嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗纤维化中的用途的制作方法
专利名称：嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗纤维化中的用途的制作方法
嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗纤维化中的用途本发明涉及下文所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备治疗 纤维化所用药物组合物中的用途，式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在治疗纤维化 中的用途以及一种治疗患有纤维化的温血动物(包括人)的方法，其中对需要该治疗的所 述动物给予有效剂量的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐。纤维化为特征在于胞外基质成分在皮肤以及包括肾、心脏、肺、肝脏、皮肤和关节 在内的内部器官中沉积的状态。本文所用术语“纤维化”包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化 和硬皮病。在优选实施方案中，纤维化由DDRl (盘状结构域受体1)、DDR2 (盘状结构域受体 1)和PDGFR(血小板衍生生长因子受体)激酶活性中的一种或多种介导。在一个实施方案中，本发明涉及肺纤维化的治疗。肺纤维化是对非特异性炎症后局部纤维化以及发生在间质性肺炎中出现的特异 性过程的常见病理反应。纤维病变导致功能障碍并且按疾病病种分类(例如间质性肺炎和 支气管扩张症)。肺的纤维化可能以5种不同模式发生支气管纤维化、间质性纤维化、实质性纤维 化、胸膜纤维化和血管纤维化。不同的模式很大程度上决定了功能障碍的类型并且可能常 常并存。-支气管纤维化产生与弥漫性阻塞性肺气肿有关的功能变化。-间质性纤维化产生原发性弥漫障碍。-血管纤维化产生肺高血压。-胸膜纤维化产生一定程度的通气功能障碍，正如晚期程度的实质性纤维化。肺纤维化是发病率和死亡率的主要原因。患者通常具有咳嗽和呼吸困难的症状； 当病情恶化时，常常继发慢性呼吸衰竭。尽管某些形式的已知原因的肺纤维化可能具有更 好的预后，但特发性肺纤维化(IPF)是进行性病症，其极少(即使有的话)自行缓解。在大 量系列研究中，患有IPF的患者的5年存活率不足50%。遗憾的是，尽管进行了深入的研 究，但IPF的治疗效果仍然很差。本发明要解决的是对治疗肺纤维化，尤其是间质性纤维化，特别是特发性肺纤维 化的替代疗法的需求。在一个实施方案中，本发明涉及肝纤维化的治疗。本文所涉及的肝纤维化包括但不限于患有慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、代谢性肝病(威尔逊氏病，血色病)、胆管梗阻(先天性或后 天性)或伴有不明原因纤维化的肝病的病人。在一个实施方案中，本发明涉及硬皮病，其由DDRl (盘状结构域受体1)或 DDR2(盘状结构域受体1)激酶活性介导。现已发现如下所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺可以调节纤维化疾病，由此对 患者提供好处。因此，本发明涉及式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐单独或与另一活性化合物组合在制备用于治疗纤维化的药物组合物中的用途
权利要求
1.式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗纤维化的药物组合物中 的用途
2.根据权利要求1的用途，其中所述式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲 基-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_3_ (三氟甲 基)苯基]苯甲酰胺。
3.根据权利要求2的用途，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺以其盐酸盐一水合物形式使用。
4.一种治疗或预防肺纤维化或肝纤维化的方法，包括给予式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰产N胺衍生物或该化合物的可药用盐
5.根据权利要求4的方法，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲基-3-K4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰 胺。
6.根据权利要求5的方法，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺以其盐酸盐一水合物形式使用。
7.根据权利要求1-3中任一项的用途或根据权利要求4-6中任一项的方法，其中所述 纤维化由至少一种DDRl (盘状结构域受体1)、DDR2 (盘状结构域受体1)和PDGFR (血小板 衍生生长因子受体)激酶活性介导。
8.一种组合，包含(a)至少一种如权利要求1所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂的化合物，其中所述活性成分相互独立地以 游离形式或以可药用盐形式存在，以及任选至少一种可药用载体，其中将活性成分同时、分 开或依次使用。
9.根据权利要求8的组合，其中AT1受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗 沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和西来替昔。
10.根据权利要求9的组合，其中所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦。
11.根据权利要求8-10中任一项的组合，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲 基-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_3_ (三氟甲 基)苯基]苯甲酰胺。
12.—种治疗患有或可能患有肺纤维化或肝纤维化的温血动物，尤其是人类的方法，包 括对所述动物给予根据权利要求8-11中任一项的组合和任选至少一种可药用载体。
13.根据权利要求8-11中任一项的组合在治疗肝纤维化中的用途。
14.根据权利要求1-3或13中任一项的用途，用于在患有慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非 酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、代谢性肝病、胆管梗阻或伴有不明原因纤维化的肝病的患 者中治疗肝纤维化。
全文摘要
本发明涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备治疗纤维化所用药物组合物中的用途，其中各基团具有本文所定义的含义，涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在治疗纤维化中的用途以及一种治疗患有纤维化的温血动物(包括人)的方法，其中对需要该治疗的所述动物给予有效剂量的式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，还涉及包含(a)至少一种式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂的化合物的组合以及该组合在治疗纤维化，尤其是肝纤维化中的用途。
文档编号A61P43/00GK102099039SQ200980127349
