药物制剂的制作方法
专利名称：药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含5-HT1激动剂及其药物可接受的盐与非留体抗炎药(NSAID)及其 药物可接受的盐的组合的药物组合物。本发明进一步涉及这样的组合物的制备方法及其用 途。
背景技术：
已知5-HT1激动剂具有导致扩张的脑神经(dilated cranial)和基底动脉血管 收缩的能力。已知NSAID具有治疗疼痛的能力。已经将这两种类型药物的组合用于治疗 人的偏头痛(第7，335，183号、第6，060，499号、第5，872，145号、第6，384，034号美国专 利、第2002/0099059号美国专利申请、第1051993号欧洲专利、第1064967号欧洲专利、 第1051995号欧洲专利、第1064966号欧洲专利、第1064948号欧洲专利和Brandes JL等 人(2007) StJ "Sumatriptan-naproxen for acute treatmentof migraine -.a randomized trial”(用于偏头痛的急性治疗的舒马曲坦-萘普生随机试验)，JAMA 297(13) 1443-54)。通常，5-HT1激动剂为口服、鼻内或肠胃外给药(第4，493，830号、第4，532，244 号、第 4，816，470 号、第 5，307，845 号、第 5，307，953 号、第 5，554，639 号，第 5，705，520 号、 第6，368，627号美国专利和W000/06161)。通常，NSAID为口服给药，例如以单层的或多层的片剂或者包衣颗粒剂型的形式口 服给药(第6，365，184号、第5，637，320号、第5，480，650号和第6，387，410号美国专利)。第7，332，183号美国专利公开了用于萘普生或其药物可接受的盐与曲坦类的组 合的多层片剂。配制所述组合物以便使每种药物都包含在并排放置的隔离层中以使每种药 物独立于其他药物溶解。因此，所述制剂克服了与NSAID在胃内的低pH条件下的体内溶解 度差相关的困难，具体地，NSAID的慢侵蚀性质可以导致所述曲坦类变为包埋的并由此延缓 曲坦类的释放。制备和保持隔离层中的活性所必须的生产方法需要特殊的设备和/或加工 技术。这增加了用于制备所述产品的时间和成本。Bansal P.等人(1994)的 Drug Devel opment and Industrial Pharmacy (
开发及工业制药)20(13)，pp. 2151-6论述了水和混合时间对包含萘普生钠和药物可接受 的赋形剂的组合物的影响。他们公开了当在水存在下制粒时，萘普生钠似乎形成假多晶物 从而影响所得组合物的溶解时间。在湿法制粒过程中通过增加混合时间也加重所述影响。需要简化的药物组合物和剂型以由此克服这些类型药物的组合的不利影响和加 工限制。发明概述本发明人已经发现可以制备单相形式的包含5-HT1激动剂和NSAID的组合物。在本发明的第一方面中，提供了药物组合物，其包含a)5_HTl 激动剂b) NSAID
c)崩解剂其特征在于基于组合物的重量，所述崩解剂包含约15% w/w至50%W/W，所述组合 物任选地包含一种或多种药物可接受的赋形剂。在实施方案中，所述5-HT1激动剂选自曲坦类、麦角胺、5-羧基酰胺基色胺、 3- [ (N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5- (2-氧代_1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-IH-吲 哚、5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基-IH-吲哚、3-[N-甲基 吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-IH-吲哚或其药物可接受 的盐。所述曲坦类的实例为舒马曲坦、依来曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、 那拉曲坦或其药物可接受的盐。在实施方案中，所述5-HT1激动剂为舒马曲坦或其药物可接受的盐，通常为琥珀 酸舒马曲坦。药物组合物的NSAID可以选自酸性NSAID、长效NSAID或C0X-2抑制剂。在实施方案中，所述NSAID为诸如萘普生或其药物可接受的盐的长效NSAID，并且 其通常为萘普生钠。在本发明的进一步的方面中，所述药物组合物包含5-HT1激动剂、NSAID和药物可 接受的赋形剂，其中以单相形式包含治疗活性成分，并且所述组合物的特征在于基于剂型 的重量，所述组合物包含小于7% w/v的水。优选地，基于剂型的重量，水的量为2% w/v至 3% w/v。在本发明的进一步的方面中，提供了药物组合物的制备方法，所述方法包括湿法 制粒以混合5-HT1激动剂和NSAID并且干燥所述组合物，其中选择干燥方法以将在干燥过 程中或干燥之后细粒材料的形成最小化。