具有血清素源性活性的化合物、制备它的方法和包含它的药物组合物的制作方法
专利名称：具有血清素源性活性的化合物、制备它的方法和包含它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2H-吡咯并[3，4-C]喹啉化合物、制备它的方法、它的制药用途和 包含它的药物组合物。本发明还涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物用于制备可有效 治疗血清素源性(serotoninergic)系统紊乱的药物组合物的用途。
背景技术：
在许多已知的血清素受体类别中，已经在膀胱、胃肠系统、平滑肌和心肌以及中 枢神经系统的特定区域中检测出5HT4受体(EglenRM等人，Central 5-HT4 receptors. Trends Pharmacol. Sci. 1995 ；16 (11) :391-8 ；Hedge SS and Eglen RM, Peripheral 5-HT4rec印tors. FASEB J. 1996 ；10(12) :1398-407)。对于 5_HT4 受体具有激动剂、部分 激动剂和拮抗剂活性的化合物，在肠能动性障碍(intestinal motility disorders)和 中枢神经系统障碍、尿失禁障碍和心律失常障碍的药理学治疗中是潜在有利的(Bockaert J.等人，5-HT4 rec印tors. Curr. Drug Targets-CNS Neurol. Disord. 2004,3(1) :39-51; Gershon MD. Review article :serotonin receptors and transporters-roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol. Ther. 2004 ； 20(Suppl. 7) :3-14)。还已知，对血清素源性系统有活性的某些药物能控制慢性疼痛，尤其是神经性疼痛。慢性疼痛表示平均有约10-20%的成年人群遭受的一系列病理学。慢性疼痛通常 与特征在于慢性和/或退行性损害的临床状况有关。慢性疼痛与急性疼痛的主要差别是持续时间。急性疼痛具有几天或几周的持续时 间，与从造成疼痛的事件(创伤、烧伤、强烈劳作、手术或牙科干预等)恢复相关。另一方面， 慢性疼痛持续数月并且甚至数年，造成肌张力、可动性受限、疲劳、食欲缺乏和情感淡漠。慢 性疼痛也可能以复发的形式出现，间隔数周、数月或甚至数年，或可能与慢性病理学有关。 特征在于慢性疼痛的病理学的典型实例是类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病等 [Ashburn MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999;353:1865-69]。慢性疼痛和尤其是神经性疼痛经常会令人虚弱，且是丧失工作能力和较差生活质 量的原因。因而也伴有经济和社会损害。目前用于治疗神经性疼痛的止痛药包括非留类抗炎药(NSAID)、抗抑郁药、阿片 类镇痛药禾口抗惊厥药[ffoolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain :aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999 ；353 1959-1964]。但是，众所周知，用目前可利用的药物难以治疗慢性疼痛和尤其是神经性疼痛。结 果，新颖药物的开发已经总是成为制药工业的主要目的之一。另外，尽管大量研究工作指向鉴定合适的止痛化合物，仍然有大量患者的疼痛病 症缺乏合适的治疗[Scholz J, ffoolf CJ. Can weconquer pain ？ Nat Neusci. 2002 ；5 1062-76]。专利申请WO 2004/101548和WO 2005/013989涉及吲唑化合物用于制备可有效治
疗神经性疼痛的药物组合物的用途。许多对血清素源性系统有活性(具体地作为5HT4受体拮抗剂)的化合物，被认为 能具有止痛活性。由于它们对不同的血清素源性受体的低选择性，对血清素源性系统有活性的化合 物具有许多不良作用和副作用。具体地，已知血清素源性受体的一般类别被分成不同的亚 类，例如5HT1(a_f)、5ΗΤ2(Α_β、5HT3、5HT4、5HT6或5HT7，它们不同地位于不同的系统中，例如在中 枢和/或周围神经系统中，在消化系统中和在心血管系统中。活性化合物与血清素源性受 体的相互作用的影响随这些受体的位置而异。在除了存在慢性疼痛以外还存在诸如心血管系统等特定系统中的并发病理学的 特定患者类型的情况下，低选择性经常造成治疗中断或回避。具体地，与血清素源性系统的相互作用，和甚至更具体地与特定子受体(诸如 5HT2A)的相互作用，可能导致心血管系统中的不利事件，诱发对心律的影响。吡咯并喹啉化合物通常是已知的。这些化合物在它们的化学式中包括与喹啉稠合 的吡咯，形成三环系统。根据稠合的位置，可以区分不同类别的吡咯并喹啉。在专利申请JP 2005/306774中，将2H-吡咯并[3，4_b]喹啉化合物描述为具有抗 细菌活性的药用物质(pharmaceutical substance)。