含氮杂环化合物的制作方法
专利名称：含氮杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的化合物，其具有EPl拮抗作用，作为药物的有效成分是有 用的。
背景技术：
膀胱过动症是国际尿控协会定义为“无论有无急迫性尿失禁，伴随有尿频和夜间 尿频的尿急”的疾病(非专利文献1)。并且，尿失禁一般被理解为“能客观证明的非自觉排 尿，并且在日常生活上和卫生上成为问题”，尿急一般理解为“突然感到强烈的尿意，并且感 到不能忍耐”的状态(非专利文献2)。膀胱过动症的原因可举出老年性膀胱功能的变化、脑出血、脑梗塞、帕金森氏病、 诸如脊髓损伤等的神经疾病、前列腺肥大症等所致的下尿路梗阻、膀胱刺激症状(其是由 慢性膀胱炎或间质性膀胱炎等引起的膀胱知觉敏感等等原因造成的)的表现所致的膀胱 敏感，然而，大多数情况下原因不明。前列腺素E2(以下有时简称为PGE2)是花生四烯酸级联反应中的代谢产物，已知 具有细胞保护作用、子宫收缩作用、致痛作用、促进消化道蠕动作用、觉醒作用、抑制胃酸分 泌作用、降血压作用、利尿作用等。已知膀胱的尿道上皮和平滑肌产生PGE2，各种生理刺激或炎症等膀胱功能障碍会 使PGE2的产生增加(非专利文献3、4)。认为PGE2不仅使膀胱平滑肌收缩，而且通过作用 于膀胱的感觉神经，使传入性的刺激增加，从而具有使排尿反射亢进的作用(非专利文献 5、6)。近年的研究发现PGE2受体中存在发挥各种作用的不同的亚型，目前已知有EP1、 EP2、EP3、EP4四个亚型(非专利文献7、8)。其中，EPl受体主要存在于膀胱感觉神经的C纤 维，已发现通过拮抗该受体可抑制排尿反射(非专利文献9)。已知在由脊髓损伤或前列腺 肥大症等下尿路梗阻等所造成的膀胱过动症的病态中确认到传入性C纤维的活动性亢进， 通过抑制其传入途径来抑制排尿肌的过度活动(非专利文献10)。作为针对EPl受体显示拮抗作用的化合物，例如，已知下述的化合物(专利文献 1 5)。现有技术文献非专利文献非专利文献 1 =Abrams, P. et al.，Neurourol. Urodyn. 21，p. 167-178(2002)非专利文献2 山口修、臨床i薬物療法(临床和药物疗法)、21，p. 2-7Q002)非专利文献 3 =Andersson, KE, Pharmacol. Rev. 45，253-308 (1993)非专禾丨J文献 4 :Khan, MA. et al. , Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 59,415-422(1998)非专利文献 5 :Palea, S. et al.，Br. J. Pharmacol.，124 p. 865—872 (1998)非专利文献6 =Maggi, CA.，Pharmacol. Res. 25，p. 13-20(1992)
非专利文献7 :Negishi，M. et al.，J. Lipid Mediators Cell Signalingl2, 379-391(1995)非专利文献 8 Narumiya, S. et al.，Pharmacol. Rev. 79，p. 1193—1226(1999)非专利文献9 :Ikeda，M. et al.，Biomed. Res. 27，p. 49-54 (2006)非专利文献10 :山口修、日薬理誌(日药理志)，121，p. 331-338(2003)专利文献专利文献1 :W000/69465专利文献2 :W002/15902专利文献3 :W02004/039753专利文献4 :W02004/083185专利文献5 :W02005/01053
发明内容
本发明的课题是提供一种化合物，其针对EPl受体具有拮抗作用，作为用于预防 和/或治疗膀胱过动症的药物的有效成分是有用的，进而，该化合物作为用于预防和/或治 疗尿频、尿急或尿失禁等症状的药物的有效成分是有用的。为了解决上述课题，本发明人进行了认真仔细的研究，结果发现，下述通式(1)表 示的化合物具有显著的EPl受体拮抗作用，该化合物作为用于预防和/或治疗膀胱过动症 的药物的有效成分是有用的。进而发现，该化合物作为用于预防和/或治疗尿频、尿急或尿 失禁等症状的药物的有效成分是有用的。本发明是基于上述认识完成的。即，作为本发明，可举出以下方案。〔1〕一种化合物或其盐，其以下述通式(1)表示，
权利要求
