作为蕈毒碱受体拮抗剂的新颖化合物的制作方法
专利名称：作为蕈毒碱受体拮抗剂的新颖化合物的制作方法
作为蕈毒碱受体拮抗剂的新颖化合物
技术领域：
本发明涉及通式(I)化合物
权利要求
1.一种式(I)化合物
2.如权利要求1的化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药物学上 可接受的溶剂化物，其选自联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氯-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (2-氟-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氯-5-氟-2-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基联苯-2-基-氨基甲酸i-ig-D-O-氯-4-羟基-苯基)-乙酰氨基]-壬基}-哌联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (2-氯-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氟-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (4-氟-3-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氟-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (5-氟-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸h [9- (3，5- 二氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (4-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_氯-4-羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬 基)_哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸h {9- [ (4-氟-3-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；R9 R8啶-4-基酉丨联苯-2-基-氨基甲酸ρ {9- [ (3-氯-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸-(9-{[2-(3_氟-4-羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬匕曰基)_哌啶-4-联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸 萘-1，5-二磺酸盐；联苯-2-基-氨基甲酸酯；联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸匕曰酉基基基基基基基基 --------1-2-2-2-2-2-2-2苯苯苯苯苯苯苯苯/Fv /Fv /Fv /Fv /Fvft^ ft^ ft^^aH ^aH ^aH UH UH UH UH UH-氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸匕曰酉-[9- (4-氯-3-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-氟-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (3，5- 二氯-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (3，5- 二氯-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4- [9- (2，3- 二氟-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基 -[9- (2-羟基-5-氯-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (4-羟基-3，5- 二氯-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基 -[9- (2-羟基-4-氟-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (3，5- 二氟-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-4，5- 二氯-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-3，5- 二氟-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-3-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-3，5- 二氯-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (5-氯-2-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； -[9- (2-羟基-4-氯-5-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基匕曰联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(3-氯-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(2-羟基-5-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(3-羟基-4-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2-■基-氨基甲酉|1-[9--(2,4- 二氯-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酉联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(4-羟基-3-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2-基--氨基甲醛1-{9-[双-(2-氯-3-羟基-苄基)-氨基]-壬基}-哌啶-4-酯啶 啶啶啶联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3_氟-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(4, 5-二氯-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(4_氟-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(4_氯-5-氟-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3_氯-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3_氟-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(5_氯-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2_氯-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(3, 5-二氯-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2_氟-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(3, 5-二氟-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(2,4-二氯-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(3, 5-二氟-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3，5_ 二氯-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (3-氯-2-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3，4_ 二氟-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸h {9-[ (3-氟-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸H9-K4-氯-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基丨-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸H9-K4-氟-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基丨-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸H9-K4-氯-3-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基丨-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2，3_ 二氟-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬基)-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (5-氟-2-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (5-氯-2-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯及联苯-2-基-氨基甲酸ρ {9- [ (3-氟-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯。