发明详述本发明人认为能够制备允许每种药物独立于其他药物释放的单相剂型。然而不希 望受任何理论的束缚，认为在胃内的pH水平下，所述NSAID不溶解。在这样的条件下，包含 此类药物的剂型似乎膨胀并且在低PH水平下，不释放任何可辨别量的药物。应当理解，接 着这种膨胀的剂型包埋某些或全部5-HT1激动剂从而延缓其释放。出人意料地，已经发现使用非常大量的崩解剂能够克服现有技术的问题。使用崩 解剂的正常范围为约5%至10%。本发明人已经发现基于组合物的重量，所述崩解剂在本 发明中有用的量为约15% w/w至50% w/w，优选地为约30% w/w至40% w/w。使用这样大 量的崩解剂允许紧密地掺和混合的药物或使一种药物覆盖到包含其他药物的核心上而对 任何药物的稳定性或释放没有任何不利影响。向单相的组合物中加入大量的崩解剂实现了 可接受程度的胃中崩解，使得部分NSAID上的任何膨胀对所述5-HT1激动剂的溶解性和生 物利用度没有明显影响。本发明的5-HT1激动剂选自曲坦类、麦角胺、5-羧基酰胺基色胺、3-[(N_2-甲氧基 乙基)吡咯烷_21 -基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-IH-昭丨哚、5-(2-氧 代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-IH-吲哚、3- [N-甲基吡咯 烷-21 -基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-IH-吲哚或其药物可接受的 盐。所述曲坦类能够选自舒马曲坦、依来曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那 拉曲坦或其药物可接受的盐。在实施方案中，所述5-HT1激动剂为舒马曲坦，并且更具体地为琥珀酸舒马曲坦。应该以本领域已知的有效缓解疼痛的剂量给予患者曲坦类。舒马曲坦 的这种量为25mg至lOOmg。本发明的NSAID能够选自pKa值小于7. O的酸性NSAID、长效NSAID或环氧化 酶-2 (COXI)抑制剂。长效NSAID能够选自氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、依托度酸、 吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、甲芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康及其药物可接受的 盐。C0X-2抑制剂能够选自罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、依他昔布、JTE-522、L-745，337、 NS398及其药物可接受的盐。在实施方案中，NSAID为萘普生，并且更具体地为萘普生钠。优选地，所述崩解剂选自对于水分芯吸(wicking)入剂型有高倾向的那些崩解 剂。通常，这些崩解剂赋予剂型快速崩解时间使得所述剂型在小于IOmin内崩解，优选小于 5min且最优选小于lmin-2min。这样的崩解剂的非限制性实例包括交联的聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀 粉钠、多库酯钠、预胶化淀粉、磷酸钙、胶态二氧化硅、柠檬酸钠、聚乙二醇、聚氧乙烯(例如 Poloxamer )、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠和崩解剂与微晶纤维素(例如Avieel )的混合 物。本发明的组合物优选地包含另外的药物可接受的赋形剂。药物制剂领域的技术 人员知道和理解对于这些其他赋形剂的需要。其他赋形剂的实例包括填充剂或稀释剂，例 如微晶纤维素、微细纤维素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫 酸钙、糊精、葡萄糖结合剂、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、 滑石、糖、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit )、氯化钾、粉状纤维素、 氯化钠、山梨糖醇或其组合；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕 榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八 烷基磷酸二氢钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌或其组合；粘合剂，例如阿拉伯树胶、藻酸、卡波 姆(例如Carbopol :)、糊精、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、瓜耳胶、氢化植物油、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucef )、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel )、 甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如 Kollidon 、Plasdone )、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉或其组合；助流剂，例如胶态二 氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石、磷酸三钙或其组合；以及释放速率控制聚合物 (release-rate controlling polymer)，例如诸如 HPMC、HPC、HEC 的纤维素聚合物、聚乙酸
乙烯酯、诸如Eudragit 系列聚合物的(甲基)丙烯酸聚合物及其衍生物和聚乙酸乙烯酯 /聚乙烯吡咯烷酮共聚物。优选地，本发明的剂型为固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂。片剂能够为用于化妆 品或释放速率控制用途的包衣片剂。因此，包衣技术和原因是本领域熟知的。能够通过本领域熟知的技术制备本发明的组合物。这些技术包括湿法制粒或直接 压片。然后，所得颗粒能够为压片的(并任选地包衣的)或包入胶囊的。也已经发现水分含量能够影响组合产品的剂型的质量。在本发明的组合物的制备 过程中，发现水分含量对剂型质量有不利影响。相信某些化合物，例如NSAID倾向于吸水并 且形成配合物。对于萘普生钠，观察到其能够以至少等于萘普生的摩尔量的量吸收水分。 因此，已经观察到萘普生水的比率为约1 1。当尝试使用含有大量水分(例如大于约7%)的组合物制备固体口服剂型时，发现所述组合物随后会粘在设备上。另外，最终产品 中的较大量的水分能够对产品的崩解速率和稳定性产生不利影响。本发明人观察到通过湿法制粒技术生产的萘普生钠组合物中含有的水分对剂型 质量没有明显影响。仅在向含大量水分的萘普生颗粒中加入琥珀酸舒马曲坦时观察到了这 些不利影响。因此，认为在萘普生钠、水和琥珀酸舒马曲坦之间形成了配合物。然后，该配 合物显示出低劣的剂型质量和增加了的制备问题。因此，本发明人发现在压片或包入胶囊之前，颗粒中组合物的最佳水分含量需要 控制在2%至3%。能够通过诸如控制进入到组合物的水量，包括随药物和赋形剂进入到组 合物的水量的技术，和/或干燥组合物以去除过量水分的技术实现这种控制。能够通过诸 如卡尔 费歇尔滴定法和干燥失重计算的熟知技术来测定制备过程中和/或制备完成时的 水分含量。这些水分去除技术和分析方法是本领域公知的。另外，已经发现如果在制粒之后使用诸如流化床干燥器(‘FBD’)的干燥处理则产 生较高比例的细颗粒，增加了崩解时间。考虑到当在干燥之后出现较高比例的萘普生钠细 颗粒时，在低PH下溶解性差的萘普生钠会堵塞制得的固体剂型的孔。这些较小的颗粒抑制 水分移入和穿过剂型从而阻碍剂型摄取水分。这导致可用于活化崩解剂的水分含量下降并 且最终增加了可影响琥珀酸舒马曲坦的生物利用度的崩解时间。通过非限制性实例，已经发现常规烘箱干燥产生具有较低比例的细颗粒的过度干 燥的颗粒。这些过度干燥的颗粒对于水分摄取具有较高的倾向性。已经观察到与用通过 FBD干燥的颗粒制备的片剂在约8分钟崩解相比，由这些过度干燥的颗粒制备的片剂在小 于2分钟内崩解。不希望受任何理论的束缚，本发明人认为当压片或包入胶囊时，所述较细 颗粒可填充剂型的孔。由于萘普生钠在酸性环境中不溶但是吸收水分并且膨胀，认为在较 细颗粒中的萘普生钠在剂型核心的孔内膨胀并且抑制水分的进一步吸收。通过干燥后的颗 粒的更加无水的性质增强这种影响。需要这种水分以活化崩解剂，并由此可利用水分的任 何减少都阻碍核心的崩解导致较长的崩解时间。本发明人已经发现通过湿法制粒技术制备的包含萘普生钠、琥珀酸舒马曲坦、交 联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、无水胶态二氧化硅和水的组合物是特别有 利的。
实施例实施例1
配料量/剂量(mg)萘普生钠500交联聚乙烯吡咯烷酮44聚乙烯吡咯烷酮K3020纯净水qs
权利要求
1.药物组合物，其包含a)5-HT1激动剂；b)NSAID ；和c)崩解剂其特征在于基于所述组合物的重量，所述崩解剂包含约15%w/w至约50% w/V，所述组合物任选地包含一种或多种其他药物可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述5-HT1激动剂选自曲坦类、麦角胺、 5-羧基酰胺基色胺、3-[(N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑 烷-4S-基甲基)-IH-吲哚、5- (2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基 甲基)-IH-吲哚、3-[N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]-5- (2-氧-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲 基)-IH-吲哚或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述曲坦类选自舒马曲坦、依来 曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦或其药物可接受的盐。