1.一种化合物或其盐，其以下述通式(1)表示，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G1)。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R8为羧基。
4.如权利要求1 3任一项所述的化合物或其盐，其中，A2为单键。
5.如权利要求1 4任一项所述的化合物或其盐，其中，A1为单键、亚烷基或亚烯基。
6.如权利要求1 4任一项所述的化合物或其盐，其中，A1为单键。
7.如权利要求1 4任一项所述的化合物或其盐，其中，A1为具有或不具有低级烷基 取代基的亚甲基。
8.如权利要求1 7任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为芳基。
9.如权利要求1 7任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为苯基。
10.如权利要求1 7任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为饱和杂环基。
11.如权利要求1 10任一项所述的化合物或其盐，其中，R4为卤原子、具有或不具有 取代基的烷基、羟基或氨基。
12.如权利要求1 11任一项所述的化合物或其盐，其中，R1、! 2和R3为各自独立地选 自由氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、羟基以及具有或不具有取代基的烷氧基 组成的组中的基团。
13.如权利要求1 12任一项所述的化合物或其盐，其中，R5、R6和R7为各自独立地选 自由氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、羟基以及具有或不具有取代基的烷氧基 组成的组中的基团。
14.如权利要求1 12任一项所述的化合物或其盐，其中，R5、R6和R7为各自独立地选自由氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基以及具有或不具有取代基的烷氧基组成 的组中的基团。
15.如权利要求1 10、13或14任一项所述的化合物或其盐，其中，R1和R4结合，表示 选自由具有或不具有取代基的部分不饱和烃环和具有或不具有取代基的不饱和烃环组成 的组中的环，或表示该环的一个成环碳原子被氧原子、硫原子或氮原子替换后的环。
16.如权利要求1 10或12任一项所述的化合物或其盐，其中，R4和R5结合，表示选 自由具有或不具有取代基的部分不饱和烃环和具有或不具有取代基的不饱和烃环组成的 组中的环，或表示该环的一个成环碳原子被氧原子、硫原子或氮原子替换后的环。
17.一种药物，其含有权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
18.如权利要求17所述的药物，其用于预防和/或治疗膀胱过动症。
19.一种EPl拮抗剂，其含有权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐作为 有效成分。
20.权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐在制造用于预防和/或治疗膀 胱过动症的药物中的应用。
21.一种预防和/或治疗哺乳动物的膀胱过动症的方法，其中，该方法包括将对所述预 防和/或治疗有效的量的权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐对所述哺乳 动物给药的步骤。
全文摘要
本发明提供一种含氮杂环化合物，其以下述通式(1)表示。在对人或动物给药时，该化合物或其盐针对EP1受体具有强力的拮抗作用，其作为例如用于预防和/或治疗膀胱过动症的药物的有效成分是有用的。进而，其作为用于预防和/或治疗尿频、尿急或尿失禁等症状的药物的有效成分是有用的。式中，G表示下述通式(G1)-(G4)中的任一基团；Cy表示芳基等；X表示C、N；Y表示C、N、O、S；A1～2表示单键等；R1～7，9表示H等，R1与R4以及R4与R5可以形成环；R8表示羧基等。
文档编号A61K31/4162GK102089303SQ20098012702
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月17日