3.如权利要求1的化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药物学上 可接受的溶剂化物，其选自联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_氯-4-羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬 基)_哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (3-氯-4-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (2，4- 二氯-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2_氯-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2，3_ 二氟-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬基)-哌 啶-4-基酯及联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (3-氟-4-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯。
4.如权利要求1的化合物，其为联苯-2-基-氨基甲酸1-(9- {[2- (3-羟基-苯基)-乙 酰基]-甲基-氨基}-壬基)-哌啶-4-基酯或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐 的药物学上可接受的溶剂化物。
5.如权利要求1的化合物，其为联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3-氟-4-羟基-苄酰 基)-甲基-氨基]-壬基}-哌啶-4-基酯，或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐 的药物学上可接受的溶剂化物。
6.一种药物组合物，其包含至少有效量的如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物 或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药物学上可接受的溶剂化物。
7.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合 物或盐的药物学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
8.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合 物或盐的药物学上可接受的溶剂化物，其用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症及病 状慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞及肺气肿；任何类型、病因或发病机制的阻塞性或炎症性气管疾病，尤其为选自由以下组成的组 的成员的阻塞性或炎症性气管疾病慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括 慢性支气管炎、肺气肿或与COPD相关或不相关的呼吸困难的C0PD，以不可逆、进行性气管 阻塞为特征的C0PD，成人呼吸窘迫综合征(ARDQ，其他药物疗法引起的气管过度反应恶化 及与肺性高血压相关的气管疾病；任何类型、病因或发病机制的支气管炎，尤其为选自由以下组成的组的成员的支气管 炎急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布 性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；任何类型、病因或发病机制的气喘，尤其为选自由以下组成的组的成员的气喘变应性 气喘、非变应性气喘、过敏性气喘、变应性支气管I gE介导的气喘、支气管气喘、特发性气 喘、真性气喘、由病理生理障碍所引起的内源性气喘、由环境因素所引起的外源性气喘、未 知或不明病因的特发性气喘、非变应性气喘、支气管性气喘、肺气肿性气喘、运动诱发性气 喘、过敏原诱发性气喘、冷空气诱发性气喘、职业性气喘、由细菌、真菌、原虫或病毒感染所 引起的感染性气喘、非过敏性气喘、早期气喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎； 急性肺损伤；及任何类型、病因或发病机制的支气管扩张，尤其为选自由以下组成的组的成员的支气 管扩张柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊性支气管扩 张、干性支气管扩张及滤泡性支气管扩张。
9.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合 物或盐的药物学上可接受的溶剂化物，其用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症及病 状炎症性肠道疾病、肠易激疾病、憩室病、动晕症、胃溃疡、肠的放射学检查、BPH(良性前 列腺肥大)的对症治疗、NSAID诱发性胃溃疡、尿失禁(包括尿急、尿频、急迫性尿失禁、膀 胱过动症、夜尿症及下泌尿道症状)、睫状肌麻痹、扩瞳及帕金森氏症。
10.一种如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所 述化合物或盐的药物学上可接受的溶剂化物与选自以下的其他治疗剂的组合(a)5-脂氧合酶(5-L0)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4,LTD4及LTC4的拮抗剂；(c)组织胺受体拮抗剂，包括Hl及H3拮抗剂；(d)用于减轻充血的α1-及α 2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂；(e)PDE抑制剂，包括PDE3、PDE4及PDE5抑制剂；(f)β 2受体激动剂；(g)茶碱；(h)色甘酸钠；(i)COX抑制剂，非选择性及选择性C0X-1或C0X-2抑制剂(NSAID)； (J)前列腺素受体拮抗剂及前列腺素合成酶抑制剂；(k)经口及吸入糖皮质类固醇；(1)肾上腺皮质激素受体的解离激动剂(DAGR)；(m)针对内因性发炎实体具有活性的单克隆抗体；(η)抗肿瘤坏死因子(抗TNF- α )剂;(ο)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(P)激肽-B1-受体及B2-受体拮抗剂；(q)免疫抑制剂，包括IgE路径抑制剂及环孢菌素；(r)基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂；(s)速激肽NKp NK2及NK3受体拮抗剂；(t)蛋白酶抑制剂，诸如弹性酶抑制剂；(u)腺苷k2a受体激动剂及A2b拮抗剂；(ν)尿激酶抑制剂；(w)作用于多巴胺受体的化合物，诸如D2激动剂； (X)NFK β路径的调节剂，诸如IKK抑制剂；(y)细胞因子信号转导路径(诸如P38MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR或 MK-2)的调节剂；(ζ)可归类为粘液溶解药或止咳药的药剂；(aa)增强对于吸入皮质类固醇的反应的药剂；(bb)有效对抗可移生呼吸道中的微生物的抗生素及抗病毒剂；(cc) HDAC抑制剂；(dd)CXCR2 拮抗剂；(ee)整合素拮抗剂；(ff)趋化因子；(gg)上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂； (hh)P2Y2激动剂及其他核苷酸受体激动剂； ( )血栓素抑制剂；(Jj)PGD2合成及PGD2受体(DPI及DP2/CRTH2)的抑制剂； (kk)烟碱；及(11)粘附因子，包括VLAM、ICAM及ELAM。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物其制备方法及中间体、其作为蕈毒碱拮抗剂的用途及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号A61P13/00GK102099334SQ200980127649
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月15日
发明者C·A·L·莱恩, P·A·格洛索普 申请人:辉瑞有限公司
作为蕈毒碱受体拮抗剂的新颖化合物
技术领域：
本发明涉及通式(I)化合物