4.如权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，其中所述曲坦类为舒马曲坦。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述舒马曲坦为琥珀酸舒马曲坦。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述NSAID选自酸性 NSAID、长效NSAID和C0X-2抑制剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述NSAID为长效NSAID。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述长效NSAID为萘普生。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述萘普生为萘普生钠。
10.如权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联的 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素 钠、羟基乙酸淀粉钠、多库酯钠、预胶化淀粉、磷酸钙、胶态二氧化硅、柠檬酸钠、聚乙二醇、 聚氧乙烯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠以及崩解剂与微晶纤维素的混合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联的聚乙烯吡咯烷酮。
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的药物组合物，其中基于所述组合物的重 量，所述崩解剂的量为约30% w/w至约40% w/w。
13.药物组合物，其包含5-HT1激动剂、NSAID和药物可接受的赋形剂，其中以单相形 式包含治疗活性成分，其特征在于基于所述组合物的重量，所述组合物包含小于7% w/w的 水。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中基于所述组合物的重量，所述组合物包含 2% w/w 至 3% w/w 的水。
15.治疗患有偏头痛的患者的方法，所述方法包括给予权利要求1至14中任一权利要 求所述的药物组合物。
16.崩解剂在药物组合物中的用途，基于所述组合物的重量，所述崩解剂的量为约 15% w/w 至约 50% w/w。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述崩解剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基 纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、多库 酯钠、预胶化淀粉、磷酸钙、胶态二氧化硅、柠檬酸钠、聚乙二醇、聚氧乙烯、碳酸镁、碳酸钙、 碳酸氢钠以及崩解剂与微晶纤维素的混合物。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述崩解剂为交联的聚乙烯吡咯烷酮。
19.如权利要求16至18中任一权利要求所述的用途，其中基于所述组合物的重量，所 述崩解剂的量为约30% w/w至约40% w/w。
20.用于制备权利要求1至14中任一权利要求所述的药物组合物的方法，所述方法包 括湿法制粒以混合所述5-HT1激动剂和所述NSAID并且干燥所述组合物，其中选择干燥方 法以将干燥过程中或干燥之后细颗粒材料的形成最小化。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述干燥方法为常规烘箱干燥。
全文摘要
药物组合物，其包含a)5-HT1激动剂；b)NSAID；和c)崩解剂，其特征在于基于组合物的重量，所述崩解剂包含约15％w/w至约50％w/w，所述组合物任选地包含一种或多种其他药物可接受的赋形剂。
文档编号A61K31/192GK102088966SQ200980126624
公开日2011年6月8日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年6月20日
发明者布莱特·安东尼·穆尼, 帕纳吉奥塔斯·克莱米达斯 申请人:阿尔法制药有限公司