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月14日
发明者E·布赫东格尔, P·W·曼雷 申请人:诺瓦提斯公司
嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物在治疗纤维化中的用途本发明涉及下文所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备治疗 纤维化所用药物组合物中的用途，式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在治疗纤维化 中的用途以及一种治疗患有纤维化的温血动物(包括人)的方法，其中对需要该治疗的所 述动物给予有效剂量的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐。纤维化为特征在于胞外基质成分在皮肤以及包括肾、心脏、肺、肝脏、皮肤和关节 在内的内部器官中沉积的状态。本文所用术语“纤维化”包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化 和硬皮病。在优选实施方案中，纤维化由DDRl (盘状结构域受体1)、DDR2 (盘状结构域受体 1)和PDGFR(血小板衍生生长因子受体)激酶活性中的一种或多种介导。在一个实施方案中，本发明涉及肺纤维化的治疗。肺纤维化是对非特异性炎症后局部纤维化以及发生在间质性肺炎中出现的特异 性过程的常见病理反应。纤维病变导致功能障碍并且按疾病病种分类(例如间质性肺炎和 支气管扩张症)。肺的纤维化可能以5种不同模式发生支气管纤维化、间质性纤维化、实质性纤维 化、胸膜纤维化和血管纤维化。不同的模式很大程度上决定了功能障碍的类型并且可能常 常并存。-支气管纤维化产生与弥漫性阻塞性肺气肿有关的功能变化。-间质性纤维化产生原发性弥漫障碍。-血管纤维化产生肺高血压。-胸膜纤维化产生一定程度的通气功能障碍，正如晚期程度的实质性纤维化。肺纤维化是发病率和死亡率的主要原因。患者通常具有咳嗽和呼吸困难的症状； 当病情恶化时，常常继发慢性呼吸衰竭。尽管某些形式的已知原因的肺纤维化可能具有更 好的预后，但特发性肺纤维化(IPF)是进行性病症，其极少(即使有的话)自行缓解。在大 量系列研究中，患有IPF的患者的5年存活率不足50%。遗憾的是，尽管进行了深入的研 究，但IPF的治疗效果仍然很差。本发明要解决的是对治疗肺纤维化，尤其是间质性纤维化，特别是特发性肺纤维 化的替代疗法的需求。在一个实施方案中，本发明涉及肝纤维化的治疗。本文所涉及的肝纤维化包括但不限于患有慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、代谢性肝病(威尔逊氏病，血色病)、胆管梗阻(先天性或后 天性)或伴有不明原因纤维化的肝病的病人。在一个实施方案中，本发明涉及硬皮病，其由DDRl (盘状结构域受体1)或 DDR2(盘状结构域受体1)激酶活性介导。现已发现如下所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺可以调节纤维化疾病，由此对 患者提供好处。因此，本发明涉及式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐单独或与另一活性化合物组合在制备用于治疗纤维化的药物组合物中的用途
权利要求
1.式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗纤维化的药物组合物中 的用途
2.根据权利要求1的用途，其中所述式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲 基-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_3_ (三氟甲 基)苯基]苯甲酰胺。
3.根据权利要求2的用途，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺以其盐酸盐一水合物形式使用。
4.一种治疗或预防肺纤维化或肝纤维化的方法，包括给予式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰产N胺衍生物或该化合物的可药用盐
5.根据权利要求4的方法，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲基-3-K4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰 胺。
6.根据权利要求5的方法，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺以其盐酸盐一水合物形式使用。
7.根据权利要求1-3中任一项的用途或根据权利要求4-6中任一项的方法，其中所述 纤维化由至少一种DDRl (盘状结构域受体1)、DDR2 (盘状结构域受体1)和PDGFR (血小板 衍生生长因子受体)激酶活性介导。
8.一种组合，包含(a)至少一种如权利要求1所定义的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂的化合物，其中所述活性成分相互独立地以 游离形式或以可药用盐形式存在，以及任选至少一种可药用载体，其中将活性成分同时、分 开或依次使用。
9.根据权利要求8的组合，其中AT1受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗 沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和西来替昔。
10.根据权利要求9的组合，其中所述AT1受体拮抗剂为缬沙坦。
11.根据权利要求8-10中任一项的组合，其中所述嘧啶基氨基苯甲酰胺为4-甲 基-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)_3_ (三氟甲 基)苯基]苯甲酰胺。
12.—种治疗患有或可能患有肺纤维化或肝纤维化的温血动物，尤其是人类的方法，包 括对所述动物给予根据权利要求8-11中任一项的组合和任选至少一种可药用载体。
13.根据权利要求8-11中任一项的组合在治疗肝纤维化中的用途。
14.根据权利要求1-3或13中任一项的用途，用于在患有慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非 酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、代谢性肝病、胆管梗阻或伴有不明原因纤维化的肝病的患 者中治疗肝纤维化。
全文摘要
本发明涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在制备治疗纤维化所用药物组合物中的用途，其中各基团具有本文所定义的含义，涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐在治疗纤维化中的用途以及一种治疗患有纤维化的温血动物(包括人)的方法，其中对需要该治疗的所述动物给予有效剂量的式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，还涉及包含(a)至少一种式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺和(b)至少一种选自AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂的化合物的组合以及该组合在治疗纤维化，尤其是肝纤维化中的用途。
文档编号A61P43/00GK102099039SQ200980127349
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月14日
发明者E·布赫东格尔, P·W·曼雷 申请人:诺瓦提斯公司
最新回复(0)