权利要求
1.一种式(I)化合物
2.如权利要求1的化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药物学上 可接受的溶剂化物，其选自联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氯-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (2-氟-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氯-5-氟-2-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基联苯-2-基-氨基甲酸i-ig-D-O-氯-4-羟基-苯基)-乙酰氨基]-壬基}-哌联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (2-氯-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氟-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (4-氟-3-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (3-氟-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (5-氟-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯 联苯-2-基-氨基甲酸h [9- (3，5- 二氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (4-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； 联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_氯-4-羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬 基)_哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸h {9- [ (4-氟-3-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；R9 R8啶-4-基酉丨联苯-2-基-氨基甲酸ρ {9- [ (3-氯-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸-(9-{[2-(3_氟-4-羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬匕曰基)_哌啶-4-联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸 萘-1，5-二磺酸盐；联苯-2-基-氨基甲酸酯；联苯-2-基-氨基甲酸 联苯-2-基-氨基甲酸匕曰酉基基基基基基基基 --------1-2-2-2-2-2-2-2苯苯苯苯苯苯苯苯/Fv /Fv /Fv /Fv /Fvft^ ft^ ft^^aH ^aH ^aH UH UH UH UH UH-氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸 -氨基甲酸匕曰酉-[9- (4-氯-3-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-氟-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (3，5- 二氯-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (3，5- 二氯-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4- [9- (2，3- 二氟-4-羟基-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基 -[9- (2-羟基-5-氯-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (4-羟基-3，5- 二氯-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4-基 -[9- (2-羟基-4-氟-苯甲酰氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (3，5- 二氟-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-4，5- 二氯-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-3，5- 二氟-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-3-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (2-羟基-3，5- 二氯-苄氨基)-壬基]-哌啶-4--[9- (5-氯-2-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯； -[9- (2-羟基-4-氯-5-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基匕曰联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(3-氯-4-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(2-羟基-5-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(3-羟基-4-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2-■基-氨基甲酉|1-[9--(2,4- 二氯-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酉联苯-2--基-氨基甲酉変 1-[9--(4-羟基-3-氟-苄氨基)-壬基]-哌啶H-基酯；联苯-2-基--氨基甲醛1-{9-[双-(2-氯-3-羟基-苄基)-氨基]-壬基}-哌啶-4-酯啶 啶啶啶联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3_氟-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(4, 5-二氯-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(4_氟-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(4_氯-5-氟-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 -4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3_氯-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3_氟-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(5_氯-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2_氯-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(3, 5-二氯-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2_氟-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(3, 5-二氟-4-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(2,4-二氯-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸^94(3, 5-二氟-2-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3，5_ 二氯-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (3-氯-2-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3，4_ 二氟-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸h {9-[ (3-氟-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸H9-K4-氯-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基丨-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸H9-K4-氟-2-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基丨-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸H9-K4-氯-3-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基丨-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2，3_ 二氟-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬基)-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (5-氟-2-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (5-氯-2-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯及联苯-2-基-氨基甲酸ρ {9- [ (3-氟-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯。