技术领域：
本发明涉及包含5-HT1激动剂及其药物可接受的盐与非留体抗炎药(NSAID)及其 药物可接受的盐的组合的药物组合物。本发明进一步涉及这样的组合物的制备方法及其用 途。
背景技术：
已知5-HT1激动剂具有导致扩张的脑神经(dilated cranial)和基底动脉血管 收缩的能力。已知NSAID具有治疗疼痛的能力。已经将这两种类型药物的组合用于治疗 人的偏头痛(第7，335，183号、第6，060，499号、第5，872，145号、第6，384，034号美国专 利、第2002/0099059号美国专利申请、第1051993号欧洲专利、第1064967号欧洲专利、 第1051995号欧洲专利、第1064966号欧洲专利、第1064948号欧洲专利和Brandes JL等 人(2007) StJ "Sumatriptan-naproxen for acute treatmentof migraine -.a randomized trial”(用于偏头痛的急性治疗的舒马曲坦-萘普生随机试验)，JAMA 297(13) 1443-54)。通常，5-HT1激动剂为口服、鼻内或肠胃外给药(第4，493，830号、第4，532，244 号、第 4，816，470 号、第 5，307，845 号、第 5，307，953 号、第 5，554，639 号，第 5，705，520 号、 第6，368，627号美国专利和W000/06161)。通常，NSAID为口服给药，例如以单层的或多层的片剂或者包衣颗粒剂型的形式口 服给药(第6，365，184号、第5，637，320号、第5，480，650号和第6，387，410号美国专利)。第7，332，183号美国专利公开了用于萘普生或其药物可接受的盐与曲坦类的组 合的多层片剂。配制所述组合物以便使每种药物都包含在并排放置的隔离层中以使每种药 物独立于其他药物溶解。因此，所述制剂克服了与NSAID在胃内的低pH条件下的体内溶解 度差相关的困难，具体地，NSAID的慢侵蚀性质可以导致所述曲坦类变为包埋的并由此延缓 曲坦类的释放。制备和保持隔离层中的活性所必须的生产方法需要特殊的设备和/或加工 技术。这增加了用于制备所述产品的时间和成本。Bansal P.等人(1994)的 Drug Devel opment and Industrial Pharmacy (
开发及工业制药)20(13)，pp. 2151-6论述了水和混合时间对包含萘普生钠和药物可接受 的赋形剂的组合物的影响。他们公开了当在水存在下制粒时，萘普生钠似乎形成假多晶物 从而影响所得组合物的溶解时间。在湿法制粒过程中通过增加混合时间也加重所述影响。需要简化的药物组合物和剂型以由此克服这些类型药物的组合的不利影响和加 工限制。发明概述本发明人已经发现可以制备单相形式的包含5-HT1激动剂和NSAID的组合物。在本发明的第一方面中，提供了药物组合物，其包含a)5_HTl 激动剂b) NSAID
c)崩解剂其特征在于基于组合物的重量，所述崩解剂包含约15% w/w至50%W/W，所述组合 物任选地包含一种或多种药物可接受的赋形剂。在实施方案中，所述5-HT1激动剂选自曲坦类、麦角胺、5-羧基酰胺基色胺、 3- [ (N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5- (2-氧代_1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-IH-吲 哚、5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基-IH-吲哚、3-[N-甲基 吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-IH-吲哚或其药物可接受 的盐。所述曲坦类的实例为舒马曲坦、依来曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、 那拉曲坦或其药物可接受的盐。在实施方案中，所述5-HT1激动剂为舒马曲坦或其药物可接受的盐，通常为琥珀 酸舒马曲坦。药物组合物的NSAID可以选自酸性NSAID、长效NSAID或C0X-2抑制剂。在实施方案中，所述NSAID为诸如萘普生或其药物可接受的盐的长效NSAID，并且 其通常为萘普生钠。在本发明的进一步的方面中，所述药物组合物包含5-HT1激动剂、NSAID和药物可 接受的赋形剂，其中以单相形式包含治疗活性成分，并且所述组合物的特征在于基于剂型 的重量，所述组合物包含小于7% w/v的水。优选地，基于剂型的重量，水的量为2% w/v至 3% w/v。在本发明的进一步的方面中，提供了药物组合物的制备方法，所述方法包括湿法 制粒以混合5-HT1激动剂和NSAID并且干燥所述组合物，其中选择干燥方法以将在干燥过 程中或干燥之后细粒材料的形成最小化。发明详述本发明人认为能够制备允许每种药物独立于其他药物释放的单相剂型。然而不希 望受任何理论的束缚，认为在胃内的pH水平下，所述NSAID不溶解。