吲哚衍生物作为nurr-1激活剂治疗帕金森病的用途的制作方法
专利名称：吲哚衍生物作为nurr-1激活剂治疗帕金森病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些吲哚衍生物在治疗和/或预防涉及核受体NURR-I的疾病方面的 新的治疗用途。更具体地，本发明涉及这些化合物在制备用于治疗和/或预防帕金森病的 药剂方面的用途。
背景技术：
神经退行性疾病被定义为以神经系统进行性功能障碍为特征的疾病。它们常常与 患病的中枢神经系统或周围神经系统结构的萎缩有关。其中，神经退行性疾病包括下述疾 病例如阿尔茨海默病、克雅病、亨廷顿病、帕金森病、溶酶体病、进行性核上性麻痹、多发性 硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。在神经退行性疾病中，帕金森病是一种在世界范围内影响 到约四百万人的病痛。尽管帕金森病影响任何年龄的个体，但在老年人中最普遍(超过65 岁的人群有2%受这种疾病的影响)。其特征在于黑质的多巴胺能神经元发生退行性变。多巴胺是在随意运动控制、认知功能和与情绪有关的行为的发展中发挥核心作用 的神经递质。目前用于治疗帕金森病的治疗策略在于通过给予代谢前体如L-DOPA来弥补多 巴胺的不足，从而减轻所述症状。目前，这一病理频率的增加使得有必要开发在神经元的分化和存活中发挥有利作 用的新的治疗剂。这一开发过程已导向至对能够激活核受体的化合物进行识别，所述核受体与帕金 森病的发病机理有关。在脑中高度表达的转录因子NURR-I是孤儿核受体超家族的成员，被认为在中 脑的多巴胺能神经元的发育和维持中具有关键作用(Zetterstrom, Solomin等，1997， Science. 1997 年 4 月 11 日；276 (5310) :248-50)。NURR-I核受体通过调节多巴胺能(DA)神经元的特异性基因，参与多巴胺能表型 的维持。它还保护DA神经元免受有毒攻击，从而有助于DA神经元的存活。因此，NURR-I核 受体作为多巴胺能神经元的特异性转录因子，在帕金森病中，将可通过调节多巴胺能的神 经传递来调控NURR-I核受体的活性。这一受体以单体、同二聚体或与RXR(维甲类X受体)形成异二聚体的形式结合至 DNA;对于核受体家族的许多其他成员而言，R)(R是一种作为异聚体伴侣(heteropartner) 的核受体。R)(R参与许多生理过程，如脂质代谢、葡萄糖代谢、发育和分化。因此，NURR-I与 RXR的α亚型和γ亚型发生相互作用。RXRa的表达是普遍存在的，而RXR Y的表达主要 集中在脑部，特别是集中在纹状体、下丘脑和垂体中。所形成的NURR-l/RXRa复合物和NURR_1/RXRY复合物能够响应RXR的配体而对转 录作用进行调控。因此，RXR对NURR-I转录激活的潜能进行正向的调控。因此，能够诱导NURR-l/RXRa复合物和NURR_1/RXRY复合物活性的化合物应该能 为治疗帕金森病提供新的途径。
文件WO 2003/015780公开了对治疗帕金森病具有活性的杂环化合物。此外，文件WO 2004/072050、FR 2903105、FR 2903106 和 FR 2903107 记载了作为 NURR-I受体的激活剂的化合物，而文件WO 2005/047268中记载了对NGFI-B家族(NURR-1 是其中的成员)的受体活性进行调节的杂环化合物的应用。最后，文件WO 2005/056522公开了作为PPAR核受体的激活剂的吲哚衍生物，并发 现了该吲哚衍生物作为治疗某些心血管系统疾病的药剂的活性成分的应用。
发明内容
在本文中，已发现包括在文件WO 2005/056522给出的通式中的某些由吲哚衍生 的化合物是选择性的NURR-l/RXRa激动剂和NURR-1/RXRY激动剂，所述激动剂能够抑制在 帕金森病中观察到的神经元退行性变；以上内容构成了本发明的基础。因此，令人意外的是，已证明本发明所述的化合物除了其PPAR激活剂的能力外， 还表现出对于将NURR-l/RXRa异二聚体和NURR-1/RXRY异二聚体的活化具有非常高的潜 力。因此，由于这些化合物独特的性质，使得它们在治疗或预防涉及NURR-I受体的疾病、尤 其是神经退行性疾病、特别是帕金森病方面的用途特别令人感兴趣。因此，本发明首先提供了作为新产品的、由吲哚衍生的化合物，所述化合物选自i) 式⑴的化合物；以及ii)所述式⑴的化合物的药学上可接受的盐；
权利要求