在专利US 6335346中，将吡咯并[3，4_b]喹啉化合物描述为具有镇静或催眠作用 的药用物质。在国际专利申请WO 98/05660中，将吡咯并[3，2_c]喹啉化合物描述为能起犬尿 氨酸-3-羟化酶(KYN-OH)抑制剂作用的物质，其潜在地用于预防和/或治疗神经变性障 碍，例如大脑缺血和/或缺氧、帕金森病、癫痫、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病等。还在国际专利申请WO 99/09029中将吡咯并[3，2_c]喹啉化合物描述为能抑制胃 酸分泌的物质，其潜在地用于治疗胃溃疡。在专利US 4268513,US 4350814 和 4440768 中，将六氢-2H-吡咯并[3，4_c]喹啉 化合物描述为具有抗精神病、止痛和抗抑郁活性的药用物质。在专利US 6323216和6413978中，将吡咯并[3，4_c]喹啉酮化合物描述为具 有5HT3血清素源性受体拮抗剂活性的药用物质，其潜在地可用作止吐药和镇咳药，并可用 于不同的中枢神经系统病理学中，例如焦虑、抑郁、精神分裂症、精神病、阿尔茨海默氏痴呆 和老年性痴呆。在专利US 5908932中，将5H-吡咯并[3，4_c]喹啉化合物描述为对大脑 GABA (γ -氨基丁酸)受体具有激动剂、拮抗剂和反激动剂活性的药用物质，并潜在地可用 于治疗睡眠障碍、焦虑和惊厥，用于治疗苯并二氮杂革服药过量，和用于改善注意力。
发明内容
申请人:已经令人惊奇地发现，新的2H-吡咯并[3，4_c]喹啉化合物能与血清素源 性系统相互作用，对5HT4血清素源性受体具有高亲和力。另外，申请人还已经令人惊奇地发现，这些新的化合物对5_!11^受体几乎不具有或没有亲和力，因而对心血管系统具有最小的不良作用。因而，本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中Rl是氢原子或者直链或支链烷基，所述烷基优选地 含有 1-6 个碳原子，R2 是氢原子、卤素原子、-CF3、-0S02CF3、-SACH3、-SANHCH3 或-NHSO2CH3, 且R3是(i)氢原子；(ii)含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(iii)芳基烷基或杂芳基 烷基，其中所述芳基或杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选 自卤素原子、含有1-3个碳原子的烷基、含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的 轻烧基、_0H、_NR，R，，、_N02、_C02R，、R，C0N(R，，)_、R，S02N(R，，)_ 禾口 R，R，，NS02_，其中 R，禾口 R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(iv)RivRvNCO(CH2)n-,其中η是 0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子、芳基或杂芳基；和(V)Cy-(CH2)di-,其中 m是0-2的整数，且Cy是选自下述的饱和杂环基团吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪和吡咯烷。
3.根据权利要求1的化合物，其中Rl是直链或支链烷基，所述烷基优选地含有1-6 个碳原子，R2 是氢原子、-CF3、-OSO2CF3、-SACH3、-SO2NHCH3 或-NHSO2CH3,且 R3 是⑴含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(ii)芳基烷基，其中所述芳基可以被取代基取代，所 述取代基选自含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-NR' R”、-CO2R'、 R’ C0N(R”)-、R’ SO2N(R”)-和R’ R”NS02-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含 有1-3个碳原子的烷基；(iii)RivRvNC0(CH2)n-，其中η是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同 或不同地是氢原子或芳基；和(iv) Cy- (CH2)m-,其中m是0-2的整数，且Cy是吗啉或哌啶残 基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Rl、R2和R3表示在下表中
5.药物制剂，包含有效量的根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物或其酸加成 盐或碱加成盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5的药物制剂，其中所述药物制剂包含一定量的式(I)的化合物或其 酸加成盐或碱加成盐，从而确保0.001至100mg/kg/天的以游离形式表示的式(I)化合物 的给药水平。
7.制备式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的方法，