在这样的条件下，包含 此类药物的剂型似乎膨胀并且在低PH水平下，不释放任何可辨别量的药物。应当理解，接 着这种膨胀的剂型包埋某些或全部5-HT1激动剂从而延缓其释放。出人意料地，已经发现使用非常大量的崩解剂能够克服现有技术的问题。使用崩 解剂的正常范围为约5%至10%。本发明人已经发现基于组合物的重量，所述崩解剂在本 发明中有用的量为约15% w/w至50% w/w，优选地为约30% w/w至40% w/w。使用这样大 量的崩解剂允许紧密地掺和混合的药物或使一种药物覆盖到包含其他药物的核心上而对 任何药物的稳定性或释放没有任何不利影响。向单相的组合物中加入大量的崩解剂实现了 可接受程度的胃中崩解，使得部分NSAID上的任何膨胀对所述5-HT1激动剂的溶解性和生 物利用度没有明显影响。本发明的5-HT1激动剂选自曲坦类、麦角胺、5-羧基酰胺基色胺、3-[(N_2-甲氧基 乙基)吡咯烷_21 -基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-IH-昭丨哚、5-(2-氧 代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-IH-吲哚、3- [N-甲基吡咯 烷-21 -基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-IH-吲哚或其药物可接受的 盐。所述曲坦类能够选自舒马曲坦、依来曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那 拉曲坦或其药物可接受的盐。在实施方案中，所述5-HT1激动剂为舒马曲坦，并且更具体地为琥珀酸舒马曲坦。应该以本领域已知的有效缓解疼痛的剂量给予患者曲坦类。舒马曲坦 的这种量为25mg至lOOmg。本发明的NSAID能够选自pKa值小于7. O的酸性NSAID、长效NSAID或环氧化 酶-2 (COXI)抑制剂。长效NSAID能够选自氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、依托度酸、 吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、甲芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康及其药物可接受的 盐。C0X-2抑制剂能够选自罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、依他昔布、JTE-522、L-745，337、 NS398及其药物可接受的盐。在实施方案中，NSAID为萘普生，并且更具体地为萘普生钠。优选地，所述崩解剂选自对于水分芯吸(wicking)入剂型有高倾向的那些崩解 剂。通常，这些崩解剂赋予剂型快速崩解时间使得所述剂型在小于IOmin内崩解，优选小于 5min且最优选小于lmin-2min。这样的崩解剂的非限制性实例包括交联的聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀 粉钠、多库酯钠、预胶化淀粉、磷酸钙、胶态二氧化硅、柠檬酸钠、聚乙二醇、聚氧乙烯(例如 Poloxamer )、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠和崩解剂与微晶纤维素(例如Avieel )的混合 物。本发明的组合物优选地包含另外的药物可接受的赋形剂。药物制剂领域的技术 人员知道和理解对于这些其他赋形剂的需要。其他赋形剂的实例包括填充剂或稀释剂，例 如微晶纤维素、微细纤维素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫 酸钙、糊精、葡萄糖结合剂、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、 滑石、糖、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit )、氯化钾、粉状纤维素、 氯化钠、山梨糖醇或其组合；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕 榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八 烷基磷酸二氢钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌或其组合；粘合剂，例如阿拉伯树胶、藻酸、卡波 姆(例如Carbopol :)、糊精、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、瓜耳胶、氢化植物油、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucef )、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel )、 甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如 Kollidon 、Plasdone )、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉或其组合；助流剂，例如胶态二 氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石、磷酸三钙或其组合；以及释放速率控制聚合物 (release-rate controlling polymer)，例如诸如 HPMC、HPC、HEC 的纤维素聚合物、聚乙酸