发明者小林辉树, 森本晃史, 跡部公和, 长沼健二 申请人:旭化成制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种新颖的化合物，其具有EPl拮抗作用，作为药物的有效成分是有 用的。
背景技术：
膀胱过动症是国际尿控协会定义为“无论有无急迫性尿失禁，伴随有尿频和夜间 尿频的尿急”的疾病(非专利文献1)。并且，尿失禁一般被理解为“能客观证明的非自觉排 尿，并且在日常生活上和卫生上成为问题”，尿急一般理解为“突然感到强烈的尿意，并且感 到不能忍耐”的状态(非专利文献2)。膀胱过动症的原因可举出老年性膀胱功能的变化、脑出血、脑梗塞、帕金森氏病、 诸如脊髓损伤等的神经疾病、前列腺肥大症等所致的下尿路梗阻、膀胱刺激症状(其是由 慢性膀胱炎或间质性膀胱炎等引起的膀胱知觉敏感等等原因造成的)的表现所致的膀胱 敏感，然而，大多数情况下原因不明。前列腺素E2(以下有时简称为PGE2)是花生四烯酸级联反应中的代谢产物，已知 具有细胞保护作用、子宫收缩作用、致痛作用、促进消化道蠕动作用、觉醒作用、抑制胃酸分 泌作用、降血压作用、利尿作用等。已知膀胱的尿道上皮和平滑肌产生PGE2，各种生理刺激或炎症等膀胱功能障碍会 使PGE2的产生增加(非专利文献3、4)。认为PGE2不仅使膀胱平滑肌收缩，而且通过作用 于膀胱的感觉神经，使传入性的刺激增加，从而具有使排尿反射亢进的作用(非专利文献 5、6)。近年的研究发现PGE2受体中存在发挥各种作用的不同的亚型，目前已知有EP1、 EP2、EP3、EP4四个亚型(非专利文献7、8)。其中，EPl受体主要存在于膀胱感觉神经的C纤 维，已发现通过拮抗该受体可抑制排尿反射(非专利文献9)。已知在由脊髓损伤或前列腺 肥大症等下尿路梗阻等所造成的膀胱过动症的病态中确认到传入性C纤维的活动性亢进， 通过抑制其传入途径来抑制排尿肌的过度活动(非专利文献10)。作为针对EPl受体显示拮抗作用的化合物，例如，已知下述的化合物(专利文献 1 5)。现有技术文献非专利文献非专利文献 1 =Abrams, P. et al.，Neurourol. Urodyn. 21，p. 167-178(2002)非专利文献2 山口修、臨床i薬物療法(临床和药物疗法)、21，p. 2-7Q002)非专利文献 3 =Andersson, KE, Pharmacol. Rev. 45，253-308 (1993)非专禾丨J文献 4 :Khan, MA. et al. , Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 59,415-422(1998)非专利文献 5 :Palea, S. et al.，Br. J. Pharmacol.，124 p. 865—872 (1998)非专利文献6 =Maggi, CA.，Pharmacol. Res. 25，p. 13-20(1992)
非专利文献7 :Negishi，M. et al.，J. Lipid Mediators Cell Signalingl2, 379-391(1995)非专利文献 8 Narumiya, S. et al.，Pharmacol. Rev. 79，p. 1193—1226(1999)非专利文献9 :Ikeda，M. et al.，Biomed. Res. 27，p. 49-54 (2006)非专利文献10 :山口修、日薬理誌(日药理志)，121，p. 331-338(2003)专利文献专利文献1 :W000/69465专利文献2 :W002/15902专利文献3 :W02004/039753专利文献4 :W02004/083185专利文献5 :W02005/01053
发明内容
本发明的课题是提供一种化合物，其针对EPl受体具有拮抗作用，作为用于预防 和/或治疗膀胱过动症的药物的有效成分是有用的，进而，该化合物作为用于预防和/或治 疗尿频、尿急或尿失禁等症状的药物的有效成分是有用的。为了解决上述课题，本发明人进行了认真仔细的研究，结果发现，下述通式(1)表 示的化合物具有显著的EPl受体拮抗作用，该化合物作为用于预防和/或治疗膀胱过动症 的药物的有效成分是有用的。进而发现，该化合物作为用于预防和/或治疗尿频、尿急或尿 失禁等症状的药物的有效成分是有用的。本发明是基于上述认识完成的。即，作为本发明，可举出以下方案。〔1〕一种化合物或其盐，其以下述通式(1)表示，
权利要求