1.由吲哚衍生的化合物，尤其是治疗上有用的化合物，其特征在于，所述化合物选自 i)式(I)的化合物；以及ii)所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐；其中，R1代表卤素或三氟甲基， R2代表氢原子或C1-C4烷基，R3代表异丙基(I-甲基乙基)或叔丁基(1，1_ 二甲基乙基)，并且 η为3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表异丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表叔丁基。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的&代表氢原子。
5.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1-4任意一项 所述的化合物作为活性物质，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4任意一项所述的吲哚衍生物在制备用于治疗或预防涉及NURR-I受体 的疾病的药剂方面的用途。
7.如权利要求6所述的用途，所述用途为在制备用于治疗和预防神经退行性疾病的药 剂方面的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，前述的疾病是帕金森病。
全文摘要
本发明涉及由吲哚衍生的化合物、特别是治疗上有用的化合物，其特征在于，所述化合物选自式(I)的化合物，其中R1代表卤素或三氟甲基，R2代表氢原子或C1-C4烷基，R3代表异丙基(1-甲基乙基)或叔丁基(1，1-二甲基乙基)，并且n为3或4。本发明进一步涉及所述式(I)的化合物药学上可接受的盐。本发明可用于治疗神经退行性疾病、尤其是帕金森病。
文档编号A61K31/405GK102112441SQ200980126927
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月10日
发明者奥利维亚·普帕丁-奥利维耶, 安德鲁·麦克里里, 玛丽亚·约翰娜·彼得罗内尔拉·范东恩, 米雷莱·塔朗迪耶, 贝纳德·约翰内斯·范弗利尔特, 贝纳萨·布比亚, 雅各布斯·安东尼厄斯·约瑟夫·登哈尔托赫 申请人:实验室富尼耶公司
技术领域：
本发明涉及某些吲哚衍生物在治疗和/或预防涉及核受体NURR-I的疾病方面的 新的治疗用途。更具体地，本发明涉及这些化合物在制备用于治疗和/或预防帕金森病的 药剂方面的用途。
背景技术：
神经退行性疾病被定义为以神经系统进行性功能障碍为特征的疾病。它们常常与 患病的中枢神经系统或周围神经系统结构的萎缩有关。其中，神经退行性疾病包括下述疾 病例如阿尔茨海默病、克雅病、亨廷顿病、帕金森病、溶酶体病、进行性核上性麻痹、多发性 硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。在神经退行性疾病中，帕金森病是一种在世界范围内影响 到约四百万人的病痛。尽管帕金森病影响任何年龄的个体，但在老年人中最普遍(超过65 岁的人群有2%受这种疾病的影响)。其特征在于黑质的多巴胺能神经元发生退行性变。多巴胺是在随意运动控制、认知功能和与情绪有关的行为的发展中发挥核心作用 的神经递质。目前用于治疗帕金森病的治疗策略在于通过给予代谢前体如L-DOPA来弥补多 巴胺的不足，从而减轻所述症状。目前，这一病理频率的增加使得有必要开发在神经元的分化和存活中发挥有利作 用的新的治疗剂。这一开发过程已导向至对能够激活核受体的化合物进行识别，所述核受体与帕金 森病的发病机理有关。在脑中高度表达的转录因子NURR-I是孤儿核受体超家族的成员，被认为在中 脑的多巴胺能神经元的发育和维持中具有关键作用(Zetterstrom, Solomin等，1997， Science. 1997 年 4 月 11 日；276 (5310) :248-50)。NURR-I核受体通过调节多巴胺能(DA)神经元的特异性基因，参与多巴胺能表型 的维持。它还保护DA神经元免受有毒攻击，从而有助于DA神经元的存活。因此，NURR-I核 受体作为多巴胺能神经元的特异性转录因子，在帕金森病中，将可通过调节多巴胺能的神 经传递来调控NURR-I核受体的活性。这一受体以单体、同二聚体或与RXR(维甲类X受体)形成异二聚体的形式结合至 DNA;对于核受体家族的许多其他成员而言，R)(R是一种作为异聚体伴侣(heteropartner) 的核受体。R)(R参与许多生理过程，如脂质代谢、葡萄糖代谢、发育和分化。因此，NURR-I与 RXR的α亚型和γ亚型发生相互作用。RXRa的表达是普遍存在的，而RXR Y的表达主要 集中在脑部，特别是集中在纹状体、下丘脑和垂体中。所形成的NURR-l/RXRa复合物和NURR_1/RXRY复合物能够响应RXR的配体而对转 录作用进行调控。因此，RXR对NURR-I转录激活的潜能进行正向的调控。因此，能够诱导NURR-l/RXRa复合物和NURR_1/RXRY复合物活性的化合物应该能 为治疗帕金森病提供新的途径。