乙烯酯、诸如Eudragit 系列聚合物的(甲基)丙烯酸聚合物及其衍生物和聚乙酸乙烯酯 /聚乙烯吡咯烷酮共聚物。优选地，本发明的剂型为固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂。片剂能够为用于化妆 品或释放速率控制用途的包衣片剂。因此，包衣技术和原因是本领域熟知的。能够通过本领域熟知的技术制备本发明的组合物。这些技术包括湿法制粒或直接 压片。然后，所得颗粒能够为压片的(并任选地包衣的)或包入胶囊的。也已经发现水分含量能够影响组合产品的剂型的质量。在本发明的组合物的制备 过程中，发现水分含量对剂型质量有不利影响。相信某些化合物，例如NSAID倾向于吸水并 且形成配合物。对于萘普生钠，观察到其能够以至少等于萘普生的摩尔量的量吸收水分。 因此，已经观察到萘普生水的比率为约1 1。当尝试使用含有大量水分(例如大于约7%)的组合物制备固体口服剂型时，发现所述组合物随后会粘在设备上。另外，最终产品 中的较大量的水分能够对产品的崩解速率和稳定性产生不利影响。本发明人观察到通过湿法制粒技术生产的萘普生钠组合物中含有的水分对剂型 质量没有明显影响。仅在向含大量水分的萘普生颗粒中加入琥珀酸舒马曲坦时观察到了这 些不利影响。因此，认为在萘普生钠、水和琥珀酸舒马曲坦之间形成了配合物。然后，该配 合物显示出低劣的剂型质量和增加了的制备问题。因此，本发明人发现在压片或包入胶囊之前，颗粒中组合物的最佳水分含量需要 控制在2%至3%。能够通过诸如控制进入到组合物的水量，包括随药物和赋形剂进入到组 合物的水量的技术，和/或干燥组合物以去除过量水分的技术实现这种控制。能够通过诸 如卡尔 费歇尔滴定法和干燥失重计算的熟知技术来测定制备过程中和/或制备完成时的 水分含量。这些水分去除技术和分析方法是本领域公知的。另外，已经发现如果在制粒之后使用诸如流化床干燥器(‘FBD’)的干燥处理则产 生较高比例的细颗粒，增加了崩解时间。考虑到当在干燥之后出现较高比例的萘普生钠细 颗粒时，在低PH下溶解性差的萘普生钠会堵塞制得的固体剂型的孔。这些较小的颗粒抑制 水分移入和穿过剂型从而阻碍剂型摄取水分。这导致可用于活化崩解剂的水分含量下降并 且最终增加了可影响琥珀酸舒马曲坦的生物利用度的崩解时间。通过非限制性实例，已经发现常规烘箱干燥产生具有较低比例的细颗粒的过度干 燥的颗粒。这些过度干燥的颗粒对于水分摄取具有较高的倾向性。已经观察到与用通过 FBD干燥的颗粒制备的片剂在约8分钟崩解相比，由这些过度干燥的颗粒制备的片剂在小 于2分钟内崩解。不希望受任何理论的束缚，本发明人认为当压片或包入胶囊时，所述较细 颗粒可填充剂型的孔。由于萘普生钠在酸性环境中不溶但是吸收水分并且膨胀，认为在较 细颗粒中的萘普生钠在剂型核心的孔内膨胀并且抑制水分的进一步吸收。通过干燥后的颗 粒的更加无水的性质增强这种影响。需要这种水分以活化崩解剂，并由此可利用水分的任 何减少都阻碍核心的崩解导致较长的崩解时间。本发明人已经发现通过湿法制粒技术制备的包含萘普生钠、琥珀酸舒马曲坦、交 联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、无水胶态二氧化硅和水的组合物是特别有 利的。
实施例实施例1
配料量/剂量(mg)萘普生钠500交联聚乙烯吡咯烷酮44聚乙烯吡咯烷酮K3020纯净水qs
权利要求
1.药物组合物，其包含a)5-HT1激动剂；b)NSAID ；和c)崩解剂其特征在于基于所述组合物的重量，所述崩解剂包含约15%w/w至约50% w/V，所述组合物任选地包含一种或多种其他药物可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述5-HT1激动剂选自曲坦类、麦角胺、 5-羧基酰胺基色胺、3-[(N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑 烷-4S-基甲基)-IH-吲哚、5- (2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基 甲基)-IH-吲哚、3-[N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]-5- (2-氧-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲 基)-IH-吲哚或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述曲坦类选自舒马曲坦、依来 曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦或其药物可接受的盐。