8.根据权利要求7的制备方法，其中所述反应在有机碱或无机碱化合物存在下在有机 溶剂中进行。
9.根据权利要求7和8中任一项的制备方法，其中所述反应在有选自下述的活化剂存 在下进行碘化钾、碘化钠、碘化铯、碘化四丁基铵和碘化三甲基苯铵。
10.制备式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的方法，
11.根据权利要求10的制备方法，其中所述反应在有碱性化合物存在下在偶极非质子 有机溶剂中进行。
12.制备式(II)化合物的方法
13.根据权利要求12的制备方法，其中所述反应(1)在有选自氢氧化钠和氢化钠的碱 性化合物存在下，在选自酮类、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二嚙烷和乙腈的偶 极非质子有机溶剂中进行，且所述反应( 在有炭载钯催化剂存在下在氢气氛下在醇溶剂 中进行。
14.式(II)的化合物
15.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，用于制药用途
16.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐用于制备药物组合物的用 途，
17.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐用于制备药物组合物的用途，
18.根据权利要求17的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗 由糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后 综合征造成的神经性疼痛。
全文摘要
式(I)的化合物，及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐其中R1、R2和R3如在说明书中所定义。本发明还涉及制备它的方法和制备它的中间体、和包含它的药物组合物。本发明还涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物用于制备可有效治疗血清素源性系统紊乱的药物组合物的用途。
文档编号A61P9/00GK102099358SQ200980127582
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月29日
发明者A·古格里尔蒙提, G·弗尔洛蒂, L·普伦扎尼, M·A·阿里希, N·卡佐拉, R·考斯提, R·蒂桑图 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司
技术领域：
本发明涉及新的2H-吡咯并[3，4-C]喹啉化合物、制备它的方法、它的制药用途和 包含它的药物组合物。本发明还涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物用于制备可有效 治疗血清素源性(serotoninergic)系统紊乱的药物组合物的用途。
背景技术：
在许多已知的血清素受体类别中，已经在膀胱、胃肠系统、平滑肌和心肌以及中 枢神经系统的特定区域中检测出5HT4受体(EglenRM等人，Central 5-HT4 receptors. Trends Pharmacol. Sci. 1995 ；16 (11) :391-8 ；Hedge SS and Eglen RM, Peripheral 5-HT4rec印tors. FASEB J. 1996 ；10(12) :1398-407)。对于 5_HT4 受体具有激动剂、部分 激动剂和拮抗剂活性的化合物，在肠能动性障碍(intestinal motility disorders)和 中枢神经系统障碍、尿失禁障碍和心律失常障碍的药理学治疗中是潜在有利的(Bockaert J.等人，5-HT4 rec印tors. Curr. Drug Targets-CNS Neurol. Disord. 2004,3(1) :39-51; Gershon MD. Review article :serotonin receptors and transporters-roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol. Ther. 2004 ； 20(Suppl. 7) :3-14)。还已知，对血清素源性系统有活性的某些药物能控制慢性疼痛，尤其是神经性疼痛。慢性疼痛表示平均有约10-20%的成年人群遭受的一系列病理学。慢性疼痛通常 与特征在于慢性和/或退行性损害的临床状况有关。慢性疼痛与急性疼痛的主要差别是持续时间。急性疼痛具有几天或几周的持续时 间，与从造成疼痛的事件(创伤、烧伤、强烈劳作、手术或牙科干预等)恢复相关。另一方面， 慢性疼痛持续数月并且甚至数年，造成肌张力、可动性受限、疲劳、食欲缺乏和情感淡漠。慢 性疼痛也可能以复发的形式出现，间隔数周、数月或甚至数年，或可能与慢性病理学有关。 特征在于慢性疼痛的病理学的典型实例是类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病等 [Ashburn MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999;353:1865-69]。