文件WO 2003/015780公开了对治疗帕金森病具有活性的杂环化合物。此外，文件WO 2004/072050、FR 2903105、FR 2903106 和 FR 2903107 记载了作为 NURR-I受体的激活剂的化合物，而文件WO 2005/047268中记载了对NGFI-B家族(NURR-1 是其中的成员)的受体活性进行调节的杂环化合物的应用。最后，文件WO 2005/056522公开了作为PPAR核受体的激活剂的吲哚衍生物，并发 现了该吲哚衍生物作为治疗某些心血管系统疾病的药剂的活性成分的应用。
发明内容
在本文中，已发现包括在文件WO 2005/056522给出的通式中的某些由吲哚衍生 的化合物是选择性的NURR-l/RXRa激动剂和NURR-1/RXRY激动剂，所述激动剂能够抑制在 帕金森病中观察到的神经元退行性变；以上内容构成了本发明的基础。因此，令人意外的是，已证明本发明所述的化合物除了其PPAR激活剂的能力外， 还表现出对于将NURR-l/RXRa异二聚体和NURR-1/RXRY异二聚体的活化具有非常高的潜 力。因此，由于这些化合物独特的性质，使得它们在治疗或预防涉及NURR-I受体的疾病、尤 其是神经退行性疾病、特别是帕金森病方面的用途特别令人感兴趣。因此，本发明首先提供了作为新产品的、由吲哚衍生的化合物，所述化合物选自i) 式⑴的化合物；以及ii)所述式⑴的化合物的药学上可接受的盐；
权利要求
1.由吲哚衍生的化合物，尤其是治疗上有用的化合物，其特征在于，所述化合物选自 i)式(I)的化合物；以及ii)所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐；其中，R1代表卤素或三氟甲基， R2代表氢原子或C1-C4烷基，R3代表异丙基(I-甲基乙基)或叔丁基(1，1_ 二甲基乙基)，并且 η为3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表异丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的R3代表叔丁基。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其特征在于，上述式(I)中的&代表氢原子。
5.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1-4任意一项 所述的化合物作为活性物质，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4任意一项所述的吲哚衍生物在制备用于治疗或预防涉及NURR-I受体 的疾病的药剂方面的用途。
7.如权利要求6所述的用途，所述用途为在制备用于治疗和预防神经退行性疾病的药 剂方面的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，前述的疾病是帕金森病。
全文摘要
本发明涉及由吲哚衍生的化合物、特别是治疗上有用的化合物，其特征在于，所述化合物选自式(I)的化合物，其中R1代表卤素或三氟甲基，R2代表氢原子或C1-C4烷基，R3代表异丙基(1-甲基乙基)或叔丁基(1，1-二甲基乙基)，并且n为3或4。本发明进一步涉及所述式(I)的化合物药学上可接受的盐。本发明可用于治疗神经退行性疾病、尤其是帕金森病。
文档编号A61K31/405GK102112441SQ200980126927
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月10日
发明者奥利维亚·普帕丁-奥利维耶, 安德鲁·麦克里里, 玛丽亚·约翰娜·彼得罗内尔拉·范东恩, 米雷莱·塔朗迪耶, 贝纳德·约翰内斯·范弗利尔特, 贝纳萨·布比亚, 雅各布斯·安东尼厄斯·约瑟夫·登哈尔托赫 申请人:实验室富尼耶公司
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