4.如权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，其中所述曲坦类为舒马曲坦。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述舒马曲坦为琥珀酸舒马曲坦。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述NSAID选自酸性 NSAID、长效NSAID和C0X-2抑制剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述NSAID为长效NSAID。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述长效NSAID为萘普生。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述萘普生为萘普生钠。
10.如权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联的 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素 钠、羟基乙酸淀粉钠、多库酯钠、预胶化淀粉、磷酸钙、胶态二氧化硅、柠檬酸钠、聚乙二醇、 聚氧乙烯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠以及崩解剂与微晶纤维素的混合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联的聚乙烯吡咯烷酮。
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的药物组合物，其中基于所述组合物的重 量，所述崩解剂的量为约30% w/w至约40% w/w。
13.药物组合物，其包含5-HT1激动剂、NSAID和药物可接受的赋形剂，其中以单相形 式包含治疗活性成分，其特征在于基于所述组合物的重量，所述组合物包含小于7% w/w的 水。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中基于所述组合物的重量，所述组合物包含 2% w/w 至 3% w/w 的水。
15.治疗患有偏头痛的患者的方法，所述方法包括给予权利要求1至14中任一权利要 求所述的药物组合物。
16.崩解剂在药物组合物中的用途，基于所述组合物的重量，所述崩解剂的量为约 15% w/w 至约 50% w/w。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述崩解剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基 纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、多库 酯钠、预胶化淀粉、磷酸钙、胶态二氧化硅、柠檬酸钠、聚乙二醇、聚氧乙烯、碳酸镁、碳酸钙、 碳酸氢钠以及崩解剂与微晶纤维素的混合物。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述崩解剂为交联的聚乙烯吡咯烷酮。
19.如权利要求16至18中任一权利要求所述的用途，其中基于所述组合物的重量，所 述崩解剂的量为约30% w/w至约40% w/w。
20.用于制备权利要求1至14中任一权利要求所述的药物组合物的方法，所述方法包 括湿法制粒以混合所述5-HT1激动剂和所述NSAID并且干燥所述组合物，其中选择干燥方 法以将干燥过程中或干燥之后细颗粒材料的形成最小化。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述干燥方法为常规烘箱干燥。
全文摘要
药物组合物，其包含a)5-HT1激动剂；b)NSAID；和c)崩解剂，其特征在于基于组合物的重量，所述崩解剂包含约15％w/w至约50％w/w，所述组合物任选地包含一种或多种其他药物可接受的赋形剂。
文档编号A61K31/192GK102088966SQ200980126624
公开日2011年6月8日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年6月20日
发明者布莱特·安东尼·穆尼, 帕纳吉奥塔斯·克莱米达斯 申请人:阿尔法制药有限公司
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