物和调节Ras/Raf/Mek 通路的化合物。
15.一种用于人施用的协同作用组合产品，其包含约MTD的PII抑制剂化合物和 50% -100% MTD的调节Ras/Raf/Mek通路的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病的药物组合产品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)调节Ras/Raf/Mek通路的化合物；包含这种组合产品的药物组合物；这种组合产品在制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途；用于同时、分别或相继使用的组合制剂形式的包含这种组合产品的商业包装或产品；以及治疗温血动物、尤其是人的方法。
文档编号A61K45/06GK102089007SQ200980126584
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月11日
发明者C·加西亚-埃切维里亚, C·弗里奇, D·斯图尔特, S·韦, S·马伊拉, T·纳戈尔 申请人:诺瓦提斯公司
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