3.如权利要求1的化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药物学上 可接受的溶剂化物，其选自联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_氯-4-羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬 基)_哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (3-氯-4-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1- [9- (2，4- 二氯-3-羟基-苄氨基)-壬基]-哌啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2_氯-3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(2，3_ 二氟-4-羟基-苄酰基)-甲基-氨基]-壬基}-哌 啶-4-基酯；联苯-2-基-氨基甲酸1-(9-{[2-(3_羟基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-壬基)-哌 啶-4-基酯及联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[ (3-氟-4-羟基-苄酰基)_甲基-氨基]-壬基}_哌 啶-4-基酯。
4.如权利要求1的化合物，其为联苯-2-基-氨基甲酸1-(9- {[2- (3-羟基-苯基)-乙 酰基]-甲基-氨基}-壬基)-哌啶-4-基酯或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐 的药物学上可接受的溶剂化物。
5.如权利要求1的化合物，其为联苯-2-基-氨基甲酸1-{9-[(3-氟-4-羟基-苄酰 基)-甲基-氨基]-壬基}-哌啶-4-基酯，或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐 的药物学上可接受的溶剂化物。
6.一种药物组合物，其包含至少有效量的如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物 或其药物学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药物学上可接受的溶剂化物。
7.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合 物或盐的药物学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
8.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合 物或盐的药物学上可接受的溶剂化物，其用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症及病 状慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气管阻塞及肺气肿；任何类型、病因或发病机制的阻塞性或炎症性气管疾病，尤其为选自由以下组成的组 的成员的阻塞性或炎症性气管疾病慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括 慢性支气管炎、肺气肿或与COPD相关或不相关的呼吸困难的C0PD，以不可逆、进行性气管 阻塞为特征的C0PD，成人呼吸窘迫综合征(ARDQ，其他药物疗法引起的气管过度反应恶化 及与肺性高血压相关的气管疾病；任何类型、病因或发病机制的支气管炎，尤其为选自由以下组成的组的成员的支气管 炎急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布 性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎；任何类型、病因或发病机制的气喘，尤其为选自由以下组成的组的成员的气喘变应性 气喘、非变应性气喘、过敏性气喘、变应性支气管I gE介导的气喘、支气管气喘、特发性气 喘、真性气喘、由病理生理障碍所引起的内源性气喘、由环境因素所引起的外源性气喘、未 知或不明病因的特发性气喘、非变应性气喘、支气管性气喘、肺气肿性气喘、运动诱发性气 喘、过敏原诱发性气喘、冷空气诱发性气喘、职业性气喘、由细菌、真菌、原虫或病毒感染所 引起的感染性气喘、非过敏性气喘、早期气喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎； 急性肺损伤；及任何类型、病因或发病机制的支气管扩张，尤其为选自由以下组成的组的成员的支气 管扩张柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊性支气管扩 张、干性支气管扩张及滤泡性支气管扩张。
9.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所述化合 物或盐的药物学上可接受的溶剂化物，其用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症及病 状炎症性肠道疾病、肠易激疾病、憩室病、动晕症、胃溃疡、肠的放射学检查、BPH(良性前 列腺肥大)的对症治疗、NSAID诱发性胃溃疡、尿失禁(包括尿急、尿频、急迫性尿失禁、膀 胱过动症、夜尿症及下泌尿道症状)、睫状肌麻痹、扩瞳及帕金森氏症。
10.一种如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，或其药物学上可接受的盐，或所 述化合物或盐的药物学上可接受的溶剂化物与选自以下的其他治疗剂的组合(a)5-脂氧合酶(5-L0)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4,LTD4及LTC4的拮抗剂；(c)组织胺受体拮抗剂，包括Hl及H3拮抗剂；(d)用于减轻充血的α1-及α 2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂；(e)PDE抑制剂，包括PDE3、PDE4及PDE5抑制剂；(f)β 2受体激动剂；(g)茶碱；(h)色甘酸钠；(i)COX抑制剂，非选择性及选择性C0X-1或C0X-2抑制剂(NSAID)； (J)前列腺素受体拮抗剂及前列腺素合成酶抑制剂；(k)经口及吸入糖皮质类固醇；(1)肾上腺皮质激素受体的解离激动剂(DAGR)；(m)针对内因性发炎实体具有活性的单克隆抗体；(η)抗肿瘤坏死因子(抗TNF- α )剂;(ο)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(P)激肽-B1-受体及B2-受体拮抗剂；(q)免疫抑制剂，包括IgE路径抑制剂及环孢菌素；(r)基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂；(s)速激肽NKp NK2及NK3受体拮抗剂；(t)蛋白酶抑制剂，诸如弹性酶抑制剂；(u)腺苷k2a受体激动剂及A2b拮抗剂；(ν)尿激酶抑制剂；(w)作用于多巴胺受体的化合物，诸如D2激动剂； (X)NFK β路径的调节剂，诸如IKK抑制剂；(y)细胞因子信号转导路径(诸如P38MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR或 MK-2)的调节剂；(ζ)可归类为粘液溶解药或止咳药的药剂；(aa)增强对于吸入皮质类固醇的反应的药剂；(bb)有效对抗可移生呼吸道中的微生物的抗生素及抗病毒剂；(cc) HDAC抑制剂；(dd)CXCR2 拮抗剂；(ee)整合素拮抗剂；(ff)趋化因子；(gg)上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂； (hh)P2Y2激动剂及其他核苷酸受体激动剂； ( )血栓素抑制剂；(Jj)PGD2合成及PGD2受体(DPI及DP2/CRTH2)的抑制剂； (kk)烟碱；及(11)粘附因子，包括VLAM、ICAM及ELAM。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物其制备方法及中间体、其作为蕈毒碱拮抗剂的用途及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号A61P13/00GK102099334SQ200980127649
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月15日
发明者C·A·L·莱恩, P·A·格洛索普 申请人:辉瑞有限公司
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