吡咯并苯并二氮杂*化合物的制作方法
专利名称：吡咯并苯并二氮杂*化合物的制作方法
吡咯并苯并二氮杂萆化合物本发明涉及吡咯并苯并二氮杂革化合物(PBD)、特别是载有C2芳基取代的吡咯并
苯并二氮杂革二聚体。
背景技术：
一些吡咯并苯并二氮杂革化合物(PBD)能够识别DNA的特定序列并与之 结合；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素——安曲霉素——在1965年 被发现(Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87，W93-5795 (I965) ;Leimgruber 等 人，J. Am. Chem. Soc.，87，5791-5793 (1965))。自从那时起，已经报道了很多天然存 在的PBD，并且已经开发了 10种以上的合成途径获得多种类似物(Thurston等人， Chem. Rev. 1994,433-465(1994))。家族成员包括 abbeymycin(Hochlowski 等人， J.Antibiotics,40,145-148(1987))> chicamycin(Konishi 等人，J.Antibiotics, 37,200-206(1984))、DC_81(日本专利 58-180 487 ；Thurston 等人，Chem. Brit.，26， 767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)) > mazethramycin (Kuminoto 等人，J. Antibiotics，33，665-667 (1980))、neothramycins A 和 B(Takeuchi 等人， J. Antibiotics, 29,93-96 (1976))、porothramycin (Tsunakawa 等人’ J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988))、prothracarcin (Shimizu,等人，J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)； Langley 和 Thurston, J. Org. Chem.，52，91-97 (1987))、西班米星(DC-102) (Hara 等人， J. Antibiotics，41，702-704 (1988) ；Itoh 等人，J. Antibiotics, 41,1281-1284 (1988)), H 伯里亚霉素(Leber 等人，J. Am. Chem. Soc. , 110,2992-2993(1988))和托马霉素(Arima 等 人，J. Antibiotics, 25，437-444 (1972))。PBD 具有如下通式
权利要求
1.制备ZC-423的方法
2.权利要求1的方法，其中有机溶剂是溶解化合物(14)的溶剂。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂是DCM。
4.前述权利要求任一项的方法，其中化合物(14)用亚硫酸氢盐处理M小时或更长时间。
5.前述权利要求任一项的方法，其中在反应被认为完全后很快将反应产物冷冻。
6.权利要求5的方法，其中反应产物被冷冻至-100°C或以下的温度。
7.权利要求6的方法，其中反应产物被冷冻至-190°C或以下的温度。
8.权利要求9、6或7任一项的方法，还包括在冷冻产物后将产物冷冻干燥的步骤。
9.包含70%或以上S，R-非对映异构体的化合物ZC-423。
10.制备ZC-423的方法，
11.权利要求10的方法，其中有机溶剂是烷基醇。
12.权利要求11的方法，其中烷基醇是丙醇。
13.权利要求11的方法，其中丙醇是异丙醇(IPA)。
14.权利要求10-13任一项的方法，其中在反应被认为完全后很快将反应产物冷冻。
15.权利要求14的方法，其中反应产物被冷冻至-100°C或以下的温度。
16.权利要求15的方法，其中反应产物被冷冻至-190°C或以下的温度。
17.权利要求14、15或16任一项的方法，还包括在冷冻产物后将产物冷冻干燥的步骤。
18.包含70%或以上S，S-非对映异构体的化合物ZC-423。
全文摘要
制备ZC-423(I)的方法，其产生了不同的对映异构比例。
文档编号A61K31/5517GK102089309SQ200980127220
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月22日
发明者A·C·蒂贝尔吉恩, L·马斯特森, P·W·霍华德, S·J·格雷格森, 陈治治 申请人:斯皮罗根有限公司
吡咯并苯并二氮杂萆化合物本发明涉及吡咯并苯并二氮杂革化合物(PBD)、特别是载有C2芳基取代的吡咯并
苯并二氮杂革二聚体。
背景技术：
一些吡咯并苯并二氮杂革化合物(PBD)能够识别DNA的特定序列并与之 结合；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素——安曲霉素——在1965年 被发现(Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87，W93-5795 (I965) ;Leimgruber 等 人，J. Am. Chem. Soc.，87，5791-5793 (1965))。自从那时起，已经报道了很多天然存 在的PBD，并且已经开发了 10种以上的合成途径获得多种类似物(Thurston等人， Chem. Rev. 1994,433-465(1994))。家族成员包括 abbeymycin(Hochlowski 等人， J.Antibiotics,40,145-148(1987))> chicamycin(Konishi 等人，J.Antibiotics, 37,200-206(1984))、DC_81(日本专利 58-180 487 ；Thurston 等人，Chem. Brit.，26， 767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)) > mazethramycin (Kuminoto 等人，J. Antibiotics，33，665-667 (1980))、neothramycins A 和 B(Takeuchi 等人， J. Antibiotics, 29,93-96 (1976))、porothramycin (Tsunakawa 等人’ J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988))、prothracarcin (Shimizu,等人，J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)； Langley 和 Thurston, J. Org. Chem.，52，91-97 (1987))、西班米星(DC-102) (Hara 等人， J. Antibiotics，41，702-704 (1988) ；Itoh 等人，J. Antibiotics, 41,1281-1284 (1988)), H 伯里亚霉素(Leber 等人，J. Am. Chem. Soc. , 110,2992-2993(1988))和托马霉素(Arima 等 人，J. Antibiotics, 25，437-444 (1972))。PBD 具有如下通式
权利要求
1.制备ZC-423的方法
2.权利要求1的方法，其中有机溶剂是溶解化合物(14)的溶剂。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂是DCM。
4.前述权利要求任一项的方法，其中化合物(14)用亚硫酸氢盐处理M小时或更长时间。
5.前述权利要求任一项的方法，其中在反应被认为完全后很快将反应产物冷冻。
6.权利要求5的方法，其中反应产物被冷冻至-100°C或以下的温度。
7.权利要求6的方法，其中反应产物被冷冻至-190°C或以下的温度。
8.权利要求9、6或7任一项的方法，还包括在冷冻产物后将产物冷冻干燥的步骤。
9.包含70%或以上S，R-非对映异构体的化合物ZC-423。
10.制备ZC-423的方法，
11.权利要求10的方法，其中有机溶剂是烷基醇。
12.权利要求11的方法，其中烷基醇是丙醇。
13.权利要求11的方法，其中丙醇是异丙醇(IPA)。
14.权利要求10-13任一项的方法，其中在反应被认为完全后很快将反应产物冷冻。
15.权利要求14的方法，其中反应产物被冷冻至-100°C或以下的温度。
16.权利要求15的方法，其中反应产物被冷冻至-190°C或以下的温度。
17.权利要求14、15或16任一项的方法，还包括在冷冻产物后将产物冷冻干燥的步骤。
18.包含70%或以上S，S-非对映异构体的化合物ZC-423。
全文摘要
制备ZC-423(I)的方法，其产生了不同的对映异构比例。
文档编号A61K31/5517GK102089309SQ200980127220
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月22日
发明者A·C·蒂贝尔吉恩, L·马斯特森, P·W·霍华德, S·J·格雷格森, 陈治治 申请人:斯皮罗根有限公司
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