慢性疼痛和尤其是神经性疼痛经常会令人虚弱，且是丧失工作能力和较差生活质 量的原因。因而也伴有经济和社会损害。目前用于治疗神经性疼痛的止痛药包括非留类抗炎药(NSAID)、抗抑郁药、阿片 类镇痛药禾口抗惊厥药[ffoolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain :aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999 ；353 1959-1964]。但是，众所周知，用目前可利用的药物难以治疗慢性疼痛和尤其是神经性疼痛。结 果，新颖药物的开发已经总是成为制药工业的主要目的之一。另外，尽管大量研究工作指向鉴定合适的止痛化合物，仍然有大量患者的疼痛病 症缺乏合适的治疗[Scholz J, ffoolf CJ. Can weconquer pain ？ Nat Neusci. 2002 ；5 1062-76]。专利申请WO 2004/101548和WO 2005/013989涉及吲唑化合物用于制备可有效治
疗神经性疼痛的药物组合物的用途。许多对血清素源性系统有活性(具体地作为5HT4受体拮抗剂)的化合物，被认为 能具有止痛活性。由于它们对不同的血清素源性受体的低选择性，对血清素源性系统有活性的化合 物具有许多不良作用和副作用。具体地，已知血清素源性受体的一般类别被分成不同的亚 类，例如5HT1(a_f)、5ΗΤ2(Α_β、5HT3、5HT4、5HT6或5HT7，它们不同地位于不同的系统中，例如在中 枢和/或周围神经系统中，在消化系统中和在心血管系统中。活性化合物与血清素源性受 体的相互作用的影响随这些受体的位置而异。在除了存在慢性疼痛以外还存在诸如心血管系统等特定系统中的并发病理学的 特定患者类型的情况下，低选择性经常造成治疗中断或回避。具体地，与血清素源性系统的相互作用，和甚至更具体地与特定子受体(诸如 5HT2A)的相互作用，可能导致心血管系统中的不利事件，诱发对心律的影响。吡咯并喹啉化合物通常是已知的。这些化合物在它们的化学式中包括与喹啉稠合 的吡咯，形成三环系统。根据稠合的位置，可以区分不同类别的吡咯并喹啉。在专利申请JP 2005/306774中，将2H-吡咯并[3，4_b]喹啉化合物描述为具有抗 细菌活性的药用物质(pharmaceutical substance)。在专利US 6335346中，将吡咯并[3，4_b]喹啉化合物描述为具有镇静或催眠作用 的药用物质。在国际专利申请WO 98/05660中，将吡咯并[3，2_c]喹啉化合物描述为能起犬尿 氨酸-3-羟化酶(KYN-OH)抑制剂作用的物质，其潜在地用于预防和/或治疗神经变性障 碍，例如大脑缺血和/或缺氧、帕金森病、癫痫、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病等。还在国际专利申请WO 99/09029中将吡咯并[3，2_c]喹啉化合物描述为能抑制胃 酸分泌的物质，其潜在地用于治疗胃溃疡。在专利US 4268513,US 4350814 和 4440768 中，将六氢-2H-吡咯并[3，4_c]喹啉 化合物描述为具有抗精神病、止痛和抗抑郁活性的药用物质。在专利US 6323216和6413978中，将吡咯并[3，4_c]喹啉酮化合物描述为具 有5HT3血清素源性受体拮抗剂活性的药用物质，其潜在地可用作止吐药和镇咳药，并可用 于不同的中枢神经系统病理学中，例如焦虑、抑郁、精神分裂症、精神病、阿尔茨海默氏痴呆 和老年性痴呆。在专利US 5908932中，将5H-吡咯并[3，4_c]喹啉化合物描述为对大脑 GABA (γ -氨基丁酸)受体具有激动剂、拮抗剂和反激动剂活性的药用物质，并潜在地可用 于治疗睡眠障碍、焦虑和惊厥，用于治疗苯并二氮杂革服药过量，和用于改善注意力。
发明内容
申请人:已经令人惊奇地发现，新的2H-吡咯并[3，4_c]喹啉化合物能与血清素源 性系统相互作用，对5HT4血清素源性受体具有高亲和力。另外，申请人还已经令人惊奇地发现，这些新的化合物对5_!11^受体几乎不具有或没有亲和力，因而对心血管系统具有最小的不良作用。因而，本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中Rl是氢原子或者直链或支链烷基，所述烷基优选地 含有 1-6 个碳原子，R2 是氢原子、卤素原子、-CF3、-0S02CF3、-SACH3、-SANHCH3 或-NHSO2CH3, 且R3是(i)氢原子；(ii)含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(iii)芳基烷基或杂芳基 烷基，其中所述芳基或杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选 自卤素原子、含有1-3个碳原子的烷基、含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的 轻烧基、_0H、_NR，R，，、_N02、_C02R，、R，C0N(R，，)_、R，S02N(R，，)_ 禾口 R，R，，NS02_，其中 R，禾口 R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(iv)RivRvNCO(CH2)n-,其中η是 0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子、芳基或杂芳基；和(V)Cy-(CH2)di-,其中 m是0-2的整数，且Cy是选自下述的饱和杂环基团吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪和吡咯烷。