1.一种化合物或其盐，其以下述通式(1)表示，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G1)。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R8为羧基。
4.如权利要求1 3任一项所述的化合物或其盐，其中，A2为单键。
5.如权利要求1 4任一项所述的化合物或其盐，其中，A1为单键、亚烷基或亚烯基。
6.如权利要求1 4任一项所述的化合物或其盐，其中，A1为单键。
7.如权利要求1 4任一项所述的化合物或其盐，其中，A1为具有或不具有低级烷基 取代基的亚甲基。
8.如权利要求1 7任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为芳基。
9.如权利要求1 7任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为苯基。
10.如权利要求1 7任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为饱和杂环基。
11.如权利要求1 10任一项所述的化合物或其盐，其中，R4为卤原子、具有或不具有 取代基的烷基、羟基或氨基。
12.如权利要求1 11任一项所述的化合物或其盐，其中，R1、! 2和R3为各自独立地选 自由氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、羟基以及具有或不具有取代基的烷氧基 组成的组中的基团。
13.如权利要求1 12任一项所述的化合物或其盐，其中，R5、R6和R7为各自独立地选 自由氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、羟基以及具有或不具有取代基的烷氧基 组成的组中的基团。
14.如权利要求1 12任一项所述的化合物或其盐，其中，R5、R6和R7为各自独立地选自由氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基以及具有或不具有取代基的烷氧基组成 的组中的基团。
15.如权利要求1 10、13或14任一项所述的化合物或其盐，其中，R1和R4结合，表示 选自由具有或不具有取代基的部分不饱和烃环和具有或不具有取代基的不饱和烃环组成 的组中的环，或表示该环的一个成环碳原子被氧原子、硫原子或氮原子替换后的环。
16.如权利要求1 10或12任一项所述的化合物或其盐，其中，R4和R5结合，表示选 自由具有或不具有取代基的部分不饱和烃环和具有或不具有取代基的不饱和烃环组成的 组中的环，或表示该环的一个成环碳原子被氧原子、硫原子或氮原子替换后的环。
17.一种药物，其含有权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
18.如权利要求17所述的药物，其用于预防和/或治疗膀胱过动症。
19.一种EPl拮抗剂，其含有权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐作为 有效成分。
20.权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐在制造用于预防和/或治疗膀 胱过动症的药物中的应用。
21.一种预防和/或治疗哺乳动物的膀胱过动症的方法，其中，该方法包括将对所述预 防和/或治疗有效的量的权利要求1 16任一项所述的化合物或其可药用盐对所述哺乳 动物给药的步骤。
全文摘要
本发明提供一种含氮杂环化合物，其以下述通式(1)表示。在对人或动物给药时，该化合物或其盐针对EP1受体具有强力的拮抗作用，其作为例如用于预防和/或治疗膀胱过动症的药物的有效成分是有用的。进而，其作为用于预防和/或治疗尿频、尿急或尿失禁等症状的药物的有效成分是有用的。式中，G表示下述通式(G1)-(G4)中的任一基团；Cy表示芳基等；X表示C、N；Y表示C、N、O、S；A1～2表示单键等；R1～7，9表示H等，R1与R4以及R4与R5可以形成环；R8表示羧基等。
文档编号A61K31/4162GK102089303SQ20098012702
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月17日
发明者小林辉树, 森本晃史, 跡部公和, 长沼健二 申请人:旭化成制药株式会社
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