3.根据权利要求1的化合物，其中Rl是直链或支链烷基，所述烷基优选地含有1-6 个碳原子，R2 是氢原子、-CF3、-OSO2CF3、-SACH3、-SO2NHCH3 或-NHSO2CH3,且 R3 是⑴含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(ii)芳基烷基，其中所述芳基可以被取代基取代，所 述取代基选自含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-NR' R”、-CO2R'、 R’ C0N(R”)-、R’ SO2N(R”)-和R’ R”NS02-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含 有1-3个碳原子的烷基；(iii)RivRvNC0(CH2)n-，其中η是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同 或不同地是氢原子或芳基；和(iv) Cy- (CH2)m-,其中m是0-2的整数，且Cy是吗啉或哌啶残 基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Rl、R2和R3表示在下表中
5.药物制剂，包含有效量的根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物或其酸加成 盐或碱加成盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5的药物制剂，其中所述药物制剂包含一定量的式(I)的化合物或其 酸加成盐或碱加成盐，从而确保0.001至100mg/kg/天的以游离形式表示的式(I)化合物 的给药水平。
7.制备式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的方法，
8.根据权利要求7的制备方法，其中所述反应在有机碱或无机碱化合物存在下在有机 溶剂中进行。
9.根据权利要求7和8中任一项的制备方法，其中所述反应在有选自下述的活化剂存 在下进行碘化钾、碘化钠、碘化铯、碘化四丁基铵和碘化三甲基苯铵。
10.制备式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的方法，
11.根据权利要求10的制备方法，其中所述反应在有碱性化合物存在下在偶极非质子 有机溶剂中进行。
12.制备式(II)化合物的方法
13.根据权利要求12的制备方法，其中所述反应(1)在有选自氢氧化钠和氢化钠的碱 性化合物存在下，在选自酮类、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二嚙烷和乙腈的偶 极非质子有机溶剂中进行，且所述反应( 在有炭载钯催化剂存在下在氢气氛下在醇溶剂 中进行。
14.式(II)的化合物
15.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，用于制药用途
16.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐用于制备药物组合物的用 途，
17.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐用于制备药物组合物的用途，
18.根据权利要求17的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗 由糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后 综合征造成的神经性疼痛。
全文摘要
式(I)的化合物，及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐其中R1、R2和R3如在说明书中所定义。本发明还涉及制备它的方法和制备它的中间体、和包含它的药物组合物。本发明还涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物用于制备可有效治疗血清素源性系统紊乱的药物组合物的用途。
文档编号A61P9/00GK102099358SQ200980127582
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月29日
发明者A·古格里尔蒙提, G·弗尔洛蒂, L·普伦扎尼, M·A·阿里希, N·卡佐拉, R·考斯提, R·蒂桑